表1(Table 1)
2. 230011 合肥，合肥市第五人民医院血液净化中心;
3. 230601 合肥，安徽医科大学第二附属医院：检验科
2. Center for Blood Purification, Hefei Fifth People's Hospital, Hefei Anhui Province, 230011, China;
3. Department of Clinical Laboratory, the Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University, Hefei, Anhui Province, 230601
慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)已成为我国乃至全世界范围内的公共健康问题，CKD及其并发症严重危害人类健康，增加社会及经济负担。因CKD及其并发症导致的死亡风险逐年上升，在过去的20年间，终末期肾脏病(end-stage renal disease，ESRD)已成为增长速度最快的死亡原因之一[1]。
肾性继发性甲状旁腺功能亢进症(secondary hyperparathyroidism, SHPT)是ESRD尤其是维持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者常见并发症，临床表现为血清全段甲状旁腺激素(intact parathyroid hormone, iPTH)升高、钙磷代谢紊乱，患者可出现皮肤瘙痒、骨痛、骨骼畸形甚至骨折，严重患者可表现为退缩人综合征、Sagliker综合征。如病情持续发展至难治性SHPT，药物治疗往往无效，需行甲状旁腺切除术。目前甲状旁腺全切+自体移植术(total parathyroidectomy with autotransplantation, tPTx+AT)是主要的手术方式，其能短期内快速缓解包括骨痛在内的诸多临床症状，改善生活质量。此外，骨密度(bone mineral density，BMD)降低在MHD患者中较为常见，如同时合并SHPT，骨密度减少将进一步加重[2-3]。既往关于tPTx+AT的研究，多为术后短期内患者临床症状及血生化指标的变化为主，对术后BMD的研究较少。而Klotho作为骨代谢的调控因子[4]，tPTx+AT术后其在体内如何变化尚不明了。因此，本研究旨在观察tPTx+AT手术前后患者腰椎L1-L4 BMD及血清生物学指标如可溶性Klotho(soluble Klotho, sKlotho)等的变化，分析tPTx+AT对MHD患者BMD及sKlotho的影响。
1 研究对象与方法 1.1 研究对象选取自2019年6月至2022年5月于安徽医科大学第二附属医院行tPTx+AT手术并规律随访的患者。纳入标准：①透析龄＞3个月；②透析充分性Kt/V＞1.2；③行tPTx+AT术并规律随访2年、资料齐全。排除标准：①凝血功能障碍；②严重肝脏疾病；③严重营养不良；④合并多发性骨髓瘤、骨肿瘤及其他肿瘤；⑤半年内发生急性心脑血管事件；⑥使用影响骨代谢药物如双膦酸盐、糖皮质激素等。本研究已通过我院伦理委员会批准(批件号：PJ-YX2020-006)，所有患者自愿签署研究知情同意书。
1.2 研究方法 1.2.1 收集患者的一般资料收集性别、年龄、原发病、透析龄、iPTH持续＞正常上限9倍(约600 pg/mL) 的时间等一般资料。完善术前评估，如甲状旁腺彩超、心肺功能，排除手术禁忌。所有患者术中找到4枚甲状旁腺腺体，完全切除后，于最小的甲状旁腺上取30 mg正常或接近正常的组织，切成1 mm × 1 mm × 1 mm颗粒种植于大腿肌肉内；术后即刻予10%葡萄糖酸钙静脉补钙，每4~6 h监测血钙，依据血钙水平，调整补钙剂量及速度；待可口服后，加用碳酸钙、骨化三醇，维持血钙水平＞1.8 mmol/L。
1.2.2 手术效果判定手术成功定义为术后24 h iPTH＜150 pg/mL，如术后6个月内iPTH持续＞300 pg/mL认为是持续性SHPT；如术后iPTH＜150 pg/mL，后缓慢升至300 pg/mL以上，定义为复发[5-7]。
1.2.3 生化指标及血清FGF23、sKlotho水平的监测于手术前、术后第5天、术后1个月、术后3个月、术后6个月、术后12个月及术后24个月的透析前的清晨空腹采集外周血。常规检测血钙(正常范围2.11~2.52 mmol/L)、磷(正常范围0.85~1.51 mmol/L)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP，正常范围35~135 U/L)、iPTH(正常范围10.0~69.0 pg/mL)，酶联免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)测定血清成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor 23, FGF23)及sKlotho水平。
1.2.4 BMD的测定使用双能X线吸收仪于手术前、术后3个月、术后6个月、术后12个月及术后24个月测定患者腰椎L1-L4的BMD及Z值。
1.3 统计学方法使用SPSS 25.0软件进行统计分析，计量资料呈正态分布的采用x±s表示，计数资料采用百分比或构成比表示。配对t检验用于手术前、手术后计量资料的比较，Pearson线性相关性分析检验BMD及Z值与各因素之间的相关性。P<0.05定义为差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 一般资料及术前、术后临床症状变化本研究共纳入SHPT并tPTx+AT患者86例，其中男性46例，女性40例，平均年龄(49.3±11.5)岁。平均透析龄(98.7±43.5)月，iPTH持续＞正常上限9倍(约600 pg/mL)的时间(以下简称SHPT持续时间)平均为(35.1±15.6)月。术前平均血白蛋白为(38.5±4.3)g/L，血红蛋白为(112.1±25.4)g/L。在原发病构成上，慢性肾小球肾炎48例，高血压性肾病22例，2型糖尿病性肾病6例，多囊肾3例，痛风性肾病2例，病因不详5例。
术前37例患者有较为明显的骨及关节疼痛，术后多数患者疼痛明显减轻甚至消失，仅5例患者疼痛改善不明显。术前通过影像学检查发现6例患者存在骨折，术后随访未见新增骨折事件。13例患者有身高缩短、畸形，术后无新增身高缩短及畸形患者，且原有的身高缩短、畸形的患者未见进一步加重。术前29例患者皮肤瘙痒明显，术后仅4例患者仍有不同程度的瘙痒。术前不宁腿综合征患者17例，术后有14例不宁腿综合征症状明显缓解。
2.2 手术前及手术后血清生化指标、FGF23及sKlotho的变化86例患者均手术成功。术后均出现程度不等的低钙血症，部分患者需持续性口服补钙至3~6个月，才足以维持血钙在安全范围。术后血磷水平明显下降，随访24个月内血磷均明显低于术前水平。iPTH术后明显降低，随访期间所有患者未出现SHPT复发。ALP在术后1个月时明显下降，术后6个月时降至最低水平，此后ALP趋于稳定。术后FGF23较术前明显下降，术后1个月时至最低水平。sKlotho在术后第5天时较术前明显下降，但术后1个月时较术前升高约24.5%，此后趋于稳定。见表 1。
| 项目 | 术前 | 术后第5天 | 术后1个月 | 术后3个月 | 术后6个月 | 术后12个月 | 术后24个月 |
| 校正钙/(mmol/L) | 2.43±0.28 | 2.03±0.34b | 2.05±0.22b | 2.17±0.13b | 2.20±0.15a | 2.21±0.11a | 2.24±0.13a |
| 磷/(mmol/L) | 2.08±0.43 | 1.04±0.37b | 1.32±0.44b | 1.41±0.28b | 1.59±0.22b | 1.62±0.21b | 1.72±0.23a |
| iPTH/(pg/mL) | 1 602±670 | 2.3±3.2b | 5.7±4.9b | 15.1±20.3b | 28.7±26.1b | 48.1±32.5b | 76.2±51.7b |
| ALP/(U/L) | 331±255 | 288±260 | 207±131b | 161±95b | 117±51b | 125±44b | 130±61b |
| FGF23/(pg/mL) | 7 602±1 655 | 5 631±1 320a | 2 951±745b | 3 302±752b | 3 422±676b | 3 604±657b | 3 918±778b |
| sKlotho/(pg/mL) | 402±79 | 327±67a | 501±78b | 490±75b | 481±68b | 470±72b | 459±66a |
| a: P<0.05, b: P<0.01，与术前比较 | |||||||
2.3 术后腰椎L1-L4 BMD值、Z值的变化
患者腰椎L1-L4 BMD及Z值较术前均有升高，至术后12个月时BMD及Z值达最高(与术前比较，P值分别为0.007、0.003)。见表 2。
| 项目 | 术前 | 术后3个月 | 术后6个月 | 术后12个月 | 术后24个月 |
| 骨密度/(g/cm2) | 0.791±0.082 | 0.820±0.085 | 0.848±0.067a | 0.901±0.051b | 0.892±0.062b |
| Z值 | -1.760±0.520 | -1.710±0.410 | -1.560±0.380 | -1.240±0.400b | -1.300±0.440b |
| a: P<0.05, b : P<0.01，与术前比较 | |||||
2.4 术前骨密度与各因素及血清学指标的相关性分析
以术前腰椎L1-L4 Z值为因变量，年龄、透析龄、SHPT持续时间、术前ALP、校正钙、磷、iPTH、FGF23及sKlotho为自变量，Pearson线性相关性分析显示，透析龄、SHPT持续时间、ALP、iPTH及FGF23与腰椎L1-L4 Z值呈负相关，sKlotho与腰椎L1-L4 Z值呈正相关。见表 3。
| 项目 | r | P |
| 年龄 | -0.322 | 0.055 |
| 透析龄 | -0.404 | 0.038 |
| SHPT持续时间 | -0.259 | 0.021 |
| 校正钙 | -0.064 | 0.260 |
| 磷 | -0.381 | 0.213 |
| ALP | -0.401 | 0.027 |
| iPTH | -0.277 | 0.024 |
| FGF23 | -0.386 | 0.002 |
| sKlotho | 0.566 | <0.001 |
3 讨论
MHD患者继发甲状旁腺功能亢进临床可表现为顽固性皮肤瘙痒、骨痛、骨折、骨骼畸形、身高缩短等。由于难以控制的高钙血症、高磷血症，患者血管钙化持续进展，致心脑血管事件高发，严重影响患者预后。临床实践及诸多研究表明，tPTx+AT可快速缓解患者临床症状，改善血清生化指标，减少骨不良事件的发生，提高生活质量。本研究也观察到术后患者iPTH迅速下降，临床症状得到显著改善。术后伴随iPTH明显下降，血磷、钙、ALP均明显下降，并且在术后不同的时间节点趋于稳定。在随访的24个月内，未出现SHPT复发，说明tPTx+AT治疗难治性SHPT效果显著。
MHD患者往往伴发骨丢失，SHPT导致的骨病多表现为高转运型骨病，又称SHPT骨病，此时破骨细胞活性增强，骨骼病变以骨吸收为主，骨量减低，骨脆性增加。目前，骨活检仍旧是骨异常诊断的金标准，但因其创伤性等原因，国内鲜有单位常规开展。国内外研究显示，MHD患者骨质疏松发生率为23%~41%，骨量减少发生率为16.7%~45%[8-10]；如合并SHPT，骨质疏松及骨量减少的发生率将进一步升高。其发生率在不同种族间亦有一定差异[11]。双能X线吸收法广泛应用于BMD的测定，能较好地反映骨量异常，是诊断骨质疏松的金标准。本研究中，SHPT患者骨质疏松发生率为32.6%，骨量减少发生率为41.9%，高于国内赵丹丹等[10]和白成丽等[12]的报道，这可能与本研究纳入的均为SHPT患者有关。脆性骨折是骨丢失的严重后果，低BMD与骨折发生的风险密切相关[13-14]。本研究有骨折患者6例，均发生在骨质疏松患者中(占比21.4%)，其中腰椎骨折3例、胸椎骨折1例、肋骨骨折2例，患者均否认有外伤、跌倒及骨折史，上述骨折是在完善术前检查时才被发现，这表明骨质疏松患者骨折的发生往往隐匿。本研究发现tPTx+AT术后短时间内，绝大部分患者的骨痛、皮肤瘙痒、不宁腿等临床症状即可出现明显改善甚至消失，且可维持较长时间，随访中上述症状未见快速复现或加重；5例术前因骨痛需借助轮椅的患者，术后可下地行走；术前13例身高缩短、畸形的患者，在随访的24个月内身高缩短和畸形未见进一步加重；4例表现为Sagliker综合征的患者，术后面部畸形未进一步加重，且较术前有所恢复。由于tPTx+AT术后缺少iPTH刺激，破骨细胞活性减弱，成骨细胞活跃，血钙入骨，机体骨量开始增加[15]，这是术后患者骨丢失改善的主要原因。因此，有学者认为，骨密度可作为反映SHPT患者治疗效果的临床观察指标[16]。本研究证实，术后患者的腰椎BMD及Z值均较术前增加，且在术后12个月时达最高。这说明，对于SHPT伴骨量下降、骨质疏松的患者，tPTx+AT是提高骨密度的有效手段，进一步肯定了tPTx+AT对SHPT的治疗效果。
研究表明，Klotho/FGF23轴与MHD患者骨质疏松的发生发展有着密切联系[17-18]。FGF23是由骨细胞及成骨细胞合成和分泌的一种循环型激素，除作为调磷因子外，还具有抑制破骨细胞活性、促进生骨细胞生成的作用，但其与受体FGFR发挥生物学活性往往需要Klotho的参与。Klotho是一种与衰老相关的跨膜蛋白，具有多种生物学作用，主要在肾脏、脉络丛和甲状旁腺中表达，其他如小肠及骨中亦有少量表达；被水解后分泌至循环中形成可溶性Klotho(sKlotho)，是循环中功能性Klotho的主要形式。Klotho作为FGF23的共受体，形成Klotho/FGF23轴，可明显增加FGF23与FGFR的亲和力，从而调节钙磷代谢、延缓骨量丢失[19]。随着肾功能下降，CKD尤其是MHD患者Klotho生成减少，而Klotho的缺失，显著影响着骨骼的形态以及骨代谢[4, 20]；与此同时，因高血磷刺激，循环中FGF23水平升高，但由于Klotho的下调，FGF23生物学活性下降，导致CKD患者出现“FGF23抵抗”，Klotho/FGF23轴功能失衡，最终促进了骨质疏松的发生发展[21-22]。本研究显示术前腰椎L1-L4 Z值与FGF23呈负相关，与sKlotho呈正相关。这表明FGF23的升高、sKlotho的下降直接参与了SHPT患者骨密度的减少。这与先前的研究结果基本一致[23-25]。
值得一提的是，sKlotho在术后第5天水平较术前明显下降；术后1个月时较术前明显升高，升高幅度达24.5%，此后sKlotho水平趋于稳定，这与TAKAHASHI等[26]的研究结果基本一致。Klotho主要在肾脏表达，其次为甲状旁腺、脉络丛等组织；手术切除甲状旁腺，势必造成sKlotho来源减少。故本研究在术后第5天时sKlotho较术前明显减少。之后sKlotho增加，但其原因目前尚不清楚。本研究中所有患者在甲状旁腺全切的同期行自体移植术，术后1个月时iPTH仍处于极低水平，这表明此时自体移植的甲状旁腺仍未能有效存活，因此该途径无法解释术后1个月时sKlotho水平的增加。笔者推测这种增加可能的解释是由其他途径产生的sKlotho增加，比如Klotho基因直接编码的增多，其他部位如脉络丛、小肠及骨细胞Klotho表达的上调。研究表明，Klotho在骨细胞中亦有表达，但与在肾脏中相比，其表达能力较低[27]。尽管表达水平低，Klotho在骨细胞中的存在在骨形成中发挥重要作用[4, 28]。是否存在这种可能性：甲状旁腺切除术后，患者骨量逐渐增加，骨细胞表达Klotho增加，导致循环中sKlotho水平的增加，并最终随着骨量的稳定而sKlotho表达亦趋于稳定。本研究观察到：sKlotho在术后快速下降，其后的变化趋势与腰椎BMD的变化趋势基本一致。亦或者是：sKlotho水平增加的主要原因并非来源于骨细胞上Klotho的表达，而是术后患者临床症状及相关指标的改善、生活的质量提高导致基因直接编码sKlotho的增加和/或其他部位产生sKlotho的增加。而增加的sKlotho又进一步活跃成骨细胞，导致骨密度的增加。由于条件限制，上述假设的可能性在本研究中无法得到验证，笔者后续拟从基因表达等角度进一步深入探讨。
此外，本研究具有一定的局限性：①样本量相对偏小；②研究对象来自不同的血液透析中心，在透析质控上可能存在差异，这些混杂因素可能会对研究数据产生一定影响；③本研究随访至24个月，此后各项指标如何变化，仍需要继续跟踪随访。
综上所述，tPTx+AT可快速缓解SHPT患者的临床症状、改善血生化指标、增加患者骨密度，是提高难治性继发性甲状旁腺功能亢进患者生活质量、降低脆性骨折风险的有效治疗手段。术后血清FGF23下降、sKlotho升高伴随骨密度升高出现，但其在骨代谢中的具体机制还有待进一步研究。
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