类风湿关节炎相关间质性肺疾病(rheumatoid arthritis associated interstitial lung disease，RA-ILD)是类风湿关节炎(rheumatiod arthritis，RA)患者预后不良的重要关节外症状之一^[1-2]。根据HYLDGAARD等^[3]的研究，间质性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)显著增加了RA患者的死亡率，与非ILD的RA相比，RA-ILD患者的死亡风险比增加了2~10倍。目前RA-ILD的确切病因尚不清楚，已有报道抗瓜氨酸肽抗体、高滴度的类风湿因子、MUC5B突变、人类白细胞抗原等位基因、男性、年龄较大、吸烟等因素与发生RA-ILD的风险增加相关^{[1, 4-7]}。目前临床上诊断和鉴别诊断RA-ILD首选且最佳的检查方法是高分辨率CT(high-resolution computed tomography，HRCT)。RA-ILD的HRCT表现以寻常型间质性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)模式为主，其次为非特异性间质性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia，NSIP) 模式^[8-10]。与非UIP模式的RA-ILD患者相比，UIP模式的RA-ILD患者生存期更差^{[8, 10-13]}，且UIP模式与RA-ILD患者急性加重有关^[14]。因此，准确识别RA-ILD在HRCT上的成像模式，对于诊断、治疗、预后至关重要。但由于人工阅片工作量大、主观性强、缺乏量化标准以及不同年资医师阅片水平良莠不齐，导致HRCT解释的高度不可预测性。在全球信息化大时代背景下，影像组学的发展或许可克服上述问题。

影像组学是一种从标准医疗成像中提取定量图像特征的高通量挖掘技术，能够提取数据并将其应用于临床决策支持系统，以提高诊断、预后和预测的准确性，其研究流程可分为5个阶段：数据选择、医学成像、特征提取、探索性分析和建模^[15]。MARTINI等^[16]的一项回顾性研究显示，基于纹理的影像组学特征能够检测ILD，并与单纯的HRCT视觉分析相比，影像组学可在HRCT上捕捉到指示系统性硬化症相关间质性肺疾病(interstitial lung disease associated with systemic sclerosis，SSc-ILD)严重程度的特征。据报道的回顾性研究显示影像组学在分割、量化ILD上取得了较高的灵敏度、特异度，但临床上分类诊断ILD仍然面临挑战，尤其是UIP模式和NSIP模式的区分。因此，本研究采用多种机器学习算法构建RA-ILD分类诊断影像组学模型，以期实现精准识别和监测RA-ILD，为临床决策提供有力证据。

1 资料与方法 1.1 一般资料

回顾性纳入2019年1月至2023年7月本院门诊或住院诊断为RA-ILD的患者261例，所有患者接受了HRCT检查。应用分层抽样随机抽取总样本的80%作为分类诊断模型的训练集，剩余20%作为分类诊断模型的测试集。本研究获得了陆军军医大学第一附属医院伦理委员会的批准[批准号：(B)KY2023148]。

纳入标准：①诊断为RA的患者，诊断符合2010年美国风湿病学会和欧洲抗风湿病联盟提出的RA诊断标准^[17]；②RA患者的胸部HRCT诊断为间质性肺疾病；③年龄>18岁。排除标准：①经临床、病原学、影像学、病理学综合诊断为RA合并其他结缔组织病、合并肺部感染、合并肺结核、合并肿瘤的患者；②由职业病、药物、环境、心功能不全引起的肺部疾病或有其他合并症者；③存在严重精神疾病者；④HRCT影像图片存在伪影；⑤资料不完整者。

本研究将RA-ILD胸部HRCT模式分为UIP模式和NSIP模式，UIP模式定义为以胸膜下和基底为主，蜂窝状伴或不伴有牵拉性支气管扩张或细支气管扩张，叶间隔不规则增厚，通常与网状结构、轻度毛玻璃样阴影叠加^[18]。NSIP模式定义为双侧磨玻璃混浊，下肺受累为主，几乎没有结构扭曲或蜂窝样改变^{[12, 19-22]}。由2名风湿免疫疾病专家采用盲法(不知道患者临床信息及影像报告)将胸部HRCT模式分为UIP模式和NSIP模式，如果诊断结果有差异则由这两名医师讨论后得出最终结果。

1.2 HRCT图像收集

根据标准胸部成像方案收集所有入选患者的HRCT图像。图像包含116~560个层面，层厚为0.63~ 2.00 mm。将每个层面重建为512×512的矩阵大小，平面内像素空间分辨率从0.56 mm×0.56 mm到0.92 mm× 0.92 mm。使用肺窗(L/W：-500 HU/1 500 HU)将每次扫描插值至1 mm×1 mm×1 mm，将CT数字(Hounsfield单位)转换为灰度值，从而减少扫描之间的变化，例如切片厚度^[23]。

1.3 肺分割及特征提取

研究技术流程图如图 1所示。研究的所有HRCT图像上传至RadCloud平台[慧影医疗科技(北京)股份有限公司]，由平台内置U-net深度学习肺分割模型进行自动肺分割。感兴趣体积(volume of interest，VOI)定义为CT图像的肺实质窗口上显示的肺分割区域。由2位经验丰富的放射科医生以盲法(不知道患者临床信息及影像报告)逐层检查和修改轮廓VOI。采用勾画区域Dice系数评价2名医师分别修改后的VOI的一致性，如果Dice系数≥0.95，则随机选择1名医师的结果作为VOI分割的结果，并对VOI进行1 688个影像组学特征提取；若Dice系数 < 0.95，则将Dice系数 < 0.95的患者图像由2名医师讨论后得出的最终勾画数据，并对最终的VOI进行1 688个影像组学特征提取。最终每个患者对应1个VOI，并从这个VOI中提取1 688个影像组学特征。HRCT图像肺实质窗口上的轮廓VOI示例如图 2所示。

1.4 放射特征选择和模型构建

为了避免模型过拟合和多重共线性的问题，采用以下3种方法对提取的HRCT特征进行降维：首先，采用方差阈值法进行特征降维，留下阈值>0.8的特征；

其次，利用单变量特征选择法，筛选、删除不显著(P>0.05)的特征；最后，通过最小绝对收缩和选择算子(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)算法，调整λ并进行10折交叉验证，去除冗余的特征，选出与RA-ILD患者HRCT模式最相关的特征，并得到这些特征的权重。基于最相关的特征和LASSO拟合的特征权重计算每位患者的放射评分(radiomic score，Radscore)。每位患者的Radscore计算公式如下:

Radscore=Intercept+radiomics_feature_1×coefficient_1+...radiomics_feature_i×coefficient_i+...radiomics_feature_n×coefficient_n

式中Intercept是LASSO回归的截距项，n是LASSO回归筛选的最有特征总数，coefficient_i是LASSO回归拟合的第i个特征的系数，Radiomics_feature_i是第i个特征的特征值。

使用UIP、NSIP模式作为构建RA-ILD分类诊断影像组学模型的因变量，使用Radscore作为构建RA-ILD分类诊断组学模型的自变量，最终构建RA-ILD分类诊断组学模型。采用分层随机抽样法将所有数据随机分为训练集和测试集(划分比例为8 ∶2)，训练集用于训练模型，测试集用于评估模型泛化能力。采用多层感知机(multi-layer perceptron，MLP)、支持向量机(support vector machines，SVM)、随机森林(random forest，RF)、梯度提升决策树(gradient boosting decision tree，GBDT)、逻辑回归(logistic regression，LR)进行模型构建。并绘制受试者工作特性(receiver operating characteristic，ROC)曲线和计算曲线下面积(area under curve，AUC)，同时对模型的准确度、敏感度和特异度进行评估。

1.5 统计学分析

用R软件3.8.0版本对放射组学特征进行统计分析。年龄经正态分布检验为非正态分布数据，采用Kruskal-Wallis检验，其余分类变量采用χ²检验或Fisher精确检验。采用ROC曲线分析计算AUC、准确度、灵敏度、特异度等指标，评价模型的诊断效能。P < 0.05视为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 患者特征

本研究共纳入261例RA-ILD患者，男性103名，女性158名，年龄23~89(63.38±10.32)岁。UIP患者143例，NSIP患者118例，在UIP和NSIP之间，年龄、性别差异有统计学意义(P < 0.05)。其中208例患者作为训练集，53例患者作为测试集，二者之间年龄、性别差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 特征筛选和提取结果

本研究从每例患者的HRCT上提取1 688个定量放射组学特征，包括324个一阶特征、14个形状特征、432个灰度共生矩阵特征、252个灰度相关矩阵特征、288个灰度游程矩阵特征、90个邻域灰度差矩阵特征和288个灰度大小区域矩阵征。采用方差阈值法、单变量特征选择法和LASSO回归算法对图像特征进行降维，最终筛选出18个最佳特征，详细信息见表 1，特征选择采用的LASSO见图 3。此外如图 4所示，在训练集和测试集中大多是NSIP的Radscore值明显高于UIP。如图 5所示，在训练集和测试集中UIP和NSIP的Radscore分布差异有统计学意义(P < 0.01)。

2.3 模型的建立及评估

基于筛选得到的UIP模式和NSIP模式的影像组学特征，采用MLP、SVM、RF、GBDT、LR等5种机器学习算法进行模型构建，截断值设置为0.5。5个影像组学模型在训练集、测试集中均表现出良好的诊断性能，训练集AUC=0.902~0.943，测试集AUC=0.807~0.909，见图 6、表 2。

SVM算法构建的影像组学模型在所有模型中表现最好，训练集AUC=0.943，测试集AUC=0.909。因此，SVM算法构建的影像组学模型被确定为分类诊断RA-ILD的最佳影像组学模型。

3 讨论 3.1 影像组学模型区分RA-ILD模式

RA-ILD与生存率降低有关，UIP模式的死亡风险明显高于其他RA-ILD模式^{[8, 24]}。由于UIP模式和NSIP模式的临床表现具有许多重叠特征，且它们对治疗的反应大相径庭，导致区分UIP模式和NSIP模式存在相当大的挑战^[25-26]。早期识别和监测RA-ILD对于改变病程至关重要，精准区分UIP模式和NSIP模式有利于支持临床决策。影像组学通过自动提取数据表征算法将成像数据转化为多维可挖掘特征空间^[27]。与依赖读者和一些主观的临床评估相比，影像组学结果更加稳健、可靠^[28]。目前已有许多影像组学方面的研究集中于ILD的诊断。SCHNIERING等^[29]的1项回顾性研究中引入影像组学作为一种新型非侵入性工具，对于每个受试者，使用内部开发的放射组学软件Z-Rad，从半自动分割的HRCT图像中提取1 386个放射组学特征，包括17个强度特征，137个纹理特征和1 232个小波特征。采用多变量Cox回归分析，包括风险比、95%CI和C指数，分析合并队列中常规临床危险因素和定量影像组学风险评分(quantitative radiomic risk score，qRISSc)对进展性ILD的预测能力，最终表明基于标准护理HRCT图像的影像组学研究为临床、预后和病理生理学信息提供了补充，显著影响SSc-ILD的临床决策。但这些研究仅关注了ILD的诊断，几乎没有涉及ILD的分类，而ILD的分类对于临床决策又至关重要。考虑到先前研究的局限性，本研究使用UIP和NSIP模式作为诊断模型的输入，构建了基于HRCT的RA-ILD分类诊断影像组学模型。结果表明，所有影像组学模型的AUC和特异度较高，利于临床推广及应用。因此，将影像组学纳入RA-ILD的评估中是非常重要的，因为它是一种低成本、无创的成像工具，可以描述人眼视觉无法感知的RA-ILD特征，可以提高患者的诊断效能和预后评估。

3.2 RA-ILD分类诊断模型的效能与特性

本研究在VOI勾画时，采用U-net深度学习自动肺分割模型联合经验丰富的放射科医生进行，采用勾画区域Dice系数评估VOI的一致性，结果显示一致性良好，这种多重分割可限制分割可变性在衍生放射学特征评估中的偏差程度^[15]。在影像组学特征构建时，分别使用方差阈值法、单变量特征选择法和LASSO对图像特征进行降维，通过使用LASSO缩小回归系数来检查影像组学特征与结果的关联，将206个候选影像组学特征减少到18个最佳影像组学特征。在模型构建时，本研究设计了5个机器学习模型进行对比分析，其中SVM算法训练集AUC为0.943，测试集AUC为0.909，该模型具备最佳诊断效能。这主要归功于其以下特性：①高维数据处理能力；②强大的泛化能力；③处理非线性问题；④小样本学习能力。同时，本研究采用小提琴图和条形图来显示Radscore在训练集和测试集的分布，结果表明影像组学特征具备有效区分UIP和NSIP的能力。

3.3 本研究的局限性及未来方向

本研究存在一定局限。首先，本研究为单中心临床数据，缺乏外部验证，且样本量较小，在下一步RA-ILD研究中将纳入多中心数据，扩大样本量；其次，本研究中RA-ILD分组缺乏病理学金标准，但考虑到区分UIP模式和NSIP模式时，是由2名风湿免疫疾病专家采用盲法审查HRCT，确保了分类的准确性，基于真实世界的疾病病例，可避免病理组织学病例导致非典型病例的选择偏倚；影像组学与临床特征结合，可提高决策模型的性能^[30]。近年来，一些研究基于性别、RA发病年龄、吸烟状况、DAS28、血沉、MUC5B rs35705950等位基因等建立模型识别RA-ILD，取得了较高的敏感性和特异性^[31-32]，而本研究仅涉及RA-ILD患者的HRCT图像，忽视了临床特征对ILD分类的作用，下一步研究将影像组学特征联合临床特征构建综合模型，建立列线图；最后作为一项影像组学研究，很难从病理生理学角度解释Radscore，且机器学习算法受限于模型训练的预定特征，无法对视觉解释不能检测到但可能有临床意义的模式进行建模，多组学或深度学习算法可能解决这一问题。本研究在这两百多例患者的基础上达到了较高的AUC值，证明本研究具有一定的参考价值。

在未来的研究中，还应加强多学科团队合作，涵盖RA-ILD患者的不同亚型，优化RA-ILD患者的HRCT分类模式。例如，UIP模式分为“UIP模式”“可能的UIP模式”和“与UIP模式不一致”^[18]，并进一步增强模型在多学科环境中的效用。