表1(Table 1)
2. 401329 重庆，金凤实验室
2. Jinfeng Laboratory, Chongqing, 401329, China
据国家癌症中心发布的2022年中国癌症报告显示，2020年白血病在恶性肿瘤的死亡占比中居第九位，非霍奇金淋巴瘤在男性恶性肿瘤的死亡占比中居第十位。因而，血液肿瘤的精准诊治和疗效提升，对国民健康保障有重要的意义。血液肿瘤是由于造血干细胞分化发育受阻形成的恶性克隆性增殖性疾病，包括急、慢性白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)等，其临床表现及预后呈现高度的异质性。随着小分子药物、抗体类药物、免疫细胞治疗及造血干细胞移植疗法的日益完善，如何为患者选择适宜疗法成为亟需解决的问题。本文在课题组前期研究[1]基础上针对血液肿瘤的精准/智能诊断及最新临床治疗方案展开讨论。
1 血液肿瘤的精准/智能诊断 1.1 精准诊断精准诊断是精准医疗的核心部分，是实现精准治疗的基础，通过确定疾病的突变基因、分子分型等，为预后预测、治疗方案选择、疗效监测等提供支持[2]。精准诊断充分运用多项检测方法，包括疾病形态学检测、细胞学检测、血清学检测、高通量测序技术(high-throughput sequencing，HTS)等，通过检测遗传物质(DNA、RNA、染色体)及其产物(蛋白质、酶和小分子)，可更深入、准确和全面地反映疾病的本质特征，为疾病诊治以及健康管理提供依据[3-4]。对于血液肿瘤如白血病，基于细胞形态学(morphology)、免疫学(immunology)、细胞遗传学(cytogenetics)和分子生物学(molecular biology)的MICM分型精准诊断的检测指标可归纳如表 1所示。在精准诊断的多种检测方法中，HTS是精准诊断最主要的技术基础，并且发展迅速，基于HTS的靶向基因组测序、全外显子组测序、全基因组测序、全转录组测序、循环肿瘤DNA分析、单细胞分析和表观遗传学分析等技术日趋成熟，极大地促进了血液肿瘤的精准诊断和病理分型(表 2)。
| 疾病类型 | 细胞形态学检测 | 免疫学检测 | 细胞遗传学检测 | 分子生物学检测 | 文献 |
| 急性髓系白血病 (AML) |
外周血或骨髓原始细胞 | CD34、CD117、CD13、CD33、CD14、CD64 | 有克隆性、重现性细胞遗传学异常t(8;21)(q22；q22)、inv(16)(p13q22)或t(16；16)(p13；q22)及t(15；17)(q22；q12) | 融合基因：PML∷RARα、RUNX1∷RUNX1T1、CBFβ∷MYH1、BCR∷ABL1、DEK∷NUP214、RBM15∷MRTFA；重排：KMT2A、MECOM、NUP98；突变：NPM1、FLT3-ITD、CEBPA、RUNX1、ETO、ASXL1 | [5-6] |
| 急性淋巴细胞白血病(ALL) | 骨髓中原始/幼稚淋巴细胞 | B-ALL：CD34、CD19、CD79a、CD22、CD10、胞质IgM、胞质或膜κ或λ；T-ALL: 胞质/膜CD3、CD34、CD7、CD2和(或)CD5和(或)CD8、CD1a、膜CD3和CD1a、抗TCRα/β、抗TCRγ/δ | MLL、CRLF2、JAK2等基因重排和TP53基因缺失 | 融合基因：BCR∷ABL1、BCR∷ABL1样(ABL1级重排、JAK-STAT激活)、ETV6∷RUNX1、IL3∷IGH、TCF3∷PBX1、UBTF∷ATXN7L3/PAN3和CDX2过表达；重排：KMT2A、MYC、DUX4、MEF2D、ZNF384(362)、NUTM1、HLF；突变：IKZF1、PAX5 | [5, 7] |
| 慢性髓系白血病 (CML) |
外周血白细胞增多且可见髓系不成熟细胞 | Ph染色体 | BCR: ABL融合基因 | [6] | |
| 骨髓增生异常综合征(MDS) | 外周血WBC、HGB、PLT；骨髓异常细胞、原始细胞、环形铁粒幼红细胞检查 | 5q-、7q-、-7 | 突变；SF3B1、biTP53 | [6] | |
| 慢性粒单核细胞白血病(CMML) | 外周血单核细胞、白细胞；骨髓环形铁粒幼细胞 | CD34、CD68、CD163和CD16 | 5q31、cep7、7q31、20g、cep8、cepY和TP53，TET2(位于4q24)、NF1(位于17q11)和ETV6 (位于12p13) |
融合基因：BCR∷ABL、PCM1∷JAK2；重排：PDGFRA、PDGFRB、FGF1；突变：ASXL1、EZH2、TET2、DNMT3A、CBL、NRAS、KRAS、PTPN11、FLT3、SRSF2、SF3B1、U2AF1、ZRSR2、RUNX1、SETBP1、TP53、PHF6、IDH1/2、TP53 | [8] |
| 慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL) | 外周血单克隆B淋巴细胞 | CD19、CD5、CD23、CD200、CD10、FMC7、CD43，低表达CD20、CD22及CD79b；B细胞表面限制性表达κ或λ轻链(κ∶λ>3∶1或 < 0.3∶1) 或>25%的B细胞sIg不表达 | 11q-、13q-、17p-和12 三体综合征 |
突变：TP53、IGHV、TBK、PLCG、BCL2 | [9-10] |
| 病理类型实体 | 诊断标志物 | 文献 |
| 具有双等位基因TP53失活的MDS | 具有17 p异常(缺失或杂合性的拷贝中性缺失)的TP 53突变或具有相似VAF的2个TP 53突变或具有VAF>50%的1个TP 53突变 | [11] |
| MDS-SF3B1 | 环形铁粒幼细胞含量≥5% | [6] |
| 骨髓增生异常慢性粒单核细胞白血病 | WBC < 13×109/L | [6] |
| 骨髓增生性慢性粒单核细胞白血病 | WBC≥13×109/L | [6] |
| 血小板浆细胞性淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症 | MYD88和CXCR4突变 | [3] |
| 具有11q畸变的高级别B细胞淋巴瘤 | 12q12-q21.1获得和6q12.1-q21丢失；缺乏MYC重排，GNA13突变频率高；淋巴增强子结合因子1减少 | [12-14] |
| 伴显著核仁的脾B细胞淋巴瘤白血病 | 不表达HCL标志物CD25、Annexin A1、TRAP及CD123 | [10] |
| 原发性皮肤边缘区淋巴瘤 | FAS突变 | [15] |
| 纤维蛋白相关的大B细胞淋巴瘤 | CD20+、CD30+、CD79a+、PAX-5+、PD-L1+、Ki-67>90%、少有MYC重排 | [16] |
| 体液过载相关大B细胞淋巴瘤 | CD45、CD20、PAX-5、MUM-1、BCL2、BCL6和MYC蛋白呈阳性，CD3、CD10、CD138和HHV-8阴性，EBER多为阴性 | [17] |
| EBV阳性结节性T/NK细胞淋巴瘤 | CD274/PD-L1上调和EBV miRNA下调，TET2、PIK3CD、DDX3X和STAT3多有突变 | [18] |
| 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 | CYTOR、CXCL13、VCAM1和TIMD4高表达 | [19] |
| 乳房植入物相关间变大细胞淋巴瘤 | STAT3、JAK1、JAK3、DNMT3和TP53突变 | [20] |
| WHO-HAEM5：WHO造血和淋巴组织肿瘤分类指南第5版；ICC：国际共识分类 | ||
精准分子分型不仅丰富我们对血液肿瘤发病机制的认识，更重要的是为个体化治疗提供了可靠依据，并为明确新的治疗靶点提供线索。最近的研究已将MDS-SF3B1确定为一种独特的疾病类型，囊括了90%以上环形铁粒幼细胞含量≥5%的骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome, MDS)患者[21]。WHO造血和淋巴组织肿瘤分类指南第5版(WHO-HAEM5)把具有11q畸变的高级别B细胞淋巴瘤(high-grade B-cell lymphoma with 11q aberration，HGBL-11q)从Burkitt样淋巴瘤(Burkitt lymphoma，BL)中分类出来，通过对HGBL-11q与BL石蜡包埋组织进行蛋白质组学和转录组学分析，确定了淋巴增强子结合因子1可作为HGBL-11q的诊断标志物[13]。此外，影响ID3-TCF3复合物(BL的分子标志之一)的基因组改变在HGBL-11q中也很少见[6]。WHO-HAEM5把EB病毒(Epstein-Barr virus, EBV)阳性结节性T/NK细胞淋巴瘤(EBV+ nTNKTL)从外周T细胞淋巴瘤非特指型(peripheral T-cell lymphoma-not otherwise specified, PTCL-NOS)中分离成一个病理亚型，EBV+ nTNKTL预后比结外NK/T细胞淋巴瘤(extranodal natural kill/T-cell lymphoma, ENKTL)更差，其分子特点是基因组不稳定性低、免疫通路(包括CD274/PD-L1)上调和EBV miRNAs下调，经常突变的基因包括TET2、PIK3CD、DDX3X和STAT3[18]。单细胞RNA测序(scRNA-seq)与T细胞受体(TCR)和B细胞受体(BCR)测序相结合，通过分析肿瘤细胞和组织微环境揭示患者同时患有蕈样肉芽肿和原发性皮肤毛囊中心淋巴瘤[22]。把皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤(subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma, SPTCL)患者肿瘤T细胞和正常T细胞进行scRNA-seq，发现在恶性细胞中高表达CYTOR、CXCL13、VCAM1和TIMD4，这些基因可以作为诊断SPTCL新的标志物[19]。最近，KORNAUTH等[23]把患者活检标本裂解成单细胞后进行药物反应分析，为侵袭性血液肿瘤患者提供基于药物反应的实时离体功能评估，既可以“个性化诊断”，也把精准诊断与精准治疗联系更为紧密，这种诊疗兼顾的检测方式为以后的精准诊疗提供了很好的思路。
1.2 智能诊断人工智能(artificial intelligence, AI)技术在血液病诊断中得以应用以辅助血液病专家的临床决策。机器学习(machine learning, ML)是人工智能的一个子集，神经网络特别是卷积神经网络(convolution neural networks, CNN)是最丰富、最有效，也是最常用的机器学习方法之一。其他几种常见机器学习的算法包括：支持向量机(SVM)、K-最近邻算法、决策树、随机森林等[24]。在血液病诊断中，基于ML的方法已经被成功应用于外周血细胞和骨髓细胞自动分类，且在疾病鉴别诊断中也显示出一定的临床价值[25-27]。利用CNN可以区分不同类型淋巴瘤的HE染色组织载玻片的图像数据[28]。采用V-Net和W-Net两种CNN方法分析PET/CT影像数据能对MM骨病变进行准确识别[29]。ML方法还能分析多参数流式细胞术的数据以辅助血液病的诊断[30]以及微小残留病(minimal residual disease, MRD)的监测[31]。在临床实践过程中，医师需要结合多种检查结果进行综合诊断，因此将数据化的图像与流式细胞术及细胞遗传学等其他临床数据相结合，构建集成多个数据集的深度学习网络，开发个性化的ML模型，提高诊断过程的完整性，是未来AI大规模辅助血液病诊断的发展趋势。随着人工智能驱动的诊断方法在血液病中的开展，伦理挑战、数据的标准化和规范化以及相应AI辅助诊断的指南和法律法规制定，也是值得进一步思考的问题。
综上，由于血液恶性肿瘤的高度异质性和侵袭性，早期正确诊断是改善预后的关键。高通量测序方法、生物信息学工具和人工智能技术的巨大进步有助于血液肿瘤的精准诊断，其发展方向是从bulk测序向单细胞测序和空间组测序、单组学到多组学、形态学和细胞遗传学向分子生物学、单纯对标本测序到对标本直接量化化疗药物效应、劳动密集型到人工智能。相信随着血液肿瘤诊断的精准化乃至个性化，会为患者带来更好的治疗方案。
2 血液肿瘤的药物治疗 2.1 小分子药物2013年全球首个布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(Bruton tyrosine kinase inhibitor, BTKi)伊布替尼问世，开启了小分子靶向药物治疗B细胞淋巴瘤的新时代。目前国内上市的4种BTKi，大多用于治疗慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia, CLL)、套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症和边缘区淋巴瘤(marginal zone lymphoma, MZL)。BTKi联合R-CHOP方案(利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松)、R2方案(利妥昔单抗+来那度胺)等方案治疗MCD分子亚型以及老年体弱的侵袭性B细胞淋巴瘤，有缓解率及预后的获益[32]。新型BTKi结构上的优化和改进使其具有脱靶效应减少和中枢神经系统等结外药物浓度增高等优势，使得在特殊部位的B细胞淋巴瘤及有心血管基础疾病的患者治疗上，显示出预后更佳和安全性更好的优势。此外随着新型非共价BTKi临床研究的开展，或可解决BTKi耐药的困局[33]。
PI3Kδ激酶也成为治疗血液肿瘤的一个理想靶点，美国食品药物管理局(FDA)先后批准了4款PI3Kδ抑制剂用于CLL、滤泡性淋巴瘤(follicular lymphoma, FL)及MZL的治疗。林普利塞和度维利塞是我国近期上市的2种PI3Kδ抑制剂，临床试验结果显示其在复发/难治CLL、复发/难治FL中表现出高缓解率和长期生存的优势[34]，安全性较第一代更优。目前临床研究正在评估度维利塞联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)治疗复发/难治T细胞淋巴瘤的疗效。PI3Kδ抑制剂或可成为治疗T细胞淋巴瘤极具潜力的靶向药物。
基于表观遗传的肿瘤免疫药物他泽司他(Tazemetostat)是全球首款获批用于治疗复发/难治FL的EZH2抑制剂，今年也首次进入CSCO指南推荐。临床研究显示，他泽司他对于EZH2突变型/野生型的FL患者具有良好的疗效和安全性[35]。目前有不少研究发现EZH2在肿瘤免疫方面发挥着重要的微环境调控作用和对部分外周T细胞淋巴瘤(peripheral T-cell lymphoma, PTCL)患者存在潜在的治疗价值[36]。
多项临床试验显示，新型核输出蛋白抑制剂塞利尼索对于MM患者有较为确切的抗肿瘤活性，特别是在治疗髓外浆细胞瘤(extramedullary plasmacytoma, EMD)时显示出较高的有效率(33.3%)[37]。
急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)是最常见的白血病类型，但长期生存率仍最低。近年来FLT3抑制剂、IDH1/IDH2抑制剂、BCL-2抑制剂等新药不断涌现，改变了AML治疗格局。吉瑞替尼(Gilteritinib)等作为第二代FLT3抑制剂，在移植后维持治疗有助于预防移植时MRD阳性患者移植后复发[38]。吉瑞替尼联合阿扎胞苷和维奈克拉，治疗FLT3突变的复发/难治AML患者有效且安全[39]。艾伏尼布和恩西地平是分别治疗IDH1或IDH2突变AML的靶向药，也是首个靶向肿瘤代谢相关药物，有望为具有IDH突变的AML患者提供治疗获益[40]。但此类药物的皮肤类不良反应需引起注意。IDH1/2抑制剂与细胞毒药物、去甲基化药物或者是BCL-2抑制剂联用正在开展临床研究，联合策略有望增加IDH突变的AML患者的疗效和减少复发的可能性。
2.2 抗体类药物新型靶向抗体药物是近年开展的拟用于提升一线治疗失败患者疗效的重要部分，包括单抗类药物、新型抗体-药物偶联物(antibody-drug conjugate, ADC)类药物、双特异性抗体(bispecific antibody, BsAb)。奥妥珠单抗(Obinutuzumab)作为一种单抗类药物，是人源化糖基化修饰的Ⅱ型抗CD20单抗。研究显示，奥妥珠单抗联合化疗方案可改善惰性淋巴瘤患者疗效，显著降低进展/复发或死亡风险[41-42]。Tafasitamab是靶向CD19的新型人源化单克隆抗体，Ⅱ期L-MIND研究表明在不适合自体造血干细胞移植(autologous stem-cell transplantation, ASCT)的复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)患者中，Tafasitamab联合来那度胺治疗后客观缓解率(objective response rate, ORR)为57.5%，完全缓解率(complece response, CR)为41.3%[43]。靶向CC趋化因子受体4(CCR4)单抗如莫格利珠单抗，已用于复发/难治蕈样肉芽肿和Sézary综合征的治疗。CD38单抗如达雷妥尤单抗(Daratumumab)，针对适合大剂量治疗和ASCT的新诊多发性骨髓瘤患者，早期联合可以获得更持久的疗效[44]。DRd方案(达雷妥尤单抗+来那度胺+地塞米松)或者DVd方案(达雷妥尤单抗+硼替佐米+地塞米松)均可显著延长复发/难治MM患者特别是首次复发患者的无进展生存期(progression free survival, PFS)时间，提高MRD阴性率[45]。
ADC类药物如靶向CD30的维布妥昔单抗(BV)，既可单药治疗或ASCT后维持治疗经典型霍奇金淋巴瘤(classic Hodgkin’s lymphoma, cHL)，也可联合AVD方案(多柔比星+长春新碱+达卡巴嗪)治疗初治Ⅲ~Ⅳ期cHL、联合CHP方案(环磷酰胺+多柔比星+泼尼松)治疗初治PTCL，可改善总生存率(overall survival, OS)，死亡风险降低28%[46]。维泊妥珠单抗(Pola)是靶向CD79b的新型ADC药物，其联合化疗用于初治或复发/难治DLBCL，可有效降低疾病进展或死亡风险[47-48]。奥加伊妥珠单抗由靶向CD22的单克隆抗体和细胞毒性药物刺孢霉素组成，该药可显著提升复发/难治急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)患者CR率和MRD阴性率[49]。奥加伊妥珠单抗用于基础方案治疗新诊断及缓解后B-ALL患者的治疗上展现出令人期待的疗效[50-51]，值得进一步研究探索。Moxetumomab pasudotox是另一款批准上市的由抗CD22抗体的结合域与细胞毒性药物假单胞菌外毒素A(PE38)融合而成的ADC药物，用于治疗复发/难治毛细胞白血病(hairy cell leukemia, HCL)成人患者。
BsAb药物的出现让人眼前一亮，靶向CD20×CD3的BsAb，可连接T细胞表面的CD3与恶性B细胞表面的CD20。Mosunetuzumab为老年初治且无法接受标准免疫化疗的DLBCL患者提供了新的靶向选择[52]。格菲妥单抗(Glofitamab)联合R-CHOP方案治疗DLBCL显示较好的疗效，接受格菲妥单抗治疗后，患者具有更低的复发率[53]。靶向CD19和CD3的贝林妥欧单抗用于治疗成人及儿童复发/难治性前体B-ALL，一项关于MRD阳性B-ALL患者的2期研究显示，患者MRD转化率为73%，3年PFS为63%，3年OS为67%，证实了其优异的疗效[54]。
2.3 表观遗传学调控药物近年来，表观遗传异常已被证明在血液肿瘤的发生和进展中起着至关重要的作用。表观遗传学分为3个层次的修饰和改变：转录、转录后和翻译后。转录调控涉及DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑，转录后主要为RNA修饰和ncRNA，而翻译后修饰是在翻译过程中或翻译后蛋白质的共价修饰[55]。目前，靶向表观遗传药物如去甲基化药物(hypomethylating agents, HMA)和组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDACi)在血液系统恶性肿瘤中也取得了明显的治疗效果。
HMA最早被用于治疗MDS，单药总缓解率约30%[56]。随后HMA被扩展应用于不适合强化疗的AML患者及老年AML患者，HMA单药诱导虽然安全性可，但缓解率不高，目前主要和一些靶向药物如维奈克拉、FLT3-ITD抑制剂吉瑞替尼、IDH1抑制剂艾伏尼布、IDH2抑制剂恩西地平等或小剂量化疗药物阿糖胞苷联合应用以提高缓解率，艾伏尼布联合阿扎胞苷治疗IDH1突变的ND-AML患者的CR为47%[57]。另一项Ⅰ/Ⅱ期研究中，恩西地平联合阿扎胞苷在IDH2突变的ND-AML患者中的ORR为74%，CR为54%[58]。阿扎胞苷联合维奈克拉治疗老年AML患者完全缓解率60%~70%，已成为老年AML的标准诱导方案，完全缓解后进行上述方案的维持治疗可显著延长老年AML患者生存[59]。HMA还被用于复发/难治的AML，联合化疗或者小分子靶向药物，能获得30%~50%的ORR[60-61]。另外还有少量报道将HMA联合小剂量化疗治疗复发/难治的急性淋巴细胞白血病，也能取得一定疗效[62]。
西达苯胺是我国自主研发的一种新型口服HDACi，被批准用于复发或难治性PTCL。在一项真实世界研究中，西达本胺单药治疗的ORR为39.06%，西达本胺联合化疗的ORR为51.18%[63]。本中心将西达苯胺用于外周T细胞淋巴瘤自体造血干细胞移植后维持治疗，2年PFS为60.9%，OS为69.6%[64]。同时，西达苯胺在多发性骨髓瘤、白血病及其他类型淋巴瘤的相关临床研究正在探索阶段，期待有更好的结果。
此外，靶向其他组蛋白修饰、染色质重塑的药物也在开发及研究中，如EZH2、PRMT5、DOTL1、JAK2、PHF6等抑制剂。其他表观遗传调节因子也是有潜力的治疗靶点，如miRNA、lncRNA、sncRNA，本中心前期研究观察到AML患者骨髓和外周血中的tsRNA表达较正常人显著增高，且与风险水平具有相关性[65]，进一步研究有望产生更有价值的结果。
3 血液肿瘤的细胞治疗 3.1 新时代免疫细胞治疗以嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cell, CAR-T)为代表的免疫细胞疗法在复发/难治血液肿瘤治疗中取得了突破性疗效。国内已有两项靶向CD19的CAR-T细胞疗法获批上市，用于治疗复发/难治非霍奇金B细胞淋巴瘤，针对急性B-ALL、MM的CD19、BCMA CAR-T细胞治疗正处于药物确证性研究阶段[66]。虽然CAR-T细胞治疗相比传统疗法在疗效上有一定突破，但是仍面临一些挑战。首先，CAR-T细胞制备需要一定时间，对于疾病迅速进展的患者，快速制备CAR-T细胞和把握治疗时机是成功的关键，本中心牵头的CD19新型FAST CAR-T细胞治疗复发/难治B-ALL，制备时间仅需要1 d，大大缩短了等待时间，入组21例复发/难治B-ALL患者，28 d达到CR，MRD阴性的CR高达94.4%[67]。另外，患者经过多轮化疗后，免疫系统经过多轮打击，约有10%患者无法通过单采的方法采集到足量的正常T细胞。针对这一问题，目前解决方案有以下两种，一是供者来源的CAR-T细胞对于接受过异基因造血干细胞移植的患者是较优的选择[68]；本中心报道供者CD19 CAR-T细胞治疗移植后复发B-ALL的研究结果，CR达79.07%，1年无病生存及总生存率43.33%[69]。二是通用型免疫细胞[包括通用CAR-T、CAR-NK及CAR巨噬细胞(CAR-Mø)] 治疗也是解决的途径，通用型CAR-T细胞治疗的实现主要依靠基因编辑技术躲避HLA识别导致的排异，
但由于排异机制复杂，治疗需要较大剂量预处理，且续存时间有限[70]。本中心报道通用型CD7 CAR-T细胞治疗T细胞恶性肿瘤的探索性临床试验结果，首次CR达91.7%[71]；CAR-NK细胞及CAR-Mø因自身免疫原性低可直接用于同种异体治疗，但抗肿瘤效能有待提升。本中心首次在国际上报道了CD33 CAR-NK治疗难治性AML的临床研究结果，60%的患者再次CR[72]。针对AML及T细胞白血病/淋巴瘤，虽然近几年有CD123、CD7等靶点的发掘，但是临床效果仍无法令人满意，主要原因是靶点相关性毒性的限制及靶点本身特异性问题，仍有待进一步发现有效靶点[73]。CAR-T细胞治疗掀起了血液恶性肿瘤免疫细胞治疗的浪潮，总体趋势是去定制向通用化、去体外向体内制备及降低成本的方向发展。基础研究已表明小分子药物可作为CAR-T细胞激活开关，而表观遗传学调控药物可调节CAR-T细胞代谢水平，免疫细胞治疗与表观遗传学药物及小分子药物的深度联合仍大有可为[74]。随着基因编辑技术的发展，CD45、CD33等肿瘤相关抗原可作为靶点应用于血液肿瘤治疗，可进一步为免疫细胞治疗靶点的拓展提供助力。
3.2 造血干细胞移植目前，造血干细胞移植技术在血液恶性肿瘤的治疗中仍有不可撼动的地位，中国造血干细胞移植数量逐年上升，2022年当年移植总数达到了18 165例，其中12 756例为异基因移植[75]。单倍体造血干细胞(haplo-HSCT)是中国异基因移植的主要术式，移植后严重并发症主要包括本病复发、移植物抗宿主病(graft versus host disease, GVHD)及其他并发症。
为进一步降低移植后复发，研究主要致力于预处理方案的改良及移植后的药物维持，预处理清髓化疗的主要问题在于部分静息的白血病干细胞(leukemia stem cell, LSC)难以被放/化疗清除，我中心创建粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF)预激+小剂量地西他滨序贯治疗AML/MDS移植后复发新方案，患者2年累积复发率下降23.3%[76]。南方医科大学南方医院刘启发教授团队联合G-CSF、地西他滨与白消安和环磷酰胺的G-DAC-BuCy预处理方案有效降低高危MDS和MDS继发AML患者2年累积复发率达13.9%[77]。因此靶向药物与HSCT的有机结合必然是移植疗效提升的有效方法。
GVHD的预防往往作为一个整体进行统筹，慢性GVHD的预防一般是在急性GVHD预防的基础上，较
少有专门针对慢性GVHD的预防方案，移植中应充分评估患者的疾病状态、HLA相合情况等选择合适的预防方案。本中心率先提出了间充质干细胞(mesenchymal stem cells, MSCs)输注预防GVHD的设想并针对不同输注时间点(100、45、0 d)输注展开临床研究，首次国际上报道MSCs移植后100 d输注，cGVHD总发生率降低21.6%，肺部GVHD零发生，且不增加白血病的复发率[78]；创建的MSCs移植后45 d输注新方案，严重慢性GVHD和Ⅲ~Ⅳ级急性GVHD的发生率较对照组降低12.1%和10.8%，并且有效提升Haplo-HSCT后无GVHD-无复发生存(GRFS)；MSCs移植0 d输注能够有效减低慢性GVHD发生率21.87%，2年GRFS提高24.8%。对于GVHD的治疗，急慢性GVHD一线治疗还是以糖皮质激素为基础，急慢性GVHD二线治疗无标准方案，北京大学人民医院黄晓军院士团队的荟萃分析表明巴利昔单抗可有效治疗激素耐药急性GVHD(SR-aGVHD)，总有效率达83.3%[79]，南方医院刘启发教授团队进一步联合MSCs、巴利昔单抗和钙调磷酸酶抑制剂(CNI)治疗SR-aGVHD，总反应率为82.8%，慢性GVHD 2年累计发病率有效减低23.2%[80]。慢性GVHD治疗药物之间可以互换，也可依据个体化状况和靶器官特点尝试选择[81]。布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂伊布替尼(推荐剂量420 mg, 1次/d)、选择性酪氨酸激酶-Janus激酶(JAK)抑制剂芦可替尼(推荐剂量10 mg, 2次/d) 以及ROCK2抑制剂(Belumosudil推荐剂量200 mg, 1次/d)是近年来FDA批准治疗慢性GVHD的药物。国内多团队报道芦可替尼5~10 mg 2次/d治疗激素耐药慢性GVHD，OR为70.7%~74.3%[82-83]。国内多移植中心已开展Belumosudi临床研究，结果尚未发表。
总的来说，GVHD发病机制复杂，通过单通路难以达到满意疗效，但盲目叠加免疫抑制剂会提高复发与感染风险，所以预后评估模型建立和GVHD分层治疗在后续研究中十分重要；此外GVHD的治疗目的除了缓解症状，还应配合综合治疗(如感染预防、营养支持、功能锻炼、心理干预等)，提升患者生活质量，帮助患者回归社会。
4 总结和展望2015年初，我国启动精准医疗计划，同年成立“中国个体化用药-精准医学科学产业联盟”。在血液肿瘤领域，高通量测序技术给予医疗人员在基因层面深度观测疾病特征的机会并指导患者精准用药。在治疗的过程中，血液肿瘤的高度异质性和侵袭性要求精确把握个体的疾病特征以及后续的药物效应，个性化给予相应的治疗。测序技术、组学技术、分子生物学技术的进步是“个性化治疗”的基础，而人工智能技术则将在未来进一步辅助血液病专家进行临床诊断，同时为精确医疗决策提供依据。尤其是在小分子药物、免疫细胞治疗、表观遗传学药物、抗体类药物以及造血干细胞移植技术不断发展的今天，各类新型疗法和药物与传统化疗药物共同存在，为治疗血液肿瘤提供了诸多的选择。
本文主要从精准/智能诊断、药物治疗和细胞治疗3个方面阐述血液肿瘤的精准诊断与治疗，每个方面均体现了技术的进步和医疗水平的提升。对于药物靶向治疗，如何选择血液肿瘤的最优化疗法，如何联合治疗达到最优化的疗效以及针对不同患者的个性化治疗都值得进一步研究；药物的选择和配伍过程是一个探索、相互补位、促进和更新的过程，也需医药工作者和临床医务工作者不断配合，不断研发出更好的药物和提出更佳的治疗方案。同样，在细胞治疗中，一方面随着CAR-T技术的不断研发、优化和疗效的提升，是否能够取代HSCT的疑问时有发声，对于血液系统恶性肿瘤，目前仅靠一种治疗手段治愈或者CAR-T取代HSCT暂时是不现实的。CAR-T细胞治疗的短期缓解效果显著，不过预后也应该进一步改善，如何在HSCT中有效桥接CAR-T细胞治疗延长患者长期生存需要进一步探索。此外，如何合理应用单抗、疫苗和酶类抑制剂联合CAR-T细胞治疗提高疗效并降低其毒副作用也是将来的方向。另一方面对于免疫调节细胞输注治疗，输注的时间、剂量以及针对优势功能亚群的深入研究都是进一步提高疗效的有效手段。
可以预见，精准诊断与精准治疗的紧密结合是提高血液肿瘤治疗效果和改善患者生存的“必由之路”。但是治疗手段的最优化和个性化选择也需要进一步探索，最终实现血液肿瘤患者的临床治愈，回归社会。
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