表1(Table 1)
2. 400037 重庆，陆军军医大学(第三军医大学)第二附属医院血液病医学中心，全军临床重点专科，创伤与化学中毒全国重点实验室，重庆市临床重点专科，血液病与微环境重庆市重点实验室;
3. 401336 重庆，重庆医科大学第二附属医院血液科;
4. 404100 重庆，重庆大学附属三峡医院血液科;
5. 405400 重庆，开州区人民医院血液科;
6. 401329 重庆，金凤实验室
2. State Key Laboratory of Trauma and Chemical Poisoning, Medical Center of Hematology, Military Key Clinical Specialty, Chongqing Key Clinical Specialty, Chongqing Key Laboratory of Hematology and Microenvironment, Second Affiliated Hospital, Army Medical University (Third Military Medical University), Chongqing, 400037, China;
3. Department of Hematology, the Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing, 401336, China;
4. Department of Hematology, Three Gorges Hospital Affiliated to Chongqing Medical University, Chongqing, 404100, China;
5. Department of Hematology, Kaizhou People's Hospital, Chongqing, 405400, China;
6. Jinfeng Laboratory, Chongqing, 401329, China
慢性髓系白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)是一种造血干细胞恶性克隆性骨髓增殖性疾病，以费城染色体，即t(9；22)(q34；q11.2)易位作为特异的细胞遗传学标志，产生的BCR-ABL1融合基因表达BCR-ABL蛋白，持续激活酪氨酸激酶，导致一系列下游信号通路激活，从而造成造血干细胞增殖失控[1]。第一代酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)伊马替尼的出现使CML进入分子靶向治疗时代，提高了CML的治疗缓解率，将10年生存率从约20% 提高到80%~90%，延长了患者的长期生存时间，预期寿命接近正常人[2-3]。然而仍有一部分患者对伊马替尼耐药或不耐受而选择其他治疗药物[4]。随着第二代TKI达沙替尼和尼洛替尼被批准用于CML的二线治疗，使得伊马替尼耐药或不耐受的CML患者获得了更高的缓解率且缓解效果持久，无进展生存(progression-free survival，PFS)时间显著延长[5-6]，但随之而来的不良反应限制了两药的长期应用[7-8]。氟马替尼是我国自主研发的第二代TKI，相较伊马替尼，对BCR-ABL激酶具有更强的抑制性。Ⅲ期临床研究证实氟马替尼一线治疗CML的疗效优于伊马替尼，缓解更快、更深，且安全性更优，因此被批准可替代伊马替尼用于慢性粒细胞白血病-慢性期(chronic myelogenous leukemia-chronic phase, CML-CP)患者的一线治疗[9-10]。但临床上氟马替尼二线/三线治疗CML疗效及安全性如何，我国尚缺乏较大样本多中心研究。本研究旨在探讨氟马替尼二线/三线治疗CML-CP患者的效果及安全性，为临床用药提供一定的依据。
1 资料与方法 1.1 临床资料收集2020年2月至2022年8月陆军军医大学第二附属医院、重庆医科大学附属第二医院、重庆市开州区人民医院、重庆大学附属三峡医院及川北医学院附属医院收治的100例其他TKI治疗失败或不耐受后转换氟马替尼治疗的CML-CP患者临床资料，进行多中心回顾性研究。CML-CP的诊断标准符合《中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南(2020年版)》[10]。CML-CP患者的临床资料包括患者性别、诊断时年龄、CML分期、CML病程、氟马替尼治疗前病程及疗效、氟马替尼的细胞遗传学和分子生物学疗效(骨髓或血液样本)以及不良反应。本研究通过川北医学院伦理委员会审批[NSMC伦理论文审(2023028)]。
排除标准：①疾病进展至加速期或急变期；②已知存在有T315I突变；③同时参加其他临床研究的患者；④4周内曾进行重大手术或未从手术中恢复过来；⑤患有其他恶性肿瘤病史，除非另一原发恶性肿瘤目前没有临床意义或不需要积极干预；⑥曾有与疾病无关的急慢性不受控制的肝病；⑦妊娠、哺乳期患者；⑧东部肿瘤协作组体能状态评分(ECOG PS)≥3；⑨无能力依从方案步骤或按时随访者；⑩已知对研究药物(原料药和/或辅料)过敏或禁忌的患者；B11研究者认为不适合入选的其他情况。
1.2 TKI耐药及不耐受的定义TKI耐药定义：治疗3个月后未达完全血液学反应(complete hematological response, CHR)或Ph阳性细胞比例>95%，或6个月后未达主要细胞遗传学反应(major cytogenetic response, MCyR)或BCR-ABL≥10%，或12个月后未达完全细胞遗传学反应(complete cytogenetic response, CCyR)或BCR-ABL≥1%；或丧失已获得的CHR、CCyR或主要分子学反应(major molecular response, MMR)；或检出新的BCR-ABL激酶区突变，或检出新的附加染色体异常[6]。TKI不耐受定义：接受TKI治疗的CML患者在接受任何支持治疗情况下均出现3~4级不良反应；或出现2级不良反应，给予最佳支持治疗后该反应仍持续超过1个月；或出现2级不良反应，予药物减量或暂时停用后该反应再次发生超过3次[6]。
1.3 治疗与监测转换氟马替尼治疗CML-CP的初始剂量为600 mg/次，1次/d，温水送服，给药前2 h内及给药后1 h内禁食。持续口服氟马替尼，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。
治疗期间每1~2周进行1次血液学反应检测，直至获得CHR，之后每3个月进行1次血液学反应监测。氟马替尼治疗3、6、12个月时监测细胞遗传学反应(G+R显带法进行核型分析)；每3个月监测1次分子学反应(实时定量聚合酶链反应检测BCR-ABL转录水平，以BCR-ABLIS表示)，直至获得MMR，之后每3~6个月检测1次，未达到理想疗效时，增加监测频率[10]。监测治疗反应的同时定期评估患者氟马替尼治疗的耐受性，记录发生的不良反应，根据患者具体情况调整氟马替尼的用量。
1.4 疗效评价根据氟马替尼治疗后3、6、12个月时的血液学反应、细胞遗传学反应及分子学反应分析患者是否获得最佳治疗反应。二线治疗反应评价标准为3个月BCR-ABLIS≤10%或Ph阳性细胞比例 < 65%(MCyR)、6个月BCR-ABLIS≤10%或Ph阳性细胞比例 < 35%[部分细胞遗传学反应(PCyR)]、12个月BCR-ABLIS≤1%或Ph阳性细胞比例为0(CCyR)。另外，统计患者在随访截止时CCyR、MMR的发生情况及发生时间；其中，CCyR指无阳性Ph中期分裂象，MMR指BCR-ABLIS≤0.1%，MR4指BCR-ABLIS≤0.01%[10]。
1.5 安全性分析记录患者治疗期间血液学不良反应和非血液学不良反应的发生情况，根据美国国家癌症研究所(NCI)制定的不良事件常用术语标准(CTCAE)3.0对不良反应进行分级[11]。
1.6 随访及生存分析通过门诊及电话进行随访，随访截止时间为2023年8月20日。PFS指从患者服用氟马替尼开始到疾病进展至加速期或急变期或随访截止的时间。无事件生存(event-free survival, EFS)指从患者服用氟马替尼开始到出现以下任一事件或随访截止的时间，事件包括失去CHR、失去MCyR、由慢性期进展至加速期或急变期、参照欧洲白血病网络(ELN)[12]指南评估的治疗失败、改变治疗方案、患者死亡。
1.7 统计学分析采用SPSS26.0统计学软件，符合正态分布的连续数据用x±s表示，不符合正态分布的连续数据用中位数和最大值、最小值表示；分类数据用百分比(%)表示，采用卡方检验。疗效的影响因素采用单因素分析和Logistic多因素分析，通过Cox回归模型进行多因素生存分析。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 患者资料纳入100例接受氟马替尼二线治疗的CML-CP患者，其中男性57例、女性43例，中位年龄41.5(18~75)岁，中位病程56(9~192)个月。既往接受治疗的TKI包括原研或国产伊马替尼(商品名格尼可、昕维)、尼洛替尼和达沙替尼，TKI治疗中位时间29.5(3~188)个月，其中治疗时间3~6个月22例，>6~12个月9例，＞12个月69例；60例患者因治疗未达最佳反应转换氟马替尼，其中治疗失败的22例，治疗警告的38例；40例患者因不耐受转用氟马替尼。转换氟马替尼治疗中位时间17.6(3~38)个月。
2.2 氟马替尼治疗情况100例患者服用氟马替尼初始剂量均为600 mg/次、1次/d。2例患者因4级血小板减少分别换用达沙替尼和尼洛替尼；3例发生2~3级血小板减少，氟马替尼减量至400 mg/次、1次/d，血小板回升达正常范围，持续该剂量口服；1例患者服用期间出现视力模糊，考虑视神经萎缩，不能排除药物影响，故换用达沙替尼。其余患者均足量口服至随访结束。
2.3 疗效分析转换氟马替尼治疗CML-CP患者3、6和12个月最佳治疗反应率分别为92.6%(88/95)、94.4%(85/90)和92.9%(79/85)，3、6、12个月主要分子学反应(MMR)率分别为50.5%(48/95)、64.4%(58/90)、69.4%(59/85)。截至随访时间，累积CCyR率和MMR率分别为98.0%(98/100)和81.9%(77/94)，达CCyR和MMR中位时间均为3个月。1年EFS率为85.6%(75/90)。基线时未达最佳治疗反应的患者，转换为氟马替尼3、6和12个月最佳治疗反应率分别为87.9%(51/58)、90.7%(49/54)、87.6%(43/49), 3、6、12个月MMR率分别为31.0%(18/58)、42.6%(23/54)、51.1%(25/49), 24个月深度分子学反应(deep molecular response, DMR)率为37.5%(表 1)，不耐受组转换为氟马替尼3、6、12个月最佳反应率均为100.0%，3、6、12个月MMR率分别为100.0%(37/37)、94.4% (34/36)、94.4%(34/36)，24个月DMR率为76.5%(表 2)。
| 融合基因 | 基线(比例) | 3个月 | 6个月 | 12个月 | 18个月 | 24个月 |
| BCR-ABL1>10% | 51.7 | 12.1 | 9.2 | 8.1 | 2.7 | 4.1 |
| 1%＜BCR-ABL1≤10% | 16.7 | 15.5 | 3.7 | 4.0 | 5.6 | 4.1 |
| 0.1%＜BCR-ABL1≤1% | 31.7 | 41.3 | 44.4 | 32.6 | 25.0 | 12.5 |
| 0.01%＜BCR-ABL1≤0.1% | 0.0 | 20.6 | 24.1 | 32.6 | 33.3 | 41.7 |
| BCR-ABL1≤0.01% | 0.0 | 10.3 | 18.5 | 22.4 | 33.3 | 37.5 |
| 融合基因 | 基线(比例) | 3个月 | 6个月 | 12个月 | 18个月 | 24个月 |
| BCR-ABL1>10% | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
| 1%＜BCR-ABL1≤10% | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
| 0.1%＜BCR-ABL1≤1% | 2.5 | 0.0 | 5.5 | 5.5 | 0.0 | 0.0 |
| 0.01%＜BCR-ABL1≤0.1% | 45.0 | 29.7 | 30.6 | 22.2 | 22.6 | 23.5 |
| BCR-ABL1≤0.01% | 52.5 | 70.2 | 63.9 | 72.2 | 77.4 | 76.5 |
影响患者疗效及预后的单因素分析结果见表 3、4，多因素分析结果显示，年龄、性别、转化前使用TKI的时长与疗效及预后无相关性(表 3)。二线转换氟马替尼较三线及以上转换氟马替尼在转换后3个月(OR=10.588，P=0.002)、6个月(OR=15.059，P=0.003)和12个月(OR=8.267，P=0.008)更能获得最佳反应(表 3)。二线转换氟马替尼1年EFS(92.3%)较三线及以上转换氟马替尼患者EFS(63.6%)更高(P=0.002)。因不耐受转换氟马替尼较未达最佳治疗反应转换氟马替尼患者累积MMR率更高(100.0% vs 71.7%，P=0.001，表 4)。由于未出现加速急变病例数，未进一步多因素分析PFS的影响因素。
| 因素 | 3个月 | 6个月 | 12个月 | ||||||||||||||
| 单因素 | 多因素 | 单因素 | 多因素 | 单因素 | 多因素 | ||||||||||||
| HR(95%CI) | P值 | HR(95%CI) | P值 | HR(95%CI) | P值 | HR(95%CI) | P值 | HR(95%CI) | P值 | HR(95%CI) | P值 | ||||||
| 性别 男vs女 |
1.034 (0.218~4.898) |
0.967 | _ | _ | 2.25 (0.357~14.182) |
0.377 | _ | _ | 1.484 (0.281~7.834) |
0.64 | _ | _ | |||||
| 年龄/岁 < 41.5 vs≥41.5 |
2.866 (0.528~15.570) |
0.206 | _ | _ | 4.293 (0.461~40.010) |
0.167 | _ | _ | 5.405 (0.603~48.448) |
0.096 | _ | _ | |||||
| 氟马替尼前应用TKI种类 1种vs≥2种 |
10.441 (1.864~58.490) |
0.002 | 0.08 (0.012~0.519) |
0.008 | 15.059 (1.578~143.679) |
0.003 | 0.028 (0.003~0.307) |
0.003 | 8.267 (1.382~49.444) |
0.008 | 0.145 (0.023~0.895) |
0.038 | |||||
| 转换氟马替尼原因 疗效不佳vs不耐受 |
0.879 (0.799~0.967) |
0.028 | _ | 0.998 | 0.907 (0.833~0.988) |
0.044 | _ | 0.997 | 0.878 (0.790~0.974) |
0.029 | 0.156 (0.015~1.567) |
0.114 | |||||
| 应用氟马替尼前病程 ＜30个月vs≥30个月 |
0.750 (0.159~3.548) |
0.716 | _ | _ | 1.463 (0.232~9.228) |
0.684 | _ | _ | 2.278 (0.394~13.179) |
0.347 | _ | _ | |||||
| 因素 | 累积CCyr | 累积MMR | EFS | |||||
| 比例/% | P值 | 比例/% | P值 | 比例/% | P值 | |||
| 性别 | 0.217 | 0.264 | 0.299 | |||||
| 男 | 96.5(55/57) | 78.2(43/55) | 89.4(51/57) | |||||
| 女 | 100.0(43/43) | 87.1(34/39) | 86.1(37/43) | |||||
| 年龄 | 0.153 | 0.399 | 0.353 | |||||
| < 41.5岁 | 100.0(50/50) | 86.1(37/43) | 86.0(43/50) | |||||
| ≥41.5岁 | 96.0(48/50) | 78.2(36/46) | 90.0(45/50) | |||||
| 氟马替尼前应用TKI种类 | 0.334 | 0.256 | 0.002 | |||||
| 1种 | 98.7(77/78) | 85.9(61/71) | 92.3(72/78) | |||||
| 2种及以上 | 100.0(22/22) | 73.9(17/23) | 63.6(14/22) | |||||
| 换用氟马替尼原因 | 0.358 | 0.001 | 0.197 | |||||
| 未达最佳反应 | 96.7(58/60) | 71.7(43/60) | 81.7(49/60) | |||||
| 不耐受 | 100.0(40/40) | 100.0(34/34) | 90.0(36/40) | |||||
| 应用氟马替尼前病程 | 0.977 | 0.885 | 0.150 | |||||
| < 30个月 | 97.9(48/49) | 84.1(37/44) | 89.8(44/49) | |||||
| ≥30个月 | 98.0(50/51) | 82.9(34/41) | 80.4(41/51) | |||||
2.4 疾病进展与生存
至随访结束，中位随访18(3~38)个月。100例转换氟马替尼治疗的CML-CP患者EFS率为79.6%，其中因二线转换氟马替尼的患者EFS为92.3(72/78)，因三线及以上转换氟马替尼的患者EFS为63.6(14/22)，二者差异有统计学意义(P=0.002，图 1)。至随访结束，PFS率为100.0%。
|
| 图 1 转换氟马替尼前不同用药累积无事件生存曲线 |
2.5 安全性分析
100例患者无死亡病例。①非血液学不良反应：多为1~2级，常见的为腹泻腹痛(7.0%)、肾功能损害(6.0%)、肝功能损害(2.0%)、高尿酸血症(2.0%)、高脂血症(2.0%)、肌肉骨骼疼痛(2.0%)、视神经萎缩(1.0%)、皮疹瘙痒(1.0%)。1例患者服用期间出现视力模糊，考虑视神经萎缩，不能排除药物影响，故换用达沙替尼。②血液学不良反应：主要包括血小板减少(12.0%)、贫血(6.0%)和白细胞减少(2.0%)，大多为1~2级，在减少剂量后恢复，3~4级不良反应多为血小板减少(7.0%)，见表 5。
| 毒副反应 | 任何等级 | 3~4级 |
| 血液学不良反应 | ||
| 白细胞减少 | 2(2.0) | 1(1.0) |
| 血小板减少 | 12(12.0) | 7(7.0) |
| 贫血 | 6(6.0) | 2(2.0) |
| 非血液学不良反应 | ||
| 皮疹 | 1(1.0) | |
| 腹泻 | 7(7.0) | |
| 肌肉骨骼疼痛 | 2(2.0) | |
| 肝功能损害 | 2(2.0) | |
| 肾功损害 | 6(6.0) | |
| 高尿酸血症 | 2(2.0) | |
| 高脂血症 | 2(2.0) | |
| 视神经萎缩 | 1(1.0) |
3 讨论
伊马替尼作为第一代TKI在治疗CML患者中取得了显著疗效，可使CML患者10年总生存率达82%，PFS率达80%，但仍有部分患者治疗失败[2]。在IRIS研究中，CML-CP患者伊马替尼一线治疗过程中，在12个月时约有31%未能获得CCyR，60个月的复发率为17%，其中约7%的患者进展到加速阶段或急变期[4]。达沙替尼和尼洛替尼作为二代TKI，可使CML-CP患者获得更高的治疗反应率，且治疗反应更快、更深，常作为一代TKI治疗反应不佳及不耐受的二线选择。尼洛替尼价格相对昂贵，且对于高血压、糖尿病、胰腺炎患者不推荐。达沙替尼血液学不良反应更大，且胸腔积液发生率约30%，对于老年患者及有心肺疾病的患者，胸腔积液发生率更高。这些都在一定程度上限制了这两种二代TKI的使用[13-14]。氟马替尼是我国原研二代TKI，在其Ⅲ期临床研究中，氟马替尼一线治疗CML-CP患者较伊马替尼获得更好的分子学反应及安全性。但其作为二线或后线治疗CML-CP患者则缺乏相关数据。而本研究单因素及多因素结果显示，二线换用氟马替尼患者和三线及以上患者6个月治疗最佳反应率分别为98.5%和80.9%，12个月分别为96.8%和78.9%，差异有统计学意义，氟马替尼二线换用是患者获得3、6、12个月最佳反应和EFS率的影响因素, 12个月累积CCyR率为98%，二线换用氟马替尼较三线治疗，对于耐药的患者追求更好的疗效提供了更好的选择。对于不耐受组患者累积MMR率达到96.1%，远高于治疗未达最佳反应组75.4%，证明在追求安全性的前提下，基本可以维持原有疗效。目前根据国外对CML-CP患者使用达沙替尼作为二线治疗的研究显示，2年累积CCyR率为53%，MMR率为47%，PFS率为75%。不耐受组患者2年CCyR、MMR、PFS率均高于总体水平，表明对于治疗失败的患者来说，二线治疗不耐受组获得了更好的疗效[15]。本研究换用氟马替尼患者获得细胞遗传学反应及分子学反应较好，且优于达沙替尼前期报道的数据。但目前我国有关氟马达沙替尼疗效及安全性研究较少。在国内一项关于小样本氟马替尼二线治疗CML-CP患者研究中[16]，共纳入9例CML患者，MMR率为77.8%。该研究证实氟马替尼二线治疗CML-CP患者的疗效。本研究进一步扩大了样本量，纳入100例研究对象，并且延长随访时间，结果显示基线时未达最佳治疗反应的患者转换为氟马替尼后MMR及DMR显著提升，疗效可进一步提高。随访期间无一例进展为加速期及急变期。与我国类似研究相比，本研究中氟马替尼治疗CML-CP患者获得细胞遗传学反应及分子学反应情况较好，可能与推行CML规范化管理有关。综上，与国内外相关研究相比，本研究氟马替尼二线治疗CML-CP患者能够取得较好的疗效，进一步证实氟马替尼二线治疗CML-CP的可行性。
本研究还分析了氟马替尼治疗伊马替尼未达最佳反应或不耐受患者的安全性。根据SIMPLICITY研究显示，患者转换TKI的第一大原因就是不耐受，其次才是药物耐药[17]，部分不良反应甚至严重影响了患者的生活质量[18]，所以尽早转换二代TKI显得尤为重要。与以往研究相一致[9]，本研究中，氟马替尼治疗后不良反应以1~2级为主，多可耐受，血液学不良反应主要以血小板减少、贫血为主，2例患者因4级血小板减少换用其他2代TKI，3例发生2~3级血小板减少，氟马替尼减量至400 mg/次，血小板回升达正常范围，持续该剂量口服。非血液学不良反应以腹泻最为多见(7例)，为1~2级，对症处理后好转；肾功能损害、肝功能损害及肌肉酸痛等非血液学不良反应也可见，且未出现特异性心血管事件的发生[19-20]，既往胸腔积液、水肿等不良反应在换用后得到了有效的缓解。氟马替尼不良反应较少，可能与其对ABL激酶的高度选择性抑制，与BCR-ABL激酶结构域结合更为紧密，且对PDGFRβ、c-kit激酶的抑制作用较弱，导致脱靶现象更少有关[21-22]。与其他第二代TKI相同，氟马替尼与伊马替尼的不良反应较少存在交叉，伊马替尼不耐受的患者换用氟马替尼治疗后安全性良好，未再出现应用伊马替尼时的不良反应，显示了良好的低毒高效性。
综上所述，本研究结果初步表明氟马替尼二线治疗CML-CP患者具有临床优势，氟马替尼良好的安全性也将有助于提高患者治疗的依从性，从而获得更持续稳定的疗效。氟马替尼二线治疗CML的确切疗效和安全性仍需要多中心、前瞻性、大样本的临床试验进一步证实。
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