慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)和肺癌是高发病率和高病死率的呼吸系统疾病，50%~70%肺癌患者合并COPD^[1]。大量证据显示COPD和肺癌两种疾病发病机制之间存在密切的联系，COPD的炎症和免疫微环境与肺癌的发生发展密切相关。近年来以程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1，PD-1)/程序性细胞死亡蛋白配体1(programmed cell death protein-ligand 1，PD-L1)通路抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)治疗在肺癌治疗领域取得了重要进展，显著改善了驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者的生存和预后^[2]。然而，仍有相当一部分患者未能从ICIs中获益，同时伴有免疫治疗相关不良反应发生的风险，尤其是免疫检查点抑制剂相关肺炎(checkpoint inhibitor pneumonitis，CIP)在肺癌患者的发生率高于其他类型肿瘤^[3]。COPD作为肺癌患者常见的合并症，其特征性炎症和免疫微环境可能影响NSCLC患者接受ICIs治疗的疗效，且有文献报道COPD是CIP发生的独立危险因素^[4]，但缺乏充足循证医学证据支持。因此，本研究通过回顾性队列研究，探讨COPD对晚期NSCLC患者接受ICIs临床疗效及CIP发生的影响。

1 方法 1.1 研究对象与分组

本研究采用回顾性队列研究设计方案。收集2019年1月至2021年8月在陆军军医大学第二附属医院接受ICIs治疗的晚期NSCLC患者病例资料。纳入标准：①经病理学诊断为NSCLC；②按国际肺癌研究协会(international association for the study of lung cancer, IASLC)第八版分期为Ⅲb~Ⅳ期NSCLC患者^[5]；③接受至少2次PD-1或PD-L1抑制剂治疗的NSCLC患者；④不存在EGFR、ALK、ROS1突变。排除标准：①无可评价病灶；②无法获取疗效评价信息。根据慢性阻塞性肺疾病全球倡议(global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD)2021^[6]或胸部高分辨CT诊断是否合并COPD，分为NSCLC合并COPD组(NSCLC-COPD组)和单纯NSCLC组(NSCLC组)。本研究经陆军军医大学第二附属医院伦理委员会批准(2022-研第329-01)。

1.2 基线指标

采用统一的调查表，从医院电子病历系统收集患者年龄、性别、吸烟史、体力状态(performance status，PS)评分、合并基础病史、组织病理学类型、临床分期、免疫治疗方案、免疫治疗线数、肿瘤突变负荷(tumor mutation burden，TMB)、PD-L1表达检测结果。

1.3 疗效评价指标和CIP发生率

本研究的主要终点指标为无进展生存期(progression free survival，PFS)，次要终点指标为客观缓解率(objective response rate，ORR)、总生存期(overall survival，OS)、CIP发生率。根据实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumor，RECIST)1.1^[7]对所有患者进行疗效评估，包括完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partial response，PR)、疾病稳定(stable disease，SD)和疾病进展(progressive disease，PD)。ORR=(CR+PR)病例数/总病例数。PFS指首次接受PD-1或PD-L1抑制剂治疗至疾病进展或患者任何原因死亡的时间。OS指首次接受PD-1或PD-L1抑制剂治疗至患者任何原因死亡的时间。CIP诊断和鉴别诊断、分级参照“免疫检查点抑制剂相关肺炎诊治专家共识”^[8]。

1.4 随访

通过查阅门诊、住院病历及电话询问方式对患者进行随访，采用统一的随访调查表记录患者相关临床信息(疾病进展、CIP发生和预后生存情况)。末次随访时间2022年2月7日。

1.5 统计学分析

计数资料采用例数(%)表示，通过χ²检验或Fisher精确检验评估两组组间差异，连续性变量之间的统计比较采用独立样本t检验，使用Kaplan-Meier方法估计PFS和OS，并使用对数秩检验(Log-rank test)来评估差异。使用Logistic回归模型评估变量与ORR的相关性；使用Cox比例风险回归模型评估变量与PFS和OS的相关性，并分别计算风险比(HR)和95%CI。多因素分析时第一步将除COPD之外的变量纳入回归模型并采用向后(backward)筛选变量，筛选潜在的混杂因素，保留有统计学意义的变量作为协变量，第二步将协变量与COPD一起纳入回归模型以分析COPD与ORR、PFS和OS的相关性。所有统计分析使用采用SPSS 25.0软件进行统计分析，双侧检验P值< 0.05认为具有统计学意义。

2 结果 2.1 患者基线特征

本研究共纳入379例晚期NSCLC患者，NSCLC-COPD组184例，其中72例根据GOLD标准诊断为合并COPD，112例由两名呼吸科医师依据胸部高分辨CT诊断为合并COPD；NSCLC组195例。与NSCLC组相比，男性、吸烟史、1线免疫治疗、免疫单药、患高血压和心脏病的患者比例在NSCLC-COPD组中均较高(P＜0.05)，发生进展的患者比例较低(P＜0.05)；NSCLC-COPD组平均年龄明显高于NSCLC组；PS评分、组织学类型、TNM分期、合并糖尿病在两组间差异无统计学意义(P＞0.05)。所有病例中194名患者有PD-L1表达检测记录，肿瘤细胞PD-L1≥50%患者有72例(37.1%)，PD-L1表达在两组间差异无统计学意义；151例患者有TMB检测记录，NSCLC-COPD组TMB高、中表达所占比例均高于NSCLC组(表 1)。

2.2 影响晚期NSCLC患者接受ICIs治疗ORR的Logistic回归分析

NSCLC-COPD组接受ICIs治疗的ORR优于NSCLC组(45.7% vs 35.4%；P=0.042)。单因素分析显示，影响ICIs治疗晚期NSCLC患者ORR的因素包括男性、合并COPD、鳞癌、1线免疫治疗、联合化疗。然而，年龄＞65、吸烟、PS评分、PD-L1≥50%、联合放疗、联合抗血管生成并不影响ICIs治疗晚期NSCLC患者的ORR。调整混杂因素后的多因素Logistic回归分析显示，合并COPD、鳞癌、联合化疗是影响晚期NSCLC接受ICIs治疗ORR的独立影响因素(表 2)。

2.3 影响晚期NSCLC患者接受ICIs治疗预后的Cox回归分析

NSCLC-COPD组接受ICIs治疗中位PFS显著优于NSCLC组(14.6月vs 10.9月，P=0.023，图 1A)。单因素分析显示，影响ICIs治疗晚期NSCLC患者PFS的因素包括合并COPD、治疗线数1线。然而，年龄＞65、男性、吸烟、PS评分、鳞癌、PD-L1≥50%、联合化疗、联合放疗、联合抗血管生成并不是影响ICIs治疗晚期NSCLC患者PFS的因素。调整混杂因素后的多因素Cox回归分析，治疗线数1线是影响晚期NSCLC接受ICIs治疗PFS的独立预后因素，合并COPD可能是影响PFS的独立预后因素(表 3)。

NSCLC-COPD组与NSCLC组相比中位OS差异无统计学意义(28.7月vs 22.5月，P=0.611，图 1B)。调整混杂因素后多因素Cox回归分析显示，治疗线数1线是影响ICIs治疗晚期NSCLC患者OS的重要因素。然而，COPD与OS未见统计学意义的关联(表 4)。

2.4 CIP发生情况分析

所有入组379例患者中，共有13例发生CIP，其中NSCLC-COPD组9例(4.9%)，NSCLC组4例(2.1%)，两组无显著统计学差异(P=0.162，表 1)。

3 讨论 3.1 COPD对NSCLC患者接受ICIs治疗疗效的影响

近年来以ICIs为代表的免疫治疗在肺癌治疗领域取得了重要进展，大大改善了驱动基因阴性晚期NSCLC患者的生存和预后^[2]。研究证实COPD是肺癌发生的独立危险因素^[1]，COPD特征性炎症和免疫微环境是否会影响肺癌患者接受ICIs治疗的疗效和安全性缺乏足够的循证医学证据。本研究对接受ICIs治疗的晚期NSCLC患者开展了回顾性队列研究，调整混杂因素后的多因素Logistic分析显示，合并COPD是晚期NSCLC患者接受ICIs治疗后影响ORR的有利因素(HR=0.587，95%CI：0.379~0.909；P=0.017)，合并COPD可能是PFS的有利因素(HR=0.768；95%CI：0.581~1.015；P=0.064)，而合并COPD与OS无明显相关性。与国外小样本研究报道一致^[9-11]。提示合并COPD可能预示着NSCLC患者合并COPD接受免疫治疗将有更好的疗效。

肺癌是COPD常见的合并症和死亡原因^[12]。50%~70%肺癌合并COPD^[1]，既往研究显示COPD是肺癌不良预后的独立预测因素^[13-14]，可能与COPD合并肺癌患者大多年龄较大、肺功能差和合并症复杂，最终影响肺癌的最佳治疗。本研究队列中合并COPD的晚期NSCLC患者中位年龄显著高于单纯NSCLC患者(64岁vs 58岁)，合并高血压、心脏病等基础病的比例高于单纯NSCLC患者。但这部分患者接受ICIs治疗后其ORR、PFS优于单纯NSCLC。提示接受ICIs治疗可能抵消COPD给NSCLC患者预后带来的不利影响。

3.2 COPD影响NSCLC接受ICIs治疗疗效的机制探讨

COPD对肺癌肿瘤微环境及ICIs治疗疗效的影响机制尚不清楚。既往研究证实COPD特征性免疫功能紊乱和炎症机制可能在肺癌发生发展的免疫微环境中发挥着重要作用^[12]。CD4+Th1、CD4+Th17在COPD肺组织中数量增加，维持COPD的气道炎症发挥重要作用^[15]。在模拟COPD样炎症肺癌小鼠模型中，COPD炎症环境促进Th17细胞扩增，IL-17有调节肿瘤细胞增殖和促进血管生成的作用^[16]；我们既往研究显示血清Th17相关细胞因子升高是COPD合并肺癌发生的独立危险因素^[17]。HUANG等^[18]研究显示肺癌组织中Th1和Th17细胞比例增高是预示肺癌预后不良的标志。COPD炎症环境下，Treg细胞在肺内聚集抑制炎症发展，Treg细胞具有抑制效应T淋巴细胞的增殖，在维持自身免疫耐受中起着关键作用^[19-20]，可能导致持续感染和肿瘤发生，研究发现肿瘤基质中Foxp3+Tregs细胞浸润与肺癌预后呈负相关^[21]。COPD发生过程中，COPD肺组织中CD8+PD-1+T淋巴细胞比例增多，以T细胞功能耗竭为主要特征，削弱机体抗感染和抗肿瘤效应^[22]。BITON等^[9]报道，与单纯NSCLC患者比较，合并COPD的NSCLC患者肿瘤微环境中PD1+CD8+和TIM3+CD8+T淋巴细胞数目明显增加，耗竭的CD8+T细胞抗肿瘤免疫功能受损，分泌IFN-γ和TNF-α等细胞因子减少，抑制性受体(CTLA-4+、LAG3+、PD-1+和TIM-3+)表达增加。提示COPD微环境中耗竭CD8+T淋巴细胞增多可能与肿瘤的发生、进展密切相关。本研究和既往报道显示，合并COPD的NSCLC患者接受免疫治疗后获得更好的ORR和PFS，推测其机制与COPD特征性的肿瘤微环境更适合PD-1/PD-L1通路抑制剂发挥作用，逆转肿瘤组织中T淋巴细胞耗竭，恢复T淋巴细胞活性，更好的发挥抗肿瘤效应。本研究中显示，相比于NSCLC组，NSCLC-COPD组显示出PD-L1高表达的趋势(41.5% vs 31.8%)，但二者之间未发现统计学差异，可能与样本量较小有关。在亚组分析中，PD-L1≥50%合并COPD患者PFS显示出更长的趋势。未来工作中将增加样本量评估COPD微环境中NSCLC肿瘤组织PD-L1表达的特点。

3.3 COPD对NSCLC患者接受ICIs治疗CIP发生的影响

CIP是ICIs较为常见的肺部毒性反应，既往回顾性研究结果显示，高龄(≥70岁)、吸烟史、基础肺功能下降、肺癌、肺部放疗史等因素可能与CIP的发生相关^[23]。我们研究发现，合并COPD并未增加免疫治疗后CIP的发生风险(P=0.162)。然而，CHAO等^[4]研究表明合并COPD、PD-L1≥50%是CIP发生增加的独立预测因子。但另一项对肺气肿合并晚期NSCLC接受ICIs治疗的研究显示肺气肿不会增加CIP的发生风险^[24]。上述研究结果不一致可能与样本量较小，纳入COPD严重程度不同有关。因此合并COPD是否增加晚期NSCLC患者接受ICIs治疗CIP的发生风险，需要大样本前瞻性研究证实。

3.4 本研究的局限性及总结

本研究有几个不足之处。第一，本研究为单中心回顾性队列研究，临床病例偏少，研究具有局限性，可能限制了研究对象的代表性和研究结果的外推性。第二，肺功能检查数据缺失较多，大部分病例依据胸部高分辨CT诊断COPD，可能受观察者之间主观判断影响，样本量较少，未观察到COPD气流阻塞的严重程度和ICIs疗效的相关性。第三，纳入患者涉及使用不同ICIs药物及不同的联合方案，不同线数给予ICIs治疗均可能影响疗效。

综上所述，本研究证实了COPD是晚期NSCLC接受ICIs治疗疗效的独立预测因素，提示合并COPD可能预示着NSCLC接受免疫治疗将有更好的疗效，且本研究中COPD并未增加患者接受ICIs治疗发生CIP的风险，为合并COPD晚期NSCLC患者接受ICIs治疗提供相关的循证医学证据。后续需进一步开展多中心大样本前瞻性队列研究阐明合并COPD的NSCLC患者的免疫微环境特征及其与疗效和安全性的关联，为进一步优选肺癌免疫治疗的优势人群积累循证医学证据。