胰源性门脉高压(pancreatic portal hypertension，PPH)是临床上肝外门脉高压症中最常见的类型之一^[1]。其进展迅速，并发症严重，若发生胃底静脉曲张破裂出血，极易危及患者生命，影响预后。然而，PPH早期症状并不明显，易被忽视和漏诊，通常是在复查胰腺疾病时发现有脾静脉血栓形成或胃底静脉曲张才被察觉。对有胰腺疾病的患者，早期发现并干预，有助于降低胃底静脉曲张的发生率，减少并发症发生，降低死亡率。然而，目前临床上对PPH的研究较为有限，并不清楚哪些伴有胰腺疾病的患者更容易发生PPH，导致早期筛查缺乏针对性。基于此，本研究拟通过回顾性分析PPH患者的资料，探究PPH发病潜在的危险因素，并利用Nomogram图建立PPH的风险预测模型。

1 资料与方法 1.1 研究对象

2004年1月至2022年1月间在陆军军医大学第一附属医院住院治疗的既存在胰腺疾病同时合并胃底静脉曲张的患者共606例，所有患者入院时均行上腹部增强CT或胃镜检查。纳入标准：①年龄18~90岁，性别不限；②有原发性或继发性胰腺疾病病史；③入院行腹部增强CT或MRI证实胰腺疾病。排除标准：①临床资料不完整；②有肝硬化病史；③既往行脾切除术、门体分流术或断流术后者；④既往行脾动脉栓塞术；⑤合并其他恶性肿瘤的患者；⑥对照组有上消化道出血病史。根据纳排标准，排除合并肝硬化患者498例，资料不全患者33例，最终有75例患者纳入研究组。另外按照1 ∶2配比筛选出150例胰腺疾病但不合并胃底静脉曲张的患者作为对照组，病例选择采用随机数表法从数据库中随机产生，纳入标准同研究组，排除标准在研究组的基础上，需排除上消化道出血病史的患者，最终对照组中110例患者纳入研究。本研究由陆军军医大学第一附属医院伦理委员会批准[批件号：(B)KY2022132]。

1.2 方法及观察指标

通过陆军军医大学第一附属医院科研平台收集临床资料，包括性别、年龄、住院时间、身高、体质量、吸烟史、饮酒史、病因；是否伴有糖尿病、是否有消化道出血病史。其中吸烟史定义为吸烟时间＞10年，吸烟量至少＞10只/d，患病后未减量或戒烟；饮酒史定义为饮酒时间＞10年，饮酒量至少＞100 mL/d，患病后未减量或戒酒；病因分为炎症和肿瘤，其中炎症包括急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性胰腺炎合并假性囊肿以及慢性胰腺炎合并假性囊肿。入院首次的检查结果，血常规：红细胞计数(RBC)、血红蛋白计数(HB)、白细胞计数(WBC)、血小板计数(PLT)；肝肾功能：总胆红素(TBIL)、白蛋白(ALB)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、谷氨酰胺转移酶(GGT)、尿素氮(BUN)、血清肌酐(SCR)；电解质：血清钾、血清钠、血清钙；凝血功能：凝血酶原时间(PT)、部分活化凝血酶原时间(APTT)、国际标准率(INR)、D-二聚体等指标。入院时的影像学及胃镜检查：CT/MRI中对胰腺、脾脏的描述，有无胃底静脉曲张等。

1.3 统计学分析

数据分析采用SPSS 25.0进行，计量资料采用x±s表示，计数资料采用例数(%)的形式表示。利用Kolmogorov-Smirnov test评估样本的正态性。满足正态分布的计量资料，采用t检验进行；不满足正态分布的计量资料则采用Mann-Whitney U-tests。对计数资料比较采用χ²检验，对理论频数 < 5的情况采取Fisher’s exact test。选择两样本比较有差异的指标，将其与是否发生门脉高压进行相关性分析，若符合正态分布和方差齐性，则采用Pearson相关性分析，反之则用Spearman分析。对单因素分析及相关性分析筛选的有意义的指标采用logistic回归分析筛选出胰源性门脉高压发生的危险因素。P < 0.05定义为差异有统计学意义。使用R语言软件“rms”程序包进行nomogram模型的建立，“pROC”程序包绘制ROC曲线，“Calibration curve”程序包绘制校准曲线，“rmda”绘制决策曲线。

2 结果 2.1 两组患者临床资料的比较

通过比较两组患者的临床指标发现，研究组的吸烟史、糖尿病史、病因及有无消化道出血病史比例明显高于对照组，两组间差异有统计学意义(P＜0.05)，见表 1。而两组患者的实验室化验指标中红细胞、血小板、总胆红素、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶、谷氨酰胺转移酶、凝血酶原时间以及国际标准率的差异有统计学意义(P < 0.05)，见表 2。

2.2 两组差异指标的相关性分析

对单因素比较中两组之间有统计学差异的指标进行相关性分析。结果显示，单因素比较中有统计学差异的指标均与是否出现门脉高压呈现一定相关性(P＜0.05)，其中吸烟史、糖尿病史、病因、消化道出血史、凝血酶原时间、国际标准率与发病呈正相关(P＜0.05)，其余指标呈负相关(P＜0.05)，见表 3。

2.3 两组差异指标多因素logistic回归分析

为筛选胰源性门脉高压的独立危险因素，将单因素分析和相关性分析获得的差异性指标纳入logistic回归分析。结果显示，有统计学差异的指标为吸烟史、糖尿病史、病因、红细胞、血小板及谷丙转氨酶，且红细胞、血小板、谷丙转氨酶为患病的保护因素，吸烟史、糖尿病史及病因为危险因素。进一步观察发现，吸烟的OR值为5.008，表明吸烟使胰源性门脉高压的患病风险增加5.008倍；糖尿病史的OR值为3.913，表明伴有糖尿病的患者发生胰源性门脉高压的患病风险是无糖尿病患者的3.913倍；病因的OR值为3.690，提示胰腺炎及其并发症发生胰源性门脉高压的患病率是胰腺肿瘤患者的3.690倍。另外血小板及谷丙转氨酶的OR值分别为0.990、0.989，与1十分接近，故另外两个因素影响更大，见表 4。

2.4 胰源性门脉高压的Nomogram模型的建立

将logistic回归分析中筛选出的4个变量一并纳入预测胰源性门脉高压发生风险的Nomogram模型中，见图 1。各因素通过计算得到对应的分数，然后将各个得分相加得到对应的总分，总分对应预测胰源性门脉高压发生的概率。

2.5 胰源性门脉高压Nomogram模型的ROC曲线

以风险预测的真阳性率为Y轴，以风险预测的假阳性率为X轴，构建胰源性门脉高压Nomogram模型的ROC曲线。对于此预测模型，Nomogram模型曲线下面积为0.789，具有较好的预测能力，见图 2。

2.6 胰源性门脉高压Nomogram模型的校准曲线

以实际诊断的胰源性门脉高压为Y轴，以预测胰源性门脉高压的风险为X轴，对角线虚线表示理想模型的完美预测，实线表示该模型的性能。对于此模型，预测胰源性门脉高压风险的Nomogram模型与理想模型拟合度较好，见图 3。

2.7 胰源性门脉高压Nomogram模型的决策曲线

决策曲线显示，在当前研究中，当风险阈值概率在15%~85%之间时，使用这个Nomogram模型预测胰源性门脉高压的风险会更加准确，见图 4。

3 讨论

胰源性门脉高压是指因各种原发性和(或)继发性胰腺疾病致使脾静脉扭曲、受压、管壁炎性增厚及管壁堵塞，导致脾静脉血栓形成，脾脏血液回流至门静脉障碍，使得脾静脉压力增高，表现为脾大、脾功能亢进及脾胃区门脉高压^[2]。其发病率仅占肝外门脉高压症的5%^[3-4]。由于胰源性门脉高压早期临床表现不显著，临床上其实际发病率可能被低估。唐亮等^[5]通过对3 576例区域性门脉高压患者的临床特征进行系统分析发现，胰源性门脉高压占区域性门脉高压的90%以上。正常人体解剖结构中脾静脉被胰腺周围纤维结缔组织包绕，并与胰腺体尾部伴行^[6]。当发生胰腺炎时，胰酶释放、全身炎症反应、血液高凝状态、脾脏血管痉挛、血管内皮细胞挛缩等多因素可以促使脾静脉血栓形成。而当发生胰腺肿瘤及胰腺假性囊肿时，脾静脉直接受压，也可导致脾静脉血栓形成，最终回流受阻的脾静脉血流通过建立以下的侧支循环回流至门静脉：(1)脾血流经过胃短静脉进入黏膜下静脉网，引起胃底静脉曲张，再流经胃冠状静脉，最终汇入门静脉。(2)脾静脉血流经胃网膜左静脉流入胃网膜右静脉或经肠系膜上静脉，最终直接入门静脉，导致门静脉压力增高及孤立性胃底静脉曲张^[7-8]。胰源性门脉高压由于发病率较低，经常被临床医师漏诊，而常常因胃底静脉破裂出血就诊，对患者危害性极大。因此在发生胰源性门脉高压之前通过对患者的一般资料、实验室检查结果等指标评估其发生危险因素，积极干预治疗以减少胰源性门脉高压的发病率，对患者的发病率及致死率具有重要意义。

本研究将一般资料、实验室指标纳入单因素分析发现，吸烟史、糖尿病史、病因、有无消化道出血病史、RBC、PLT、TBIL、ALT、AST、ALP、GGT、PT以及INR具有一定的意义。同时将单因素分析有意义的指标与是否患病进行相关性分析发现，吸烟史、糖尿病史、病因、消化道出血史、凝血酶原时间、国际标准率与发病呈正相关，而RBC、PLT、TBIL、ALT、AST、ALP、GGT与发病呈负相关。最终将单因素分析有意义的指标纳入logistic回归分析中发现，吸烟史、糖尿病史及病因为胰源性门脉高压的独立危险因素，OR值分别为5.008、3.913和3.690。有研究表明^[9]，吸烟是慢性胰腺炎患者形成脾静脉血栓的危险因素。当发生胰腺炎或者胰腺肿瘤时，全身炎症反应导致血管内皮细胞受损，P-选择素表达增加，促进白细胞向血管内皮细胞迁移、卷曲，最终黏附于血管内皮细胞表面，形成血栓^[10-11]。刘菲等^[12]发现吸烟可加剧P-选择素的表达。因此吸烟的患者可加速脾静脉血栓形成。本研究结果发现，糖尿病是胰源性门脉高压的危险因素，临床上鲜有报道此类情况，我们考虑糖尿病患者最常见的并发症为微血管病变，当发生胰腺炎或发生胰腺肿瘤时，全身炎症介质增多，从而促进脾静脉血栓形成。而病因也是胰源性门脉高压的危险因素，胰腺炎症以及胰腺假性囊肿的患病率是胰腺肿瘤的3.690倍，与文献[3]报道一致，当发生胰腺炎时，脾静脉血管内皮细胞受损，炎症瀑布效应导致血管损伤进一步加重，从而引起血栓。上述情况最终导致胰源性门脉高压。另外，本研究发现RBC、PLT及ALT为胰源性门脉高压的保护因素，OR值分别为0.362、0.990、0.989。由于血小板和谷丙转氨酶的OR值接近于1，可能RBC对胰源性门脉高压影响更大。我们推测其原因：当发生胰腺疾病时，炎症反应、氧化应激可影响红细胞的变形性，缩短红细胞生存时间，红细胞破坏增加，另外炎症因子可抑制红细胞成熟，导致不成熟红细胞进入循环，从而导致红细胞分布宽度增加，容易引起血栓形成^[13-14]。因此，结合本实验结果，戒烟可降低胰源性门脉高压的发生，而监测红细胞数值可能对早期发现胰源性门脉高压形成有一定作用。

Nomogram模型采用可视化图形的方式将复杂的回归方程公式简单化，其优势在于使预测模型更容易理解。本研究将logistic回归分析中的结果构建预测胰源性门脉高压发生危险因素的Nomogram模型。最终结果显示此模型的曲线下面积为0.789，具有较好的预测价值，同时校准曲线也显示具有良好的一致性。决策曲线分析可以反映预测模型是否通过临床决策为患者带来好处，即为曲线中的净获益值，当在一定阈值范围内，对应的净获益值高于All线及None线，则表明该模型具有临床实用价值。在本研究中，当风险阈值概率在15%~85%之间时，获益值高。因此本研究构建的Nomogram模型预测能力较好且有临床使用价值。

本研究的不足之处主要为单中心研究，存在选择性偏倚。为了弥补样本量较少这个缺点，本研究采用了研究组和对照组1 ∶2配比的设计模式，但研究结果仍可能存在一定的局限性，同时实验室指标相对不足，需进一步扩充样本量及实验室指标验证结果。

综上所述，本研究提示吸烟是胰源性门脉高压发生的独立危险因素，而通过建立Nomogram预测模型可早期识别并控制危险因素，最终实现早识别、早诊断、早控制，为胰源性门脉高压的预警机制建立提供帮助。