表1(Table 1)
癌性疼痛(cancer pain，简称癌痛)在晚期患者中发生率高达65%~85%[1]，常为神经病理性疼痛，多由肿瘤侵犯、压迫神经或术后周围组织粘连、神经损伤或放化疗所致。持续且难以控制的癌痛容易使患者悲观、失望，甚至抑郁[2]，进而降低生活质量[3]。吗啡为治疗癌痛的常用药物，临床上使用其缓释制剂控制背景痛，即释剂控制爆发痛[4]，但大剂量吗啡制剂会导致便秘、恶心、呕吐、嗜睡，甚至呼吸抑制等，故在良好控制癌痛的前提下，合理消耗吗啡是目前临床姑息治疗的难题[5]。本试验观察在以吗啡为基础镇痛治疗的前提下，加巴喷丁联合阿米替林对阿片耐受的重度癌痛患者的疼痛及生活质量有无改善。
1 资料与方法 1.1 纳入及排除标准 1.1.1 纳入标准诊断明确的仅能姑息对症治疗的阿片耐受重度癌痛患者，即根据美国食品药品监督管理局(food and drug administration，FDA)标准：按时服用阿片类药物1周以上，且每日总量至少为口服吗啡50 mg、羟考酮30 mg、氢吗啡酮8 mg、羟吗啡酮25 mg或其他等效药物，芬太尼贴剂至少25 μg/h为阿片耐受患者[6]，且NRS评分≥7分[7]的患者纳入试验；性别不限，年龄为18~75岁；神志清楚，无交流障碍；可口服用药。治疗前签署疼痛治疗知情同意书，本研究经本院伦理委员会审批(20150823)。
1.1.2 排除标准未确诊恶性肿瘤的患者；KPS(Karnofsky功能状态评分标准)评分≤10分，有明显心、脑血管疾病、心肝肾肺功能衰竭，内脏肿块破裂者；有药物滥用史；患者或家属拒绝接受以上药物治疗者；对吗啡、阿米替林、加巴喷丁或其赋形剂过敏者；正在接受其他抗肿瘤治疗、接受神经毁损治疗或鞘内镇痛泵植入治疗者；精神错乱、意识障碍者；有消化道梗阻或无法口服药物者。
1.2 药物盐酸吗啡缓释片(西南药业股份有限公司，30 mg/片)；加巴喷丁胶囊(江苏恩华药业集团有限公司，0.1 g/粒)，阿米替林片(常州四药制药有限公司，2.5 mg/片)；盐酸吗啡注射液(东北制药集团公司沈阳第一制药厂，10 mg/支)。
1.3 评价工具两组患者在开始治疗前均填写焦虑自评量表(Self-rating Anxiety Scale，SAS)、抑郁自评量表(Self-rating Depression Scale，SDS)、癌症患者生存质量核心量表(Quality of Life Questionnaire-Core 30，QLQC-30)，在治疗后14 d再次填写上述表格。
1.4 癌痛治疗方法采用卫生部癌痛治疗阿片类药物剂量滴定方法[7]，即入选病例以既往使用吗啡、羟考酮、芬太尼等阿片类药物的基础剂量为背景，根据爆发痛发作时NRS评分及次数给予相应剂量的吗啡注射液皮下注射解救，持续48 h NRS评分≤3分，爆发痛次数＜3次/d，即为疼痛稳定状态，且未出现不能耐受的不良反应，根据阿片类药物等效换算公式，换算成相同效力的吗啡缓释片以每12小时给药。对照组仅给予吗啡的基础镇痛治疗，观察组在上述治疗的基础上，按以下方法给予加巴喷丁胶囊及阿米替林片：加巴喷丁第1天晚上300 mg，第2天中午晚上各300 mg，第3天及第3天以后每天早、中、晚各300 mg；阿米替林第1天晚上25 mg，第2天中午晚上各25 mg，第3天早中晚各25 mg，第4天及第4天以后每天早、中、晚各50 mg。
1.5 不良反应的处理消化道症状：应用乳果糖改善便秘，胃复安或昂丹司琼改善恶心及呕吐。嗜睡：排除颅内病变、电解质紊乱、低血糖等，减少吗啡缓释片和加巴喷丁剂量，直至嗜睡症状改善。呼吸抑制：保证气道通畅，给予吸氧、纳洛酮治疗，严重呼吸抑制时给予呼吸机支持等生命支持，并停药，退出该试验。
1.6 观察指标 1.6.1 焦虑分度SAS标准分的分界值为50分，50~59分为轻度焦虑，60~69分为中度焦虑，＞69分为重度焦虑。
1.6.2 抑郁分度SDS标准分的分界值为53分，53~62分为轻度抑郁，63~72分为中度抑郁，＞72分为重度抑郁。
1.6.3 疼痛强度分级根据NRS评分原则，0分为无痛，1~3分为轻度疼痛，4~6分为中度疼痛，7~10分为重度疼痛。
1.6.4 吗啡日需量包括盐酸吗啡缓释片量和吗啡注射液量，按照剂量换算标准，换算成吗啡缓释片用量(mg)。
1.7 统计学方法数据统计及处理采用SPSS 18.0软件，计量资料以x±s表示，正态分布的剂量资料用t检验，其中治疗前后指标采用自身对照的配对t检验，观察组与对照组之间的指标采用两独立样本的t检验，非正态分布的剂量资料采用秩和检验，计数资料用卡方检验，检验水准α=0.05。
2 结果 2.1 观察对象一般情况按照纳入及排除标准，共收集2015年9月至2016年9月本科室确诊的阿片耐受，且NRS评分≥7分的重度癌痛患者57例，按照实际接受镇痛治疗的方案分为对照组29例，单纯接受吗啡治疗；观察组28例，接受加巴喷丁、阿米替丁联合吗啡治疗。男性38例，女性19例，年龄35~75岁，原发病包括：肺癌、胃癌、肝癌、食管癌、卵巢癌、结肠癌。试验期间，
对照组有1例患者发生严重的呼吸抑制，转入重症监护室治疗。在治疗前，两组患者平均年龄、性别、SAS、SDS评分及日需吗啡量(mg)无统计学差异(表 1)。
| 组别 | 年龄(岁) | 男:女 | SAS评分(分) | SDS评分(分) | 日需吗啡量(mg) |
| 对照组 | 55.75±10.15 | 17:11 | 65.57±10.10 | 66.36±8.37 | 117.86±22.99 |
| 观察组 | 59.32±10.27 | 15:13 | 66.75±7.68 | 66.25±7.97 | 115.71±49.47 |
2.2 焦虑/抑郁程度的比较 2.2.1 SAS评分的比较
治疗后，对照组患者SAS评分无明显变化，观察组SAS评分较治疗前明显降低(P < 0.05，表 2)，由中度焦虑变成了轻度焦虑。
| 组别 | 治疗前 | 治疗后 |
| 对照组 | 65.57±10.10 | 63.25±7.97 |
| 观察组 | 66.75±7.68 | 57.32±7.95a |
| a: P < 0.05, 与治疗前比较 | ||
2.2.2 SDS评分的比较
治疗后，对照组和观察组SDS评分较治疗前明显降低(P < 0.05，表 3)，由中度抑郁变成了轻度抑郁，但观察组较对照组SDS评分降低更明显(P < 0.05)。
| 组别 | 治疗前 | 治疗后 |
| 对照组 | 66.36±8.37 | 61.75±7.29a |
| 观察组 | 66.25±7.97 | 52.40±7.18ab |
| a: P < 0.05, 与治疗前比较; b: P < 0.05, 与对照组比较 | ||
2.3 生活质量的比较
选取了EORTC QLQC-30量表中的9个领域。治疗前，两组患者9个领域评分无统计学差异(P>0.05)。经过治疗，两组患者在躯体功能、角色功能、社会功能均较治疗前无统计学差异，但情绪功能得到改善。另外，对照组患者失眠、总健康较治疗前无明显改善，且恶心呕吐、便秘、食欲丧失较治疗前症状加重。观察组失眠、食欲丧失、总健康得到改善，恶心呕吐、便秘较治疗前无明显变化(表 4)。
| 组别 | 躯体功能 | 情绪功能 | 角色功能 | 社会功能 | 恶心呕吐 | 失眠 | 便秘 | 食欲丧失 | 总健康 |
| 对照组 | |||||||||
| 治疗前 | 2.61±0.83 | 2.86±0.76 | 3.00±0.67 | 2.89±0.69 | 2.07±0.54 | 2.79±0.69 | 2.11±0.69 | 2.68±0.77 | 3.46±1.14 |
| 治疗后 | 2.57±0.69 | 2.61±0.69a | 2.82±0.72 | 2.64±0.68 | 3.29±0.60a | 2.39±0.50 | 2.89±0.69a | 3.18±0.67 a | 3.71±0.90 |
| 观察组 | |||||||||
| 治疗前 | 3.07±0.72 | 3.00±0.72 | 3.00±0.61 | 2.96±0.69 | 2.18±0.67 | 2.86±0.76 | 2.36±0.78 | 2.54±0.79 | 3.50±1.32 |
| 治疗后 | 2.82±0.72 | 2.11±0.57a | 2.82±0.61 | 2.79±0.64 | 1.75±0.52 | 1.68±0.55a | 2.50±0.58 | 1.93±0.66a | 4.61±1.26a |
| a: P < 0.05, 与治疗前比较 | |||||||||
2.4 日需吗啡量的比较
经治疗达疼痛稳定时，对照组和观察组日需吗啡量均较治疗前增加(P < 0.05，表 5)，但对照组增加更明显(P < 0.05)。
| 组别 | 治疗前 | 疼痛稳定 |
| 对照组 | 117.86±22.99 | 223.93±41.22a |
| 观察组 | 115.71±49.47 | 151.07±43.58ab |
| a: P < 0.05, 与治疗前比较; b: P < 0.05, 与对照组比较 | ||
3 讨论
控制癌痛，通过加大吗啡剂量，疼痛虽能得到一定改善，但其恶心呕吐、食欲丧失及便秘症状加重，总健康未能改善。根据NCCN成人癌痛指南，阿片耐受患者的治疗仍以阿片类药物为基础，但建议医师治疗癌痛时，需先了解患者有无阿片耐受，应有区别地给予阿片类药物镇痛，避免镇痛治疗的潜在风险[8]。本试验纳入的研究对象均为阿片耐受的重度癌痛患者，在疼痛治疗前给予了SAS及SDS评分，说明在癌痛控制不佳的恶性肿瘤患者中普遍存在焦虑、抑郁情绪，且躯体功能、社会功能、情感功能及整体生活质量都受到一定程度的影响。
N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-d-aspartic acid, NMDA)受体目前认为与阿片耐药[9]及阿片介导的痛觉过敏(opioid-induced hyperalgesia, OIH)有关，而加巴喷丁可与NMDA受体结合，抑制NMDA受体活性，故可改善阿片耐药及OIH[10]。另外，加巴喷丁镇痛作用不受阿片受体拮抗的影响，其镇痛作用通过中枢、脊髓和外周多途径介导，反复给药不会出现耐受[11]，加巴喷丁还可使吗啡血清浓度更高，当两者联合时，吗啡剂量可相对降低，不良反应也减少，同时加巴喷丁还有稳定患者情绪的作用[12]。
阿米替林为三环类抗抑郁药，通过抑制5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)和去甲肾上腺素的再摄取而用于神经病理性疼痛[13]，常用于慢性疼痛的治疗[14]。作为癌痛治疗的辅助用药[15]，它除镇痛作用外，还可以镇静、抗抑郁及改善食欲。有研究发现阿米替林等抗抑郁药通过激活内源性阿片μ受体而增强吗啡在糖尿病神经病理性疼痛的镇痛作用[16]。
目前国内外对癌症姑息治疗较关注，癌痛控制为研究热点之一，但加巴喷丁联合阿米替林在阿片耐受的重度癌痛患者中的临床疗效尚未报道。以优化疼痛控制为出发点，本试验选择阿片耐受的重度癌痛且仅能姑息对症治疗的患者为观察对象，因该类患者在临床镇痛治疗中通常需要较大剂量的阿片类药物，故易出现恶心呕吐、便秘、纳差甚至呼吸抑制。本试验中，对照组1例患者日需吗啡量为360 mg时仍未有效控制疼痛，并发生了严重的呼吸抑制，给予吸氧、纳洛酮对抗、兴奋呼吸等对症治疗，无明显缓解，转入重症医学科行呼吸支持。经统计分析，观察组日需吗啡量明显低于对照组，对照组患者疼痛有改善，但恶心呕吐、便秘、食欲丧失明显增加，总健康未改善。而观察组患者恶心呕吐、便秘无加重，并改善了食欲丧失、失眠、焦虑和抑郁情绪，提高了总健康，故该试验为临床上控制阿片耐受的重度癌痛提供了一个新思路。但本试验的研究对象为本院肿瘤科的晚期癌症患者，且为临床回顾性研究，存在样本较少，观察时限较短的缺陷，在今后的研究中，需不断扩大样本量，延长观察时限，以获得更进一步的临床疗效及安全性评价。
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