2. 404000 重庆，重庆大学附属三峡医院神经外科
2. Department of Neurosurgery, Three Gorges Hospital, Chongqing University, Chongqing, 404000, China
自发性脑出血(spontaneous cerebral hemorrhage, sICH)是指在脑组织内发生的非创伤性出血，血液迅速聚集形成血肿。该疾病的每年发病率为(60~80)/10万，约占全部卒中病例的30%[1]，具有高致死率和致残率的特点[2-3]。肺栓塞(pulmonary embolism，PE)是由来自静脉系统或右心的栓子堵塞肺动脉或其分支引起的病症，其症状包括胸痛、咳血、突发性呼吸困难以及血氧饱和度下降等[4-5]。sICH患者因卧床时间较久造成日常活动量减少，同时血液的高凝状态，比较容易导致PE的发生[6]。PE是脑出血患者术后较常见的并发症，但因其临床表现不明显及诊断设备局限导致漏诊率较高。因此，早期识别sICH患者术后发生PE的危险因素对于预防其发生具有重要意义。本研究是一个回顾性队列研究，通过回顾性分析sICH患者临床资料，筛选出sICH术后发生PE的危险因素，并基于此构建及验证列线图模型，旨在为临床上早期识别PE提供参考。
1 资料与方法 1.1 研究对象回顾性选取于重庆医科大学附属第一医院及重庆大学附属三峡医院住院治疗的患者作为研究对象，以2015年1月至2021年1月住院的393例sICH患者为训练组，选取2021年2月至2023年1月住院治疗的165例sICH患者为验证组。研究对象的纳入标准：①入院24 h内完成头颅CT扫描；②符合自发性脑出血的诊断标准，并经影像学检查确诊，确诊后3 d内行手术治疗[7]；③年龄>18岁。排除标准：①出现过心力衰竭；②存在静脉曲张、静脉炎、慢性静脉功能不全等静脉相关疾病；③合并凝血功能障碍，存在身体其他部位的异常出血；④血液系统疾病；⑤既往肿瘤病史；⑥临床资料不完善者。该研究已经获得了重庆医科大学附属第一医院伦理委员会的批准(K2023-581号)。
1.2 方法 1.2.1 一般人口学与疾病资料在查阅文献及咨询专家的基础上收集可能影响sICH患者并发PE的因素资料，主要包括：患者性别、年龄、体质量指数(body mass index, BMI)、吸烟史、糖尿病、高血压、格拉斯哥昏迷评分(Glasgow coma scale, GCS)、有无偏瘫、手术方式、术后情况(有无呼吸机依赖、有无机械预防、有无中心静脉置管、有无气管切开、有无深静脉血栓)、有无全身性感染、有无输血、实验室检查[血红蛋白、血小板计数、平均血小板体积、凝血酶原时间、活化部分凝血酶原时间、纤维蛋白(原)降解产物(fibrinogen degradation product, FDP)、D-二聚体、血浆渗透压]。由于临床中没有直接的血浆渗透压结果，所以使用公式进行估算，计算公式为血浆渗透压=2×(NA+K)+葡萄糖+血尿素氮[8]。
1.2.2 PE诊断CT下肺动脉造影(computed tomographic pulmonary angiography, CTPA)可用于评估肺部血管的分布和解剖结构，以诊断是否存在PE。因此，本研究以肺动脉CT血管成像检查的阳性报告作为诊断PE的黄金标准[9]。
1.3 统计学分析采用SPSS 26.0进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以x ± s表示，采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以M(P25，P75)表示，选择秩和检验。计数资料以例数(%)表示，采用χ2检验。采用MedCalc绘制ROC曲线后找到最佳截断值，将定量数据转换为分类数据。对单因素分析中差异有统计学意义的指标进行多因素逐步Logistic回归分析，根据最佳赤池信息准则(akaike information criterion, AIC)为原则建立Logistic回归模型。采用R版本4.3.0软件包及rms程序包建立列线图模型，采用ROC曲线、校正曲线评估列线图的预测效能，决策曲线分析(decision curve analysis, DCA)评估模型的临床效用[10-13]。在训练组中，将PE组与无PE组有差异的数据参考既往的研究进行数据转换[14-15]。血浆渗透压既往研究较少，利用训练组的数据使用ROC曲线找到最佳截断值，对血浆渗透压进行数据二分类[16]。最后，根据既往已建立的急性脑出血病人合并PE风险预测模型[17]与本研究所建立的模型进行对比，展示本模型的优良性能。以P＜0.05认为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 基线数据训练组共收集393例，其中发生PE的有37例，验证组共收集165例，其中发生PE的有18例，总的sICH术后PE发生率为9.86%，训练组中PE组与无PE组数据情况见表 1。
| 基线资料 | 总数(n=393) | 无PE(n=356) | PE(n=37) | P |
| 年龄/岁 | 58.00(56.00, 64.00) | 58.00(56.00, 63.00) | 64.00(56.00, 70.00) | 0.022 |
| BMI/(kg/m2) | 22.90(21.60, 24.50) | 22.80(21.60, 24.30) | 23.60(23.10, 25.60) | 0.001 |
| GCS评分 | 9.00(7.00, 11.00) | 9.00(7.00, 11.00) | 7.00(5.00, 11.00) | 0.001 |
| 血红蛋白/(g/L) | 126.00(116.00, 132.00) | 126.00(119.00, 132.00) | 107.00(90.00, 127.00) | < 0.001 |
| FDP/(mg/L) | 3.20(2.50, 5.90) | 3.20(2.50, 4.35) | 7.75(3.73, 13.10) | < 0.001 |
| D-二聚体/(mg/LFEU) | 3.40(3.10, 4.30) | 3.30(3.05, 4.10) | 6.60(3.10, 8.65) | 0.006 |
| 颅内出血量/mL | 23.40(15.70, 45.60) | 22.45(15.60, 42.73) | 43.60(22.40, 76.80) | 0.001 |
| 血浆渗透压/(mmol/L) | 301.00(294.80, 306.80) | 300.30(293.93, 305.60) | 310.90(301.60, 320.80) | < 0.001 |
| 血小板计数/(109/L) | 206.00(164.00, 234.00) | 206.00(160.75, 234.25) | 195.00(171.00, 222.00) | 0.318 |
| 平均血小板体积/fL | 11.50(10.70, 12.20) | 11.50(10.70, 12.30) | 11.30(10.60, 11.70) | 0.151 |
| 凝血酶原时间/s | 14.30(13.60, 14.70) | 14.30(13.70, 14.80) | 14.20(13.50, 14.70) | 0.490 |
| 活化部分凝血酶时间/s | 35.70(31.40, 38.90) | 35.75(31.40, 39.23) | 35.20(31.00, 37.70) | 0.297 |
| 性别 | 0.845 | |||
| 女 | 164(41.73) | 148(41.57) | 16(43.24) | |
| 男 | 229(58.27) | 208(58.43) | 21(56.76) | |
| 糖尿病 | 0.036 | |||
| 无 | 345(87.79) | 317(89.04) | 28(75.68) | |
| 有 | 48(12.21) | 39(10.96) | 9(24.32) | |
| 高血压 | 0.370 | |||
| 无 | 164(41.73) | 146(41.01) | 18(48.65) | |
| 有 | 229(58.27) | 210(58.99) | 19(51.35) | |
| 偏瘫 | < 0.001 | |||
| 无 | 242(61.58) | 233(65.45) | 9(24.32) | |
| 有 | 151(38.42) | 123(34.55) | 28(75.68) | |
| 呼吸机依赖 | 0.366 | |||
| 无 | 260(66.16) | 238(66.85) | 22(59.46) | |
| 有 | 133(33.84) | 118(33.15) | 15(40.54) | |
| 机械预防 | < 0.001 | |||
| 无 | 268(68.19) | 253(71.07) | 15(40.54) | |
| 有 | 125(31.81) | 103(28.93) | 22(59.46) | |
| 深静脉置管 | 0.069 | |||
| 无 | 311(79.13) | 286(80.34) | 25(67.57) | |
| 有 | 82(20.87) | 70(19.66) | 12(32.43) | |
| 手术方式 | 0.001 | |||
| 非开颅 | 336(85.50) | 311(87.36) | 25(67.57) | |
| 开颅 | 57(14.50) | 45(12.64) | 12(32.43) | |
| 气管切开 | 0.371 | |||
| 无 | 208(52.93) | 191(53.65) | 17(45.95) | |
| 有 | 185(47.07) | 165(46.35) | 20(54.05) | |
| 感染 | 0.240 | |||
| 无 | 206(52.42) | 190(53.37) | 16(43.24) | |
| 有 | 187(47.58) | 166(46.63) | 21(56.76) | |
| 输血 | 0.134 | |||
| 无 | 386(98.22) | 351(98.60) | 35(94.59) | |
| 有 | 7(1.78) | 5(1.40) | 2(5.41) | |
| 抽烟 | 0.370 | |||
| 无 | 229(58.27) | 210(58.99) | 19(51.35) | |
| 有 | 164(41.73) | 146(41.01) | 18(48.65) | |
| 深静脉血栓 | < 0.001 | |||
| 无 | 290(73.79) | 273(76.69) | 17(45.95) | |
| 有 | 103(26.21) | 83(23.31) | 20(54.05) |
2.2 sICH术后患者并发PE影响因素的单因素分析
基于PE发生情况将训练组患者分为PE组(37例)和无PE组(356例)。sICH患者并发PE影响因素的单因素分析结果见表 1。
2.3 sICH术后患者并发PE影响因素的多因素分析将在单因素分析中具有统计学意义的因素纳入多因素Logistic回归分析，以最佳的AIC为依据将年龄、GCS评分、手术方式、血红蛋白、FDP、D-二聚体、颅内出血量、血浆渗透压和有无深静脉血栓纳入并建立回归模型，见表 2。
| 项目 | Beta | S.E | Z | P | OR(95%CI) |
| 年龄＞60岁 | 0.92 | 0.48 | 1.91 | 0.057 | 2.52(0.97~6.50) |
| GCS评分＜9分 | 1.49 | 0.50 | 2.98 | 0.003 | 4.42(1.66~11.76) |
| 开颅手术 | 1.00 | 0.58 | 1.71 | 0.087 | 2.71(0.87~8.47) |
| 贫血 | 1.46 | 0.49 | 2.99 | 0.003 | 4.29(1.65~11.13) |
| FDP＞3.68 mg/L | 1.23 | 0.55 | 2.26 | 0.024 | 3.44(1.18~10.04) |
| D-二聚体＞3.54 mg/LFEU | 1.01 | 0.50 | 2.03 | 0.043 | 2.76(1.03~7.34) |
| 颅内出血量/mL | |||||
| ＜30 | 1.00 (参考) | ||||
| 30~60 | 1.21 | 0.54 | 2.22 | 0.027 | 3.34(1.15~9.70) |
| ＞60 | 1.48 | 0.58 | 2.58 | 0.010 | 4.41(1.43~13.62) |
| 血浆渗透压＞305.1 mmol/L | 1.10 | 0.49 | 2.26 | 0.024 | 3.00(1.16~7.79) |
| 有深静脉血栓 | 2.09 | 0.49 | 4.27 | <0.001 | 8.09(3.10~21.12) |
2.4 sICH术后患者并发PE的列线图风险模型建立
基于年龄、GCS评分、手术方式、血红蛋白、FDP、D-二聚体、颅内出血量、血浆渗透压和有无深静脉血栓等因素绘制sICH患者术后并发PE的列线图，见图 1。模型的AUC=0.932，提示模型对是否存在PE区分度良好。该模型的Hosmer-Lemeshow拟合优度检验表明该模型拟合良好(χ2=3.040，df=8，P=0.932)，训练组校正曲线与理想曲线较为接近，说明该模型准确性较高，见图 2、3。
|
| 图 1 脑出血术后患者合并肺栓塞的列线图预测模型 |
|
| 图 2 训练组ROC曲线 |
|
| 图 3 训练组校准曲线 |
2.5 sICH术后患者并发PE风险预测模型的验证
使用验证集数据对列线图模型进行验证，绘制ROC曲线，AUC=0.908，验证集的Hosmer-Lemeshow拟合优度检验表明该模型对于验证集的拟合良好(χ2=14.805，df=8，P=0.063)，校正曲线与理想曲线较为接近，模型的预测概率与实际发生概率接近，见图 4、5。
|
| 图 4 验证组ROC曲线 |
|
| 图 5 验证组校准曲线 |
2.6 与其他相似模型的比较
既往研究初步建立了急性脑出血病人合并PE风险预测模型(模型1)，模型包括年龄、糖尿病、卧床时间、深静脉血栓、慢性肺部疾病、外科手术史等因素。使用验证集数据根据本研究建立的列线图模型(模型2)计算出每个患者的总分，同时根据模型1计算出每个患者的总分，接着绘制ROC曲线，结果显示，模型1的AUC=0.800，模型2的AUC=0.908，显然模型2的区分能力显著优于模型1，见图 6。
|
| 图 6 模型1与模型2性能比较 |
2.7 列线图模型的临床实用性
使用DCA评估诊断列线图的临床效用，结果显示，无论是在训练集还是在验证集中，在较大范围的阈值概率下，本研究所建立的列线图模型均可获得收益，见图 7、8。
|
| 图 7 训练组DCA曲线 |
|
| 图 8 验证组DCA曲线 |
3 讨论
本研究多因素分析结果显示年龄、GCS评分、手术方式、D-二聚体、FDP、血红蛋白、出血量、血浆渗透压、有无深静脉血栓是sICH患者术后并发PE的重要危险因素。在现有研究中，高龄是较为认同PE的危险因素之一[18]，与年轻人相比，老年人新陈代谢慢且组织功能衰退，血液多呈高凝状态，导致血管弹性降低，血管壁损伤，因此脑出血后PE的发生风险较高[19-20]。GCS评分可用来评估脑出血患者的意识状态，有文献报道，意识障碍是脑出血患者发生深静脉血栓的影响因素，术前发生意识障碍的患者发生深静脉血栓的风险远大于清醒的患者。另外，意识障碍患者的自主活动减少、肌肉运动减少，肌肉对于深静脉的挤压作用减弱，这将导致血流缓慢以及血液回流变差，致使更易形成深静脉血栓[21-22]。sICH手术治疗方式大致可划分为开颅、非开颅两大类。开颅手术本身可能损伤更多的血管，增加血栓形成的风险，同时开颅手术的手术时间相较非开颅手术普遍更长，这可能导致更多的组织因子入血，进而激活凝血系统，增加PE形成的风险。血浆中的D-二聚体是由纤维蛋白单体在活化因子的交联作用下形成的，随后通过纤溶酶的水解产生特定的降解产物。其水平的升高表明凝血途径被激活，继发性纤溶活性增强，因此可以作为体内高凝状态和纤溶亢进的分子标记物之一[23-24]。FDP是指在纤溶过程中纤溶酶的作用下分解纤维蛋白或纤维蛋白原而生成的产物的总称。在临床实践中，FDP的水平对于高凝状态和血栓性疾病的诊断以及预后判断具有一定的指导意义[25]。在一项针对PE的研究中，贫血的发生率高达38.7%[14]，在一项建立静脉血栓形成的预测模型中，研究者将血红蛋白降低纳入研究，且该因素占据了较高的权重分值[26]，血红蛋白降低有可能增加静脉血栓的风险，已有研究表明，血红蛋白的降低使得血浆中的水分渗透到组织液中，血管内水分减少，导致血液黏稠，继而促进高凝状态的发生。
严重颅内出血可能会引起颅内压急剧升高，影响颅内静脉血液回流，从而增加静脉血栓形成的可能性。这种血栓的形成可能源于出血引起的炎症反应、血液凝固系统的激活以及血管内皮损伤等因素，最终促进PE的形成。PE形成的促进因素有很多，其中之一就是血液处于高凝状态，但PE患者血液高凝的具体情况研究较少[27]。本研究用血浆渗透压来反映血液浓缩状态，研究发现血浆渗透压＞305.1 mmol/L是sICH患者术后形成PE的危险因素。深静脉血栓通常较大而且质地较为松软，与静脉血管壁结合程度松垮。下肢深静脉防止静脉血液倒流的结构较少，导致管腔封闭不完全，形成的血栓易发生脱落，这些脱落的血栓可能在血液循环中引发PE。因此，绝大部分PE栓子来源于下肢深静脉，是下肢深静脉血栓形成的延伸和进展，是sICH患者术后形成PE的重要危险因素之一。
此外，本研究不仅在构建列线图模型时注重对sICH患者术后发生PE风险的准确评估，还特别关注血浆渗透压等多种关键因素的纳入和建模。这一决策不仅拓展了研究的维度，而且为个性化医疗的实现提供了更为全面的支持。通过综合考虑这些因素，本研究构建的模型更能够捕捉患者独特的生理特征和病理状态，为临床实践提供更全面、精准的信息，从而在制定治疗计划时更好地满足患者个体差异的需求。其次，通过构建高区分能力的模型，实现了对患者中存在PE风险的个体更准确的定位。这为临床提供了更有针对性的治疗计划制定依据，有望在临床实践中带来更高的治疗成功率和患者满意度。这种个体化的医疗方法不仅能够提升整体治疗效果，还有助于减少不必要的医疗资源浪费，使医疗资源得到更加高效地分配。最后，尽管在当前研究中获得了令人满意的初步成果，但在样本量有限的情况下，我们对于研究结论的推广性必须持谨慎态度。因此，未来更大规模、多中心的研究将是必要的，以验证和强化我们的发现，确保模型在不同患者群体中的可靠性和适用性。
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