表1(Table 1)
视网膜色素变性(retinitis pigmentosa, RP)是一类严重威胁人类视觉健康的不可逆致盲性遗传性眼病，目前尚缺乏公认有效治疗手段。迄今为止，基因疗法、干细胞移植疗法[1]已完成临床试验并显示出一定的治疗的潜力[2]，光基因疗法也完成概念验证并取得突破性进展[3]。视力低于0.05或视野半径小于10度的RP盲人往往是这些新型治疗的主要受益者。为了确定治疗的适应证以及准确评估治疗效果，需要准确评估患者视功能状态[4]。由于晚期RP盲人逐渐丧失色觉、形觉和光觉，使用常规视网膜电图检查难以评估RP盲人微弱的视功能状况，而心理物理学检查主观性强、变异度大[5]，难以满足准确客观评估视功能的需求。因此如何对RP盲人的视网膜功能进行准确、客观的评估成为目前极为迫切的需求。
瞳孔对光反应(pupil light reflex，PLR)是一种客观反映视功能的生理反射[6]，其传入神经冲动由视锥、视杆细胞介导产生[7]。根据不同感光细胞感光特性，可通过对特定强度和波长的光刺激单独激活由相应通路诱发的瞳孔反应。视杆细胞表达的视蛋白为视紫红质，对短波长蓝光敏感，在所有视蛋白中具有最低的感光阈值(107~108 photons cm2/s)，能够感知黑暗环境中的微弱光线变化[8]。视锥细胞视蛋白可吸收光谱广泛(420 ~ 563 nm)，并且感光阈值为1012 photons cm2/s，能够根据明亮环境中的对比度变化产生神经冲动[9]。因此不同强度下的红、蓝光能够分别单独激活由视杆和视锥细胞驱动产生的瞳孔对光反应，进而评估外层视网膜功能。彩色光瞳孔测量正是基于这一原理开发的新型检测技术。因其简便、无创、敏感度高的特点，在眼科视觉功能评估领域具有重要的应用价值。本课题组前期使用蓝光刺激检测RP患者视杆细胞活动[10]，并用于评估干细胞移植治疗RP的疗效[11]，初步验证了该技术检测RP盲人视功能的可行性。然而，彩色光瞳孔测量法能否量化区分不同视力损害程度RP盲人的视网膜残存功能，目前尚不清楚。
此外，光学相干断层扫描(optical coherence tomo-graphy，OCT)、眼底自发荧光(fundus autofluorescence，FAF)等光学成像技术所提供的影像学信息，可反映视网膜组织结构的健康状态[12-13]，侧面为视网膜功能评估提供依据。闪光视觉诱发电位(flash visual evoked potential，FVEP)能够检测从感光细胞到视皮层整体视通路的生物电功能[14]，可用于检测盲人的视功能损害。将彩色光瞳孔测量结果与现有能够反映RP盲人视网膜结构和功能状态的检查指标进行比较分析，对于佐证该检测方法的准确性十分必要。
基于此，本研究首先比较不同RP盲人视杆细胞、视锥细胞驱动的瞳孔反应变化，评估彩色光瞳孔测量法客观量化检测RP盲人视网膜功能的可行性。而后将RP盲人的彩色光瞳孔测量结果与OCT、FAF、FVEP等指标进行相关性分析，旨在验证彩色光瞳孔测量法是否有望作为反映RP盲人残余视网膜功能的评价指标。
1 资料与方法 1.1 研究对象选取2022年1-12月在陆军军医大学第一附属医院眼科就诊并达到法律盲标准的RP患者(后统称RP盲人)，共46例(81眼)。本研究经过陆军军医大学第一附属医院伦理委员会审核批准(KY202221)，并获得了患者或其家属的书面知情同意。
纳入标准：①年龄≥18岁；②临床诊断为视网膜色素变性；③最佳矫正视力(best-corrected visual acuity，BCVA)小于0.05或中央注视点周围视野半径小于10°(法律定义盲)。
排除标准：①合并其他影响视功能器质性眼病，包括青光眼、黄斑前膜/裂孔、视网膜脱离、视网膜血管阻塞、脉络膜新生血管等；②存在严重眼部屈光介质混浊，包括角膜病变、白内障、严重的玻璃体混浊等；③近6个月接受眼内手术；④近1个月内服用或局部使用影响瞳孔活动的药物；⑤因罹患全身系统疾病或精神疾病无法完成检查者。
另招募18例健康志愿者(18只眼)作为对照组(healthy control，HC)进行彩色光瞳孔测量法检查。入组标准：①年龄18~65岁；②任一眼最佳矫正视力大于1.0；③无任何眼部器质性疾病；④任一眼屈光度不大于3.00 D；⑤近1个月内无服用或局部使用任何影响瞳孔药物史；⑥无严重躯体疾病或精神疾病病史。
1.2 方法 1.2.1 试验设计与分组由2名具有高级职称的眼科医师确定临床诊断为RP的患者，对入组的RP盲人进行包括彩色眼底照相、OCT、FAF和视觉电生理等眼科常规检查，并确定最终纳入研究的RP盲人眼视野半径均小于10°。根据BCVA值将RP盲人分为3组，具体为无形觉组(no form perception，NFP)：BCVA为无光感或光感；微弱形觉组(faint form perception，FFP)：BCVA为手动或者数指；形觉组(form perception，FP)BCVA为0.01~0.3。
1.2.2 眼科常规检查数据收集受试者完成眼科常规检查后收集以下指标。①视网膜外核层厚度：完成OCT图像采集后使用海德堡OCT内置EYE EXPLORER软件对各层视网膜厚度进行分析；以黄斑中心凹为中心，分别测量了鼻侧500、1 000 μm处，颞侧500、1 000 μm处视网膜4个位置的厚度，而后取均值作为外核层厚度指标[15]。②自发荧光垂径：采用海德堡HRA2图像分析软件，测量高荧光区经黄斑中心的垂径长度，作为AF的量化评价指标[13]。③FVEP P2波幅值：重复完成3次电信号采集后，收集每次记录的P2波幅值，取均值作为FVEP反映强弱的量化指标。
1.2.3 彩色光瞳孔测量检查彩色光瞳孔测量由视觉监测系统(法国，Metrovision)完成。视觉监控系统包括刺激产生单元和记录单元，其中由LED驱动的Ganzfeld刺激器可产生波长范围414~660 nm、光照强度-5~3 log cd/m2的全视野单色光刺激，内置高分辨率(200 Hz刷新率)近红外相机，可在黑暗环境下对受试者的瞳孔进行扫描测量。瞳孔检测方案是基于课题组自主设计的瞳孔检测方法[10, 15]，并根据文献[16]优化后制定，共包括2个光刺激测试。测试1：视杆细胞瞳孔反应测试。受试者经10 min暗适应后，接受低强度蓝光[(487±20)nm，-1 log cd/m2]刺激，刺激持续时间1 s，刺激记录周期为7.5 s。测试2：视锥细胞瞳孔反应测试。受试者经10 min明适应后，接受高强度红光[(630±20) nm，2 log cd/m2]刺激，刺激持续时间1 s，刺激记录周期为7.5 s。
每个测试重复3次。在每次测试中，刺激眼与记录眼为同一只眼，同时对侧眼需遮光处理以避免干扰。为了消除个体间瞳孔基线差异的影响，本研究通过计算相对瞳孔直径(relative pupillary constriction，RPC)，以实现对每个受检者的瞳孔反应归一化[17]。光刺激测试开始前5 s的平均瞳孔直径定义基线瞳孔直径D0，光刺激后实时记录的瞳孔直径定义为Dt，RPC通过以下公式计算：RPC=(D0-Dt)/D0。而后根据RPC分别计算瞳孔瞬时收缩幅值(transient pupil construction amplitude，TPCA)、收缩潜时、最大收缩速度(maximal contraction velocity，MCV)和收缩时间。
1.3 统计学分析使用SPSS 22.0、GraphPad Prism 8.0、Excel软件进行统计分析和图表绘制。不同组别的性别比较采用卡方检验。通过Shapiro-Wilk法检验样本数据正态性。对于符合正态分布的数据，进行独立样本t检验或方差分析。否则采用非参数方法，包括Mann-Whitney和Kruskal-Wallis检验。方差分析或Kruskal-Wallis检验的事后分析采用Bonferroni校正。瞳孔测量值与BCVA、FVEP、OCT结果之间的相关性采用Spearman相关分析。检验水准α=0.05。
2 结果 2.1 基本临床资料共纳入46例RP盲人的81只眼。3组RP盲人在年龄(P=0.60, F=0.64)和性别(P=0.87, χ2=0.73)方面差异无统计学意义，见表 1。
| 组别 | 眼数/患者例数 | 性别 (男/女) |
年龄/岁 (x±s) |
最佳矫正视力 | 视野半径/° |
| NFP组 | 27/14 | 6/8 | 47.11±12.18 | NLP或LP | 0 |
| FFP组 | 28/18 | 8/10 | 44.58±12.45 | HM或CF | 0 |
| FP组 | 26/14 | 8/6 | 39.72±14.09 | 0.01~0.50 | < 10 |
3组RP盲人和健康志愿者(HC组)的眼科常规检查见图 1。在彩色眼底照相中，RP盲人视网膜出现视网膜萎缩和骨针状色素沉着，眼底自发荧光显示RP盲人视网膜色素上皮进行性丢失。黄斑OCT显示RP盲人视网膜厚度减少，结构层次紊乱，视野检查提示RP盲人视野缩小甚至完全丧失。
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| 图 1 RP盲人及健康志愿者常规眼科检查示意图 |
2.2 RP盲人彩色光瞳孔测量结果特征 2.2.1 RP盲人视杆细胞瞳孔对光反应大部分消失
在低强度蓝光刺激下，RP盲人视杆细胞PLR严重降低甚至消失(图 2A~C)，仅有27只眼(33.33%)可记录到视杆细胞PLR，其中NFP组绝大部分消失，仅有3只眼(3/27，11.11%)可记录到PLR；FFP组和FP组的视杆细胞PLR严重降低，分别有12只眼(12/28，42.86%)和12只眼(12/26，46.15%)，见表 2。各RP盲人组TPCA和MCV均显著小于HC组(P < 0.05，图 3A、C)，收缩潜时均显著大于HC组(P < 0.05，图 3B)，收缩时间与HC组差异无统计学意义(图 3D)。各RP盲人组间比较提示：各组间TPCA、收缩潜时、MCV、收缩时间差异均无统计学意义。
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| A~C：-1 log cd/m2蓝光刺激下RP盲人和健康受试者的瞳孔对光反应曲线蓝色曲线表示RP盲人平均反应，黑色曲线表示健康受试者平均反应，灰色阴影区域代表光刺激；D~F：2 log cd/m2红光刺激下RP盲人和健康受试者的瞳孔对光反应曲线红色曲线表示RP盲人平均反应，黑色曲线表示健康受试者平均反应，灰色阴影区域代表光刺激，灰色阴影区域代表光刺激 图 2 红光和蓝光刺激下平均瞳孔对光反应曲线 |
| 组别 | n | 瞳孔收缩幅值 | 收缩潜时/ms | 瞳孔最大收缩速度/s-1 | 瞳孔收缩时间/s |
| -1 log cd/m2蓝光刺激 | |||||
| NFP组 | 3 | 0.02±0.02 | 594.51±89.68 | 0.47±0.26 | 0.99±0.13 |
| FFP组 | 12 | 0.16±0.05 | 374.72±125.3 | 0.72±0.29 | 0.86±0.07 |
| FP组 | 12 | 0.24±0.04 | 355.22±52.62 | 0.65±0.32 | 0.87±0.16 |
| HC组 | 18 | 0.21±0.05 | 224.51±48.28 | 1.15±0.14 | 0.98±0.15 |
| 2 log cd/m2红光刺激 | |||||
| NFP组 | 11 | 0.11±0.02 | 0.57±0.08 | 301.33±27.57 | 1.02±0.23 |
| FFP组 | 26 | 0.14±0.05 | 0.74±0.18 | 275.52±48.32 | 1.09±0.22 |
| FP组 | 25 | 0.17±0.06 | 0.82±0.22 | 228.81±55.36 | 1.07±0.25 |
| HC组 | 18 | 0.47±0.05 | 1.13±0.25 | 180.62±51.14 | 1.13±0.18 |
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a: P < 0.01 A~D：-1 log cd/m2蓝光刺激下各RP盲人组和对照组间瞳孔收缩幅值、收缩潜时、瞳孔最大收缩速度和瞳孔收缩时间的比较(样本量NFP=3，FFP=12，FP=12，HC=18)；E~H：2 log cd/m2红光刺激下各RP盲人组和对照组间瞳孔收缩幅值、收缩潜时、瞳孔最大收缩速度和瞳孔收缩时间的比较(样本量NFP=11，FFP=26，FP=25，HC=18) 图 3 各RP盲人组和对照组的瞳孔反应测量值的统计结果 |
2.2.2 RP盲人视锥细胞瞳孔对光反应明显减弱
在高强度红光刺激下，RP盲人中62只眼(76.54%)可记录到视杆细胞驱动的PLR(图 2D~F)，其中NFP组11只眼(11/27，40.74%)、FFP组26只眼(26/28，92.68%)、FP组25只眼(25/26，96.15%)。3组RP盲人的TPCA和MCV均显著小于HC组(P < 0.05，图 3E、G)，收缩潜时均显著大于HC组(P < 0.05，图 3F)，收缩时间与HC组差异无统计学意义(图 3H)。
3组RP盲人组间比较显示：NFP组TPCA均显著小于FP组(P < 0.05)，FFP组与FP组TPCA差异无统计学意义；NFP组、FFP组收缩潜时均显著小于FP组(P < 0.05)；NFP组MCV均显著小于FFP组和FP组(P < 0.05)，FFP组与FP组MCV差异无统计学意义。
2.3 瞳孔测量值与视网膜结构指标相关性分析由于大部分RP盲人的视杆细胞PLR消失，能提供的信息较为有限，难以量化评估残余视网膜功能，因此将视锥细胞瞳孔测量结果与反应视网膜结构的OCT结果进行Spearman相关性分析，提示TPCA、收缩潜时、MCV与OCT外核层厚度差异有统计学意义(P < 0.01)，其中TPCA、MCV与OCT外核层厚度呈正相关，收缩潜时与外核呈厚度呈负相关(图 4A~C)。
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| A~C：视锥细胞瞳孔测量结果与OCT视网膜外核层厚度的相关性分析；D、E：视锥细胞瞳孔测量结果与自发荧光垂径的相关性分析 图 4 各RP盲人瞳孔测量结果与视网膜结构指标的相关性分析 |
RP盲人FAF剩余的荧光代表残余的色素上皮，可间接反映感光细胞剩余的数量，将FAF结果与视锥细胞瞳孔测量结果进行Spearman相关性分析，提示TPCA、MCV与自发荧光垂径的差异有统计学意义(P < 0.01)，且呈正相关(图 4D、E)。以上结果说明，视锥细胞瞳孔反应的结果能够正确反映外层视网膜的结构改变。
2.4 瞳孔测量值与客观视功能指标相关性分析为了探索彩色光瞳孔测量值与客观视功能指标的关系，将视锥细胞瞳孔测量结果与FVEP P2波幅进行Spearman相关分析。发现视锥反应的TPCA、MCV分别与FVEP P2波幅值大小呈正相关(图 5A、C)，视锥反应的收缩潜时与FVEP P2波幅值呈负相关(图 5B)。这些结果说明，彩色光瞳孔测量法所检测的视锥细胞反应能够反映光感受器的功能状态，且与视觉电生理检查结果相一致，印证了采用彩色光瞳孔测量法评估RP盲人客观视功能的有效性。
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| A：视锥细胞瞳孔收缩幅值与FVEP P2波幅值的相关性分析；B：视锥细胞瞳孔收缩潜时与FVEP P2波幅值的相关性分析；C：视锥细胞瞳孔最大收缩速度与FVEP P2波幅值的相关性分析 图 5 各RP盲人瞳孔测量结果与视功能指标的相关性分析 |
3 讨论
对晚期RP患者的视功能进行客观量化评估，在临床工作中始终是一项挑战。本研究通过对RP盲人在不同光刺激模式下的PLR特征进行分析，发现彩色瞳孔测量法能够定量区分有形觉视力和无形觉视力RP盲人的视网膜功能差异，并证实RP盲人彩色光瞳孔测量结果改变与病变视网膜形态学和功能学变化的一致性。说明彩色光瞳孔测量法可作为一种客观、有效的视网膜功能检测手段，评估RP盲人残存视网膜功能。
目前瞳孔光反射检查在临床实践中的应用包括电筒快速检查法和数字化瞳孔测量法。前者主要应用于急救现场或床旁的快速中枢神经损伤评估以及相对性传入性神经传导阻滞的检测[18]，但电筒检测法难以量化，且对于急性中毒患者瞳孔振幅较小等情况，通过人工检查完全无法检测。与之相对的，数字化瞳孔测量法是一种更灵敏的技术，与人工检查相比操作者误差更小[19]。数字化瞳孔测量法可根据检测需求将光刺激设为白光或几种单色光的组合(即彩色光瞳孔测量法)。其中白光刺激可用于检测有毒化学品和酒精中毒筛查[20]，彩色光刺激由于其适应于特定感光细胞的光谱吸收峰，故更适应于视网膜神经细胞的功能检测。不同于心理物理学检查，瞳孔对光反射是一种由可兴奋的功能性细胞数量决定，而非感知阈值驱动的客观效能检查。因此，瞳孔接受光刺激后收缩的幅度能够反映感光细胞的功能状态[21]。既往研究曾报道，患有外层视网膜疾病的患者对低强度蓝光刺激表现出减弱甚至消失的瞳孔反应，对中高强度红光刺激的瞳孔反应也出现降低，且降低程度小于视杆反应[22]；一项关于CEP290基因突变的视网膜变性患者队列研究中[23]，通过红蓝双色光刺激证明了患者视杆细胞和视锥细胞的瞳孔反应均出现减少；在另一项对Leber’s先天性黑蒙患者的瞳孔光反射研究中，研究者发现红光诱发的瞬时瞳孔收缩低于正常范围[24]。但以上研究受限于样本量较小，未报告不同病变程度患者之间的差异。与既往文献报道一致，本研究也发现RP盲人的视杆细胞瞳孔反应严重受损、大部分熄灭，视锥细胞瞳孔反应较视杆细胞受损程度较轻，且能够有效区分RP盲人是否有形觉视力。
确定存活视锥细胞数量和功能对于RP的治疗至关重要。研究显示，变性视网膜的重塑依次为外层光感受器的变性、内层神经元的代谢应激和细胞死亡以及神经胶质细胞激活瘢痕化3个阶段。研究者发现当视锥细胞在退化的视网膜中存在时，视网膜重塑的阶段不会发生进展，内层视网膜的神经网络仍保持有序、神经元细胞不会发生应激性死亡[25]。无论对于移植光感受器前体的细胞疗法或是以双极细胞为靶点的光遗传学疗法都需要完整的视网膜初级神经回路作为结构支撑。因此，通过彩色光瞳孔测量法检测RP盲人的视网膜中功能性视锥细胞是否存在以及功能状态如何，对于不同治疗策略的选择具有重要临床指导意义。
OCT对于视网膜厚度和层次的形态学测量已经广泛用于视网膜疾病的诊断，组织结构清晰、各层较厚的视网膜通常被认为与健康的视觉功能相关。在RP中，OCT检查呈现的视网膜横断面影像表现为ONL层厚度降低，直到疾病的后期阶段ONL层完全消失[26]。在本研究的RP盲人队列中，发现彩色光瞳孔测量结果中的视锥细胞反应指标的变化(收缩幅值、收缩速度和收缩潜时)与OCT测量的视网膜外层厚度减少的结构学指标一致，即ONL层较厚的患者对应视锥细胞的瞳孔反应受损程度越低。这些结果与日本团队的一项临床研究结果一致，该研究发现在视力低于0.01的视网膜变性患者队列中，视网膜厚度与大部分视网膜功能指标(全场刺激测试和彩色光瞳孔测量)无明显相关性，仅适宜视锥细胞的瞳孔反应与OCT结果有中等程度相关[27]。
本研究分析了不同RP盲人VEP与彩色光瞳孔测量值的关系。VEP是一种评估从视网膜到视觉皮层整个视通路功能的客观电生理检测[14]。尽管图形视觉诱发电位(pattern visual evoked potential，PVEP)通常以其波形稳定的特性用于视觉功能评价的主要客观指标，然而本团队前期研究表明，晚期RP盲人残存的光感受器细胞数量很少，光转导产生向视皮层传输的电信号很弱，导致PVEP提供的有效信息较少，难以区分不同RP盲人[15]，故在本研究中采用FVEP作为RP盲人的客观视功能指标。结果显示FVEP P2波振幅与视锥细胞引发的瞳孔反应呈显著相关，且存在线性关系。众所周知，无论是非成像系统的PLR通路抑或是成像系统的视通路，均可由视杆、视锥细胞产生输入信号。因此不同RP盲人视网膜残余视锥细胞数量的差异导致PLR幅值以及FVEP振幅的改变，同时二者呈正相关，综合考量彩色光瞳孔测量和FVEP的结果可能更有助于了解视网膜变性的病理状态，允许本实验在低视力、法律盲患者群体中进行比传统视力等级更客观和更全面的视功能评估。
本研究存在一定的局限性。首先，RP盲人的临床诊断尽管由2名眼科专家共同确认，但RP作为一类遗传性疾病，纳入全基因组检测等分子生物学证据将会进一步提高本研究的可信度。另外，本研究样本量较少，在后续研究中可联合多中心开展大规模前瞻性研究，从而更好地评估彩色光瞳孔测量法的检测准确性和有效性。
随着类器官、光遗传学等新兴技术的出现和快速发展，用于视觉再生的新型疗法正从概念验证向临床应用转化。彩色光瞳孔测量法为无创且持续客观地测量的视网膜功能提供可能，可用于监测自然疾病的进展或视网膜变性疾病的治疗干预效果，为研究RP盲人的视觉重建提供了简便、客观的诊断工具。
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