2. 400042 重庆，陆军特色医学中心野战外科研究部战伤休克与输血研究室，创伤与化学中毒全国重点实验室
2. State Key Laboratory of Trauma and Chemical Poisoning, Department of War Wound Shock and Transfusion, Institute of Surgery Research, Army Medical Center of PLA, Chongqing, 400042, China
脓毒症是因感染引起宿主免疫反应失调，进而导致全身多器官功能障碍的综合征，是重症加强护理病房(intensive care unit，ICU)常见危重症，死亡率高达35.5%[1-2]。脓毒症心肌收缩功能障碍是脓毒症主要的病理生理变化，是导致患者顽固性低血压和微循环障碍，从而致全身多器官障碍的主要原因之一。目前研究发现部分药物对脓毒症心肌收缩功能有一定改善作用，如正性肌力药多巴酚丁胺，线粒体保护剂，炎性因子抑制剂等，但治疗效果不佳，进一步发现具有潜在治疗作用的药物具有重要临床意义。
丙泊酚是一种具有抗氧化特性的静脉麻醉药[3]，临床上广泛用于无痛检查、治疗及门诊和围手术期的麻醉诱导和维持。具有起效快、蛋白结合率高、新陈代谢快的特点[4]。丙泊酚除了具有镇静、免疫调节、抑制血小板聚集以及减少术后呕吐[5]的作用外，研究还发现其对缺血缺氧或急性炎症诱导的器官损伤具有保护作用，如肺脏缺血再灌注损伤[6]、急性肾损伤[7]等，同时大量资料显示丙泊酚可以提高脓毒症大鼠的存活率，减轻其心肌损伤[8-9]，但丙泊酚是否改善脓毒症心肌收缩功能尚未见报道。
钙瞬变是由胞外钙离子通过L型钙通道进入细胞内，进而诱发肌浆网释放大量钙离子，致使细胞内钙离子瞬时增加。在心肌细胞中增加的钙离子与肌钙蛋白结合，从而引起心肌细胞的收缩[10]。研究表明，丙泊酚对细胞内钙离子浓度具有调节作用[11]，但丙泊酚是否通过调节细胞内钙离子发挥脓毒症心肌保护作用尚未见报道。雷诺丁受体(Ryanodine receptors，RyRs)、肌醇1, 4, 5-三磷酸受体(inositol-1, 4, 5-triphosphate receptor，IP3R)和肌浆网Ca2+-ATP酶(sarco/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase，SERCA)与钙离子的调节密切相关，其中，RyRs与IP3R是肌浆网上钙离子的释放通道，而SERCA是钙离子回收通道。这3种钙离子通道是否参与丙泊酚钙离子调节尚未见报道。
据此，本研究采用盲肠结扎穿孔术(cecal ligation and puncture，CLP)模拟大鼠脓毒症模型，观察丙泊酚对脓毒症心肌收缩功能和心肌细胞内钙离子浓度的调节作用，进一步观察RyRs抑制剂(Azumolene)、IP3R抑制剂(2-Aminoethyl Diphenylborinate，2-APB)和SERCA抑制剂(2, 5-di-t-butyl-1, 4-benzohydroquinone，BHQ)在丙泊酚调控心脏收缩功能中的作用，以初步明确丙泊酚对脓毒症心肌收缩功能的保护作用及机制。
1 材料与方法 1.1 实验动物与分组24只成年SD大鼠(陆军特色医学中心野战外科研究部动物中心提供)，体质量200~220 g，雌雄不限，按照随机数字表法分为3组：脓毒症组、假手术组及丙泊酚治疗组。脓毒症组大鼠采用盲肠结扎穿孔术制作脓毒症模型；丙泊酚治疗组于模型制作成功后腹腔注射丙泊酚(Propofol，10 mg/kg)，造模12 h后再次腹腔给予丙泊酚(10 mg/kg)，3 h后用于下一步实验；假手术组为对照组。丙泊酚+IP3R抑制剂组(Propofol+2-APB)、丙泊酚+SERCA抑制剂组(Proppofol+BHQ)、丙泊酚+RyRs抑制剂组(Propofol+Azumolene)和丙泊酚+大电导钙激活钾通道(large conductance Ca2+-activated K+ channels，BKCa)抑制剂组(Propofol+Paxiline)4组的处理方式为：丙泊酚治疗组的大鼠急性分离心肌细胞，心肌细胞复钙后分别加入抑制剂2-APB(1×10-5 mol/L)、BHQ(1×10-6 mol/L)、Azumolene(1×10-5 mol/L)、Paxiline(1×10-5 mol/L)。
1.2 药物与试剂丙泊酚购自西安力邦制药有限公司；BSA购自上海碧云天生物技术有限公司；NaCl、NaH2PO4、HEPES、Glucose、NAOH、CaCl2购自上海生工生物工程股份有限公司；Ⅱ型胶原酶、KCl、MgCl2、Taurine、MgSO4·7H2O、K-EGTA购自美国Sigma公司；Fura-2, AM购自美国Invitrogen 公司；2-APB、Azumolene、BHQ、Paxiline购自美国APExBIO公司。无钙台氏液的配制：NaCl 137 mmol/L、KCl 5.4 mmol/L、NaH2PO4 1.2 mmol/L、MgCl2 1.2 mmol/L、HEPES 3.3 mmol/L、Glucose 11 mmol/L，NAOH调节pH至7.3~7.4；有钙台氏液的配制：NaCl 137 mmol/L、KCl 5.4 mmol/L、CaCl2 1.2 mmol/L、NaH2PO4 1.2 mmol/L、MgCl2 1.2 mmol/L、HEPES 3.3 mmol/L、Glucose 11 mmol/L，pH 7.3~7.4；KB液的配制：L-Glutamic acid 120 mmol/L、KOH 120 mmol/L、KCl 10 mmol/L、KH2PO4 10 mmol/L、Taurine 10 mmol/L、MgSO4·7H2O 1.8 mmol/L、K-EGTA 0.5 mmol/L、HEPES 10 mmol/L、Glucose 20 mmol/L、BSA 0.2%，KOH调节pH值至7.2；1.8 mmol/L台氏液的配制：NaCl 137 mmol/L、KCl 5.4 mmol/L、CaCl2 1.8 mmol/L、NaH2PO4 1.2 mmol/L、MgCl2 1.2 mmol/L、HEPES 3.3 mmol/L、Glucose 11 mmol/L，pH 7.3~7.4；消化液的配制：无钙台氏液40 mL、Ⅱ型胶原酶24 mg、BSA 40 mg、CaCl2 50 μmol/L。
1.3 脓毒症模型的制备采用盲肠结扎穿孔术(CLP)制作大鼠脓毒症模型。按40 mg/kg计量，腹腔注射3%戊巴比妥钠溶液麻醉大鼠，待其无针刺反应后，仰卧位固定四肢于操作板上，腹部消毒后打开腹腔，结扎大网膜，暴露盲肠，粪便集中于末端，在距末端0.5 cm处结扎，用无菌的7号针头贯穿已结扎盲肠的无血管处，将盲肠按原位送回腹腔，腹腔注射5 mL生理盐水，缝合皮肤，放回笼中，禁食、自由饮水。
1.4 心肌细胞急性分离实验前15 min大鼠腹腔注射肝素(3 125 U/kg)，15 min后用3%戊巴比妥钠腹腔麻醉，快速剪取心脏，保留一段主动脉，置于冰冷的无钙台氏液中，冲洗心脏表面淤血，用镊子夹住主动脉两侧，挂入Langendorff灌流系统(ADInstrument，AUS)中的注射器针尖，确保此过程无气泡产生。无钙台氏液持续灌流5 min左右，以便将心脏内淤血排尽，之后无钙台氏液转换为消化液持续灌流，待心脏组织柔软，剪取心室放置于KB液中，收集过滤后的KB液，500×g，离心30 s，去上清，KB液重悬，静止10 min后，用于心肌细胞的复钙。
1.5 心肌细胞的复钙上述溶液去上清，1/3有钙台氏液(2 mL有钙台氏液+4 mL无钙台氏液)重悬，静置10 min后去上清，2/3有钙台氏液(4 mL有钙台氏液+2 mL无钙台氏液)重悬，静置10 min后去上清，有钙台氏液重悬，静置10 min后更换有钙台氏液。
1.6 心肌细胞收缩力的测定取50 μL上述复钙后的心肌细胞悬液于细胞微张力仪(Ionoptix，USA)的刺激浴槽中，镜下找到肌节清晰，透光度良好的细胞，置于视野中央，加入1.8 mmol/L台氏液于浴槽至淹没刺激电极。在15 V电压，1 Hz频率的条件下刺激心肌细胞，同时每4 ms记录1次，记录5 min内心肌细胞的肌节长度和收缩幅度变化。以心肌细胞肌节收缩幅度反映收缩能力，收缩幅度的计算方法：收缩幅度=(静息肌节长度-收缩末肌节长度)/静息肌节长度。肌节长度标准化为每组静息肌节长度平均化，其余肌节长度除以其平均值。
1.7 心肌细胞钙瞬变的测定将上述复钙后的心肌细胞用Fura-2, AM染料在37 ℃下染色0.5 h(避光)，Fura-2, AM的使用浓度为2 μmol/L。在避光条件下，取50 μL细胞悬液置于刺激浴槽中，镜下找到肌节清晰，边缘整齐的细胞，加入1.8 mmol/L台氏液于浴槽至淹没刺激电极。在15 V电压，1 Hz频率的条件下记录5 min内钙离子荧光强度的变化。Fura-2, AM可自由通过细胞膜，进入胞浆后水解为Fura-2，Fura-2与钙离结合形成Fura-2-Ca2+复合物，Fura-2-Ca2+和Fura-2, AM的激发光波长分别为340和380 nm，以340 nm的荧光强度与380 nm的荧光强度的比值变化反映细胞内钙离子浓度变化，即荧光强度F340 /F380表示心肌细胞内钙瞬变。心肌细胞收缩钙瞬变幅度=(收缩末荧光强度F340/F380-静息荧光强度F340/F380)/静息荧光强度F340/F380。假手术组钙瞬变标准化为假手术组静息荧光强度F340/F380平均化，其余荧光强度F340/F380除以其平均值。其余组钙瞬变标准化为所有荧光强度F340/F380除以假手术组静息荧光强度F340/F380的平均值。
1.8 统计学分析采用SPSS 26.0统计软件分析。数据均以x±s表示，多组间比较采用单因素方差分析，方差不齐采用Tamhane’s法处理。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 丙泊酚对脓毒症大鼠心肌细胞收缩功能和钙瞬变的改善作用为了观察丙泊酚对脓毒症大鼠心肌细胞收缩功能的改善作用，采用急性分离大鼠心肌细胞的方法，利用细胞微张力仪，观察其收缩功能的变化。结果发现，与假手术组相比，脓毒症组大鼠的心肌细胞收缩功能明显降低，表现为脓毒症大鼠心肌细胞肌节长度的变化显著减小(图 1A~C)，最大收缩幅度下降82.27% (P < 0.05，图 1C)；丙泊酚治疗可明显改善脓毒症心肌细胞的收缩功能，表现为收缩幅度明显升高，与脓毒症组相比，其肌节长度的变化显著增强(图 1A~C)，收缩幅度可恢复27.6%(P < 0.05，图 1C)，提示丙泊酚可明显改善心肌细胞的收缩功能。同时观察了丙泊酚对钙瞬变的影响，结果发现，与假手术组相比，脓毒症组大鼠心肌细胞内钙离子浓度显著降低(图 1D~F)，钙瞬变被显著抑制，抑制率达65.23%(P < 0.05，图 1F)；而丙泊酚治疗后，细胞内钙离子浓度显著增加(图 1D~F)，钙瞬变幅度恢复了41.20%(P < 0.05，图 1F)。以上结果表明丙泊酚对脓毒症心肌收缩功能和钙瞬变有明显的改善作用。
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a：P < 0.05，与假手术组比较；b：P < 0.05，与脓毒症组比较 A：持续电刺激下(600 ms)心肌细胞肌节长度的变化；B：心肌细胞肌节收缩幅度的绝对值；C：心肌细胞肌节最大收缩幅度；D：持续电刺激下(1 s)心肌细胞内钙离子荧光强度的变化；E：心肌细胞内钙离子荧光强度的绝对值；F：心肌细胞最大钙瞬变幅度 图 1 丙泊酚对脓毒症大鼠心肌细胞收缩和钙瞬变的改善作用(n=8，x±s) |
2.2 Ca2+通道在丙泊酚改善脓毒症心肌细胞收缩功能的作用
分别观察2-APB、Azumolene及BHQ在丙泊酚改善脓毒症心肌细胞收缩功能中的作用。结果发现2-APB和BHQ均显著抑制丙泊酚对脓毒症心肌细胞收缩功能的改善作用(图 2)，其中2-APB抑制程度最大，收缩幅度下降62.61%(P < 0.05，图 2A~C)，BHQ对心肌细胞的收缩幅度抑制了42.15%(P < 0.05，图 2D~F)；而Azumolene对心肌细胞收缩功能无明显影响(图 2G~I)，但Azumolene可以显著延长其收缩时程(图 2G)。
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a：P < 0.05，与假手术组比较；b：P < 0.05，与脓毒症组比较；c：P < 0.05，与丙泊酚组比较 A、D、G：2-APB、BHQ及Azumolene对丙泊酚调控脓毒症心肌细胞肌节长度的影响；B、E、H：心肌细胞肌节收缩幅度的绝对值；C、F：2-APB和BHQ抑制丙泊酚对脓毒症心肌细胞收缩幅度的改善作用；I：Azumolene不抑制丙泊酚对脓毒症心肌细胞收缩幅度的改善作用 图 2 2-APB、BHQ及Azumolene对丙泊酚治疗脓毒症大鼠心肌细胞收缩的影响(n=8，x±s) |
2.3 Ca2+通道在丙泊酚改善脓毒症心肌细胞钙瞬变的作用
观察2-APB、Azumolene和BHQ在丙泊酚改善脓毒症心肌细胞钙瞬变中的作用。结果显示，与丙泊酚治疗组相比，2-APB、Azumolene和BHQ均明显抑制丙泊酚对脓毒症心肌细胞钙瞬变的改善作用(图 3)；其中BHQ和2-APB抑制作用较强，心肌细胞钙瞬变幅度分别下降65.33%和65.28%(P < 0.05，图 3A~F)，而Azumolene抑制作用较弱，心肌细胞钙瞬变幅度下降46.94%(P < 0.05，图 3G~I)。以上结果提示丙泊酚改善脓毒症心肌细胞收缩功能可能与促进胞内钙回收和钙释放相关。
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a：P < 0.05，与假手术组比较；b：P < 0.05，与脓毒症组比较；c：P < 0.05，与丙泊酚组比较 A、D、G：BHQ、2-APB及Azumolene对丙泊酚调控脓毒症心肌细胞钙瞬变的影响；B、E、H：心肌细胞内钙离子荧光强度的绝对值；C、F、I：BHQ抑制丙泊酚对脓毒症心肌细胞钙瞬变幅度的改善作用 图 3 BHQ、2-APB及Azumolene对丙泊酚治疗脓毒症大鼠心肌细胞钙瞬变的影响(n=8，x±s) |
2.4 BKCa在丙泊酚改善脓毒症心肌细胞收缩功能的作用
前期研究发现BKCa在改善脓毒症心肌收缩功能中发挥重要作用，为此观察BKCa在丙泊酚改善脓毒症心肌细胞收缩功能中的作用，并观察Paxiline对丙泊酚改善脓毒症心肌细胞收缩和钙瞬变的影响。结果发现，与丙泊酚治疗组相比，Paxiline对心肌细胞收缩幅度无差异(图 4A~C)，进一步观察其钙瞬变的变化，发现与丙泊酚治疗组相比，钙瞬变幅度也无变化(图 4D~F)。
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a：P < 0.05，与假手术组比较；b：P < 0.05，与脓毒症组比较 A：Paxiline对丙泊酚调控脓毒症心肌细胞肌节长度的影响；B：心肌细胞肌节收缩幅度的绝对值；C：Paxiline对丙泊酚治疗组心肌细胞收缩幅度无影响；D：Paxiline对丙泊酚改善脓毒症心肌细胞钙瞬变的影响；E：心肌细胞内钙离子荧光强度的绝对值；F：Paxiline对丙泊酚改善脓毒症心肌细胞钙瞬变幅度无影响 图 4 Paxiline对丙泊酚治疗脓毒症大鼠心肌细胞收缩和钙瞬变的影响(n=8，x±s) |
3 讨论
脓毒症心肌病指的是脓毒症诱发心肌抑制或心肌损伤，进一步导致急性心功能障碍，其主要表现为心肌收缩功能障碍，同时也是加重脓毒症死亡的主要原因。目前针对脓毒症心肌病的临床治疗措施包括控制感染、容量复苏、血管活性药物(去甲肾上腺素)及正性肌力药的应用(左旋西孟旦等)及输血治疗等[12-13]，但治疗效果欠佳，因此研究脓毒症心肌病的发病机制并寻找治疗脓毒症心肌病的有效措施具有重要意义。
3.1 丙泊酚对脓毒症器官功能具有保护作用丙泊酚(2, 6-二异丙基苯酚)是一种γ-氨基丁酸(γ-aminobutyri cacid, GABA)受体激动剂类静脉麻醉药，广泛应用于临床麻醉和重症监护病房，具有起效快，药代动力学良好的优点。研究表明，丙泊酚的体内药代学特性符合三室模型，分布半衰期分别为2~4 min、30~45 min和3~63 h [14-15]。同时，丙泊酚在成人中的清除半衰期是30~60 min，而在大鼠体内的清除半衰期为2 h左右[16]。另外，丙泊酚常规给药方式为静脉输注，起效迅速，而腹腔注射主要通过腹膜吸收，腹膜面积广泛，故可完全吸收药物。再者，腹腔注射吸收速度较静脉注射延长10~20 min，且操作简单。因此，本研究的给药方案为脓毒症模型后腹腔注射丙泊酚10 mg/kg发挥预防作用，造模12 h后腹腔注射丙泊酚10 mg/kg发挥治疗作用。本研究发现，丙泊酚可以显著改善脓毒症心肌收缩功能障碍。此外，有研究表明丙泊酚通过抑制炎性因子的表达发挥脓毒症肾保护作用[17]。丙泊酚可降低肺泡上皮细胞高迁移率蛋白1的表达从而发挥脓毒症肺保护作用[18]。同时，WU等[19]证明抑制氧化应激和脂质过氧化为丙泊酚改善脓毒症肝损伤的机制之一。因此，丙泊酚对脓毒症各器官功能具有保护作用。
3.2 丙泊酚通过钙离子通道改善心肌细胞收缩功能钙离子通道在心肌细胞的收缩功能中具有重要作用。心肌细胞钙离子通道主要包括IP3R、RyRs及SERCA，其中，IP3R和RyRs是存在于心肌细胞肌浆网上的钙离子释放通道，在保证心肌细胞收缩时Ca2+从肌浆网到细胞内中发挥重要作用[20-22]，同时Ca2+ 可通过SERCA通道回收，致肌浆网内Ca2+浓度增加，保证钙释放通道开放时钙离子达到足够的浓度，以维持心肌细胞收缩能力[23]。本研究发现2-APB和BHQ可显著抑制丙泊酚对脓毒症心肌细胞收缩功能的改善作用，而Azumolene对其无影响。但有趣的是，Azumolene可明显延长心肌细胞的收缩时程。Azumolene是一种RyRs抑制剂，同时可以间接降低钙库操作性Ca2+通道(store-operated calcium entry，SOCE)的活性[24]。当肌浆网的Ca2+耗竭时，SOCE可以通过Ca2+内流补充消耗的Ca2+[25]，因此推测Azumolene延长心肌细胞的收缩时程可能与其延缓Ca2+内流相关，但具体机制需要进一步验证。此外，目前主流观点认为，心肌细胞收缩主要由RyRs释放Ca2+引发，但近来也有研究发现，IP3R虽然在心肌细胞含量少，但在心肌收缩中发挥重要作用[21]，这说明IP3R和RyRs在调节心肌细胞收缩功能中都发挥一定的作用。而本研究发现，丙泊酚在改善脓毒症心肌细胞收缩功能中主要是通过IP3R发挥作用。
3.3 丙泊酚通过钙瞬变影响心肌细胞收缩功能钙瞬变是由心肌细胞膜去极化诱发肌浆网释放大量Ca2+而导致细胞内Ca2+瞬时性增高，从而引起心肌细胞收缩。目前研究发现，BKCa在成人心肌细胞中主要位于线粒体内膜上，BKCa的激活受钙离子浓度调节，而钙离子浓度是否与BKCa的活性相关尚不清楚。同时前期研究发现，BKCa可以改善脓毒症的心肌损伤[26]，但本研究结果显示Paxiline不能抑制丙泊酚对脓毒症心肌细胞收缩功能的改善作用。证实BKCa不参与丙泊酚对脓毒症心肌收缩功能的改善作用。此外，本研究发现Azumolene对丙泊酚改善心肌细胞收缩幅度无影响，但抑制丙泊酚对脓毒症心肌细胞钙瞬变的改善作用。然而与2-APB和BHQ对丙泊酚改善脓毒症心肌细胞钙瞬变的抑制作用相比，Azumolene抑制作用较小，推测丙泊酚通过RyRs对心肌细胞收缩功能的改善作用较小。因此，丙泊酚可能主要是通过IP3R释放钙离子和SERCA回收钙离子改善钙瞬变，进一步改善脓毒症心肌细胞的收缩功能。
3.4 心肌细胞收缩调节因素本研究发现Ca2+通道在丙泊酚改善脓毒症心肌细胞收缩功能中发挥重要作用，但同时也发现丙泊酚通过Ca2+通道仅部分改善脓毒症心肌细胞收缩功能，这表明丙泊酚对脓毒症心肌细胞收缩功能的改善作用并非只是由钙通道介导，也有其他因素的参与。心肌细胞收缩受到多种因素的调节，包括Ca2+通道、钙敏感性离子通道、心脏收缩蛋白及调节蛋白等。KACHOOEI等[27]发现肌钙蛋白I作为肌钙蛋白复合体的分子开关，在调节心肌细胞收缩发挥重要作用，而肌钙蛋白I磷酸化是其调节心肌细胞收缩的机制之一。然而，β1受体作为心脏交感调节的关键，能够增强心肌收缩能力，有研究发现位于肌浆网上的β1受体介导受磷蛋白的磷酸化，从而促进心肌收缩[28]。此外研究表明肌膜Na+梯度和钠转运蛋白参与调节心肌细胞收缩功能[29]。丙泊酚是否通过参与上述机制改善脓毒症心肌细胞收缩功能有待进一步研究。
综上所述，丙泊酚可明显改善脓毒症心肌细胞的收缩功能，其机制可能主要与IP3R和SERCA对钙离子浓度的调节有关。
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