艾滋病(acquired immune deficiency syndrome，AIDS)是因人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染所致的慢性传染性疾病，该病可对T淋巴细胞造成严重损伤而致患者免疫功能下降，机会感染风险增加[1-2]。结核分枝杆菌(tuberculosis，TB)是HIV感染/AIDS患者最常见的条件致病菌原，过去虽然经过积极的预防措施使TB感染疫情曾一度受到控制，但随着近年HIV感染人数的骤升导致TB感染人数也相应增加[3]。有报道称HIV感染可导致TB感染率增加30倍，TB感染及HIV感染均为重点控制的传染病，两者可相互促进导致患者病情恶化，甚至可致患者死亡[4]。列线图模型为近年常用的预测模型，该模型是在Logistic回归模型基础上发展而来，与Logistic模型相比列线图模型操作简便、易行，更适用于个性化预测[5]，因此本研究旨在通过建立HIV感染/AIDS患者TB感染风险预测模型，以期为指导临床对高风险人群进行个性化干预提供参考。
1 资料与方法 1.1 一般资料选择2017年1月至2022年8月在我院建档治疗的HIV感染/AIDS患者816例进行回顾性队列研究。纳入标准：①经疾控中心确诊为HIV感染/AIDS患者；②定期随访，并在随访期间定期接受TB感染检查；③在我院行规范化抗HIV感染治疗。排除标准：①拟分析相关资料不全者；②在HIV感染确诊前即有TB感染史的患者。采用信封法将以7 ∶3分为模型组571例与验证组245例。其中模型组男382例，女189例；年龄32~71岁，平均53.18±11.04岁；WHO临床分期：Ⅰ~Ⅱ期486例，Ⅲ~Ⅳ期85例。验证组男171例，女74例；年龄30~75岁，平均54.65±11.38岁；WHO临床分期：Ⅰ~Ⅱ期211例，Ⅲ~Ⅳ期34例。两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。本研究已获我院伦理委员会审核通过(202344)。
1.2 方法 1.2.1 指标采集收集以下可能引起HIV感染/AIDS患者TB感染的相关指标：年龄、性别、居住地、受教育程度、婚姻状况、吸毒史、吸烟史、饮酒史、职业、卡介苗接种史、近1年内咳嗽史、结核病患者接触史、合并其他机会感染情况、近期CD4+T细胞水平、HIV感染确诊时长、商业性行为史、WHO临床分期。其中吸烟指吸食超过100支卷烟或相当数量的烟丝；饮酒指每月有1次以上饮酒超过50 mL。本研究采取由我院负责免疫接种的专业人员对患者双臂部卡介苗疤痕检查以评估患者卡介苗情况，有卡介苗疤痕者代表有卡介苗接种史；近1年咳嗽史指近1年内有连续2周及以上时间出现咳嗽或咳喘。
1.2.2 样本量估计本研究采用Logsitic回归，根据样本量不得少于变量数10~15倍，本研究拟分析17个因素，样本量不得少于170例，本研究根据我院实际情况纳入816例，满足样本量要求。
1.2.3 诊断标准TB感染诊断参照《肺结核诊断标准》[6] 的要求；以病原学检查为基础，结合症状体征、流行病学、影像学等相关检查。菌阳性肺结核；涂片镜检：抗酸杆菌1~9条/300视野为涂片阳性；1~9条/300视野为1+，1~9条/10视野为2+，1~9条/每视野为3+，≥10条/每视野为4+。痰培养结果：菌落分散生长，占斜面面积不足1/4者为1+；菌落分散生长，占斜面面积≥1/4但＜1/2者为2+；菌落密集生长或部分融合，面积＞1/2但＜3/4斜面者为3+；菌落呈苔样分布，占据斜面面积≥3/4者为4+。菌阴性肺结核：经3次涂片+1次痰培养均为阴性，但(a)有典型肺结核临床症状及X线影像学表现；(b)抗结核治疗有效；(c)除外其他非结核性肺部疾病；(d)结核菌素皮肤实验呈强阳性，血清抗结核抗体阳性；(e)痰结核分枝杆菌PCR检测阳性；(f)肺外组织病理结果证实为结核病变；(g)支气管肺泡灌洗液中出现抗酸杆菌；(h)支气管或肺部组织证实有结核性改变。符合a~f中3项和/或g~h中一项即可确诊。根据有无TB感染将患者分为结核组与非结核组，比较2组各因素，以LASSO筛选变量后行多因素Logistic回归分析，根据多因素分析结果建立列线图模型并进行验证。
1.3 统计学方法采用SPSS 22.0统计学软件进行数据处理。计数资料以[n(%)]表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以x±s表示，两组间比较采用成组t检验。采用R 4.1.3软件“glmnet”包进行LASSO回归分析以筛选协变量，在此基础上采用多因素Logistic回归模型分析HIV感染/AIDS患者肺结核的影响因素。采用R 4.1.3软件“rms”包构HIV感染/AIDS患者肺结核风险预测的列线图模型，绘制ROC曲线以评价该列线图模型的区分度，采用Bootstrap法进行验证，采用H-L拟合优度检验、校准曲线对该列线图模型进行评价和校准，绘制决策曲线以评价该列线图模型的临床有效性。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 两组患者各指标比较本研究模型组571例HIV感染/AIDS患者中59例(10.33%)确诊为TB感染。单因素分析结果显示：两组患者年龄、吸毒史、饮酒史、卡介苗接种史、近1年内咳嗽史、结核病患者接触史、近期CD4+T细胞水平差异均具有统计学意义(P<0.05), 见表 1。
| 因素 | TB感染组 (n=59) |
非TB感染组 (n=512) |
χ2 | P |
| 年龄/岁 | ||||
| ≤60 | 52 (88.14) | 339 (66.21) | 10.787 | 0.001 |
| ＞60 | 7 (11.86) | 173 (33.79) | ||
| 性别 | ||||
| 男 | 37 (62.71) | 345 (67.38) | 0.332 | 0.565 |
| 女 | 22 (37.29) | 167 (32.62) | ||
| 居住地 | ||||
| 农村 | 19 (32.2) | 127 (24.8) | 1.158 | 0.282 |
| 城市 | 40 (67.8) | 385 (75.2) | ||
| 受教育程度 | ||||
| 高中以下 | 23 (38.98) | 236 (46.09) | 0.811 | 0.368 |
| 高中及以上 | 36 (61.02) | 276 (53.91) | ||
| 婚姻状况 | ||||
| 非已婚 | 24 (40.68) | 181 (35.35) | 0.441 | 0.506 |
| 已婚 | 35 (59.32) | 331 (64.65) | ||
| 吸毒史 | ||||
| 无 | 32 (54.24) | 403 (78.71) | 16.141 | < 0.001 |
| 有 | 27 (45.76) | 109 (21.29) | ||
| 吸烟史 | ||||
| 无 | 18 (30.51) | 227 (44.34) | 3.584 | 0.058 |
| 有 | 41 (69.49) | 285 (55.66) | ||
| 饮酒史 | ||||
| 无 | 23 (38.98) | 133 (25.98) | 3.876 | 0.049 |
| 有 | 36 (61.02) | 379 (74.02) | ||
| 职业 | ||||
| 公职或事业单位 | 21 (35.59) | 218 (42.58) | 0.793 | 0.373 |
| 其他 | 38 (64.41) | 294 (57.42) | ||
| 卡介苗接种史 | ||||
| 无 | 18 (30.51) | 65 (12.7) | 12.117 | < 0.001 |
| 有 | 41 (69.49) | 447 (87.3) | ||
| 近1年内咳嗽史 | ||||
| 无 | 22 (37.29) | 291 (56.84) | 7.392 | 0.007 |
| 有 | 37 (62.71) | 221 (43.16) | ||
| 结核病患者接触史 | ||||
| 无 | 37 (62.71) | 432 (84.38) | 15.477 | < 0.001 |
| 有 | 22 (37.29) | 80 (15.62) | ||
| 合并其他机会感染情况 | ||||
| 无 | 35 (59.32) | 372 (72.66) | 3.966 | 0.046 |
| 有 | 24 (40.68) | 140 (27.34) | ||
| 近期CD4+T细胞水平/(个/L) | ||||
| ＜200 | 33 (55.93) | 109 (21.29) | 32.153 | < 0.001 |
| ≥200 | 26 (44.07) | 403 (78.71) | ||
| HIV感染确诊时长/年 | ||||
| ＜1 | 34 (57.63) | 314 (61.33) | 0.169 | 0.681 |
| ≥1 | 25 (42.37) | 198 (38.67) | ||
| 商业性行为史 | ||||
| 无 | 28 (47.46) | 173 (33.79) | 3.755 | 0.053 |
| 有 | 31 (52.54) | 339 (66.21) | ||
| WHO临床分期 | ||||
| Ⅰ~Ⅱ | 45 (76.27) | 441 (86.13) | 3.32 | 0.068 |
| Ⅲ~Ⅳ | 14 (23.73) | 71 (13.87) | ||
2.2 HIV感染/AIDS患者TB感染风险因素的筛选
将有无肺结核作为因变量，将表 1中各指标作为自变量，通过LASSO回归模型的三折交叉验证确定最佳惩罚项系数λ，在图 2中分别于λ(0.29)与λ+SE(0.43)画线，于λ+SE处最终筛选出6个LASSO回归系数非0的影响因素为潜在因素分别为年龄、吸毒史、卡介苗接种史、近期CD4+T细胞水平、结核病接触史、近1年咳嗽史，见图 1~2。
|
| 图 1 LASSO回归的系数路径 |
|
| 图 2 LASSO回归交叉验证结果 |
2.3 HIV感染/AIDS患者TB感染的独立影响因素
以有无肺结核作为作为因变量，将LASSO回归筛选出的影响因素作为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示: 年龄、吸毒史、卡介苗接种史、近期CD4+T细胞水平、结核病接触史、近1年咳嗽史是HIV感染/AIDS患者肺结核的独立影响因素(P＜0.05)，见表 2。
| 变量 | B | S.E. | Wald | P | Exp(B) | 95%CI | |
| 下限 | 上限 | ||||||
| 年龄 | -1.421 | 0.440 | 10.408 | 0.001 | 0.241 | 0.102 | 0.572 |
| 吸毒史 | 1.211 | 0.317 | 14.623 | < 0.001 | 3.356 | 1.804 | 6.242 |
| 卡介苗接种史 | -1.233 | 0.357 | 11.942 | 0.001 | 0.291 | 0.145 | 0.586 |
| 近1年内咳嗽史 | 0.935 | 0.317 | 8.708 | 0.003 | 2.547 | 1.369 | 4.739 |
| 结核病患者接触史 | 1.068 | 0.330 | 10.489 | 0.001 | 2.908 | 1.524 | 5.550 |
| 近期CD4+T细胞水平/(个/L) | -1.470 | 0.309 | 22.583 | < 0.001 | 0.230 | 0.125 | 0.422 |
| 各因素赋值情况：年龄(岁)：≤60=0，＞60=1；吸毒史：无=0，有=1；卡介苗接种史：无=0，有=1；近1年内咳嗽史：无=0，有=1；结核病患者接触史：无=0，有=1；近期CD4+T细胞水平(个/L)：＜200=0，≥200=1 | |||||||
2.4 列线图模型构建
基于上述影响因素构建HIV感染/AIDS患者TB感染风险预测的列线图模型，见图 3。
|
| 各因素赋值情况：年龄(岁)：≤60=0，＞60=1；吸毒史：无=0，有=1；卡介苗接种史：无=0，有=1；近1年内咳嗽史：无=0，有=1；结核病患者接触史：无=0，有=1；近期CD4+T细胞水平(个/L)：＜200=0，≥200=1 图 3 HIV感染/AIDS患者TB感染风险的列线图模型 |
根据表 3中多因素分析中各因素β值构建预测模型：Prob=1/[1+exp(-Y)]，Y=-1.146-1.421×年龄+1.211×吸毒-1.233×卡介苗+0.935×咳嗽+1.068×结核-1.470×CD4，根据该公式采用R 4.1.3软件构建列线图模型。根据多因素分析采用R 4.1.3软件的rms包构建HIV感染/AIDS患者TB感染模型，见图 3。
| 因素 | 模型组(n=571) | 验证组(n=245) | χ2 | P |
| 年龄/岁 | ||||
| ≤60 | 391(68.48) | 173(70.61) | 0.366 | 0.545 |
| ＞60 | 180(31.52) | 72(29.39) | ||
| 性别 | ||||
| 男 | 382(66.90) | 171(69.80) | 0.658 | 0.417 |
| 女 | 189(33.10) | 74(30.20) | ||
| 居住地 | ||||
| 农村 | 146(25.57) | 74(30.20) | 1.870 | 0.171 |
| 城市 | 425(74.43) | 171(69.80) | ||
| 受教育程度 | ||||
| 高中以下 | 259(45.36) | 107(43.67) | 0.197 | 0.657 |
| 高中及以上 | 312(54.64) | 138(56.33) | ||
| 婚姻状况 | ||||
| 非已婚 | 205(35.90) | 81(33.06) | 0.608 | 0.437 |
| 已婚 | 366(64.10) | 164(66.94) | ||
| 吸毒史 | ||||
| 无 | 435(76.18) | 177(72.24) | 1.417 | 0.234 |
| 有 | 136(23.82) | 68(27.76) | ||
| 吸烟史 | ||||
| 无 | 245(42.91) | 102(41.63) | 0.114 | 0.736 |
| 有 | 326(57.09) | 143(58.37) | ||
| 饮酒史 | ||||
| 无 | 156(27.32) | 53(21.63) | 2.911 | 0.088 |
| 有 | 415(72.68) | 192(78.37) | ||
| 职业 | ||||
| 公职或事业单位 | 239(41.86) | 95(38.78) | 0.673 | 0.412 |
| 自由职业 | 332(58.14) | 150(61.22) | ||
| 卡介苗接种史 | ||||
| 无 | 83(14.54) | 47(19.18) | 2.765 | 0.096 |
| 有 | 488(85.46) | 198(80.82) | ||
| 近1年内咳嗽史 | ||||
| 无 | 313(54.82) | 146(59.59) | 1.589 | 0.207 |
| 有 | 258(45.18) | 99(40.41) | ||
| 结核病患者接触史 | ||||
| 无 | 469(82.14) | 208(84.90) | 0.925 | 0.336 |
| 有 | 102(17.86) | 37(15.10) | ||
| 合并其他机会感染情况 | ||||
| 无 | 407(71.28) | 180(73.47) | 0.408 | 0.523 |
| 有 | 164(28.72) | 65(26.53) | ||
| 近期CD4+T细胞水平/(个/L) | ||||
| ＜200 | 142(24.87) | 57(23.27) | 0.239 | 0.625 |
| ≥200 | 429(75.13) | 188(76.73) | ||
| HIV感染确诊时长/年 | ||||
| ＜1 | 348(60.95) | 166(67.76) | 3.410 | 0.065 |
| ≥1 | 223(39.05) | 78(32.24) | ||
| 商业性行为史 | ||||
| 无 | 201(35.20) | 85(34.69) | 0.019 | 0.889 |
| 有 | 370(64.80) | 160(65.31) | ||
| WHO临床分期 | ||||
| Ⅰ~Ⅱ | 486(85.11) | 211(86.12) | 0.140 | 0.708 |
| Ⅲ~Ⅳ | 85(14.89) | 34(13.88) | ||
2.5 验证组患者与模型组各资料比较
验证组的245例患者共出现26例(10.61%)TB感染者。经统计，验证组各因素分布情况与对照组差异无统计学意义(P>0.05)，见表 3。
2.6 模型验证内部验证：以模型组构建HIV感染/AIDS患者TB感染预测模型预测值的曲线下面积(area under the curve，AUC)为0.823，95%CI为0.761~0.884；敏感度为77.97%(46/59), 特异度为96.48%(494/512), 阳性预测值为71.88%(46/64)，阴性预测预测值为97.44%(494/422)(图 4)；提示本研究建立的模型区分度较好。再以验证组数据进行外部验证，由验证组构建模型的AUC为0.817，95%CI为0.723~0.912，敏感度为76.92%(20/26), 特异度为96.35%(211/219), 阳性预测值为71.43%(20/28)，阴性预测预测值为97.24%(211/217)，与内部验证结果相接近，见图 5。
|
| 图 4 模型组ROC曲线 |
|
| 图 5 验证组ROC曲线 |
校准曲线结果显示，预测曲线与标准曲线基本拟合，提示模型预测准确度较高，见图 6~7。
|
| 图 6 模型组校准曲线 |
|
| 图 7 验证组校准曲线 |
2.7 列线图模型的临床有效性
决策曲线分析结果显示，当列线图模型预测HIV感染/AIDS患者TB感染风险的概率阈值为0.10~0.70时，患者的净收益率大于0，见图 8~9。
|
| 图 8 模型组决策曲线 |
|
| 图 9 验证组决策曲线 |
3 讨论
HIV病毒侵袭人体后可对CD4+T细胞等免疫细胞造成严重损伤而致患者机体免疫功能骤降，机会感染风险增加[7]。TB为HIV感染/AIDS患者最常见的机会感染，上述两种疾病均可对机体健康造成严重的影响，当两者同时发病时对于机体的破坏性较任何一种疾病单独发生均更强，因此若能早期预测HIV感染/AIDS患者TB感染风险具有重要的意义[8-9]。目前关于HIV感染/AIDS患者TB感染影响因素的相关研究虽有报道[10]，但多采用单因素分析基础上行多因素Logistic回归分析，以此方法筛选出的危险因素可能存在一定的交叉影响而影响临床事件预测的准确性。因此本研究采用LASSO回归以筛选潜在因素，LASSO回归为一种基于惩罚函数的模型，主要通过压缩回归系数、保留子集收缩等优势而解决了复共线性数据的有偏估计问题[11-12]。
本研究将LASSO回归筛选出的影响因素作为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示：年龄、吸毒史、卡介苗接种史、近期CD4+T细胞水平、结核病接触史、近1年咳嗽史是HIV感染/AIDS患者肺结核的独立影响因素。①从年龄上来看，年龄≤60岁者为家庭的主要劳动力，常因个人工作、学习等原因需要长期在外地生活，其流动性较年龄＞60岁的人群更大、社会交集更广，接触的人群也较复杂[13]。TB为机会感染的一种，随着接触人群复杂性的增加，TB感染风险也明显增加，年龄较大者则交际圈较小，出现TB感染的风险更低。另外TB的传播主要以飞沫传播为主，有结核病接触史的人群TB感染的风险高于无相关接触的人员[14]。②吸毒史对于HIV感染/AIDS患者TB感染也有重要的影响，报道称吸毒可严重损害患者体液免疫及细胞免疫，使本就免疫力下降的HIV感染/AIDS患者免疫功能进一步受损，增加TB等条件致病菌感染的风险[15-16]。另外，吸毒人员的社交也更为复杂，接触的人群更广，TB等机会感染的风险也更大。③卡介苗为牛结核杆菌制剂的一种，研究证实该疫苗可有效增强机体细胞免疫功能而用于TB感染的预防[17]。考虑到卡介苗接种多在新生儿时期，距离患者就诊时间已较为久远，患者难以通过记忆回想卡介苗接种情况，本研究采用卡疤评估卡介苗接种情况更具客观性，可信度更高[18]。④CD4+T细胞为免疫细胞的一种，其水平的高低可用于反映机体免疫功能。当机体受到HIV侵袭时，CD4+T细胞可因受到攻击而使其水平大量下降，细胞免疫功能受损而增加TB等机会感染的风险[19]。⑤咳嗽为TB感染的早期表现之一，若HIV感染/AIDS患者在近1年内出现连续2周以上的咳嗽则应高度怀疑是否有TB感染的可能，必要时需进行痰培养等相关检查以诊断是否出现TB感染[20]。
列线图模型实现了Logistic回归的可视化，该模型有可视化、计算方便的优势而在近年得到了广泛的应用。列线图模型不仅可根据HIV感染/AIDS患者TB感染的影响因素，还可方便地针对每位患者进行个性化预测，计算出HIV感染/AIDS患者TB感染的风险，满足患者个性化医疗的需求。本研究还采用内部验证与外部验证的方法证明列线图模型具有较高的准确度与区分度。另外本研究决策曲线分析结果显示，当列线图模型预测HIV感染/AIDS患者TB感染风险的概率阈值为0.10~0.70时，患者的净收益率大于0，即列线图模型预测概率在0.10~0.70时该模型具有临床价值，医护人员可采用本研究建立的模型对患者进行个性化预测，并根据结果进行健康宣教，制订针对性的干预措施，可提高患者对自身病情的了解并提升治疗依从性。
综上所述，HIV感染/AIDS患者TB感染主要受年龄、吸毒史、卡介苗接种史、近期CD4+T细胞水平、结核病接触史、近1年咳嗽史的影响，基于上述因素建立的预测模型预测HIV感染/AIDS患者TB感染风险具有较高的准确度与区分度。
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