播散性隐球菌病是一种由隐球菌感染引起的严重真菌病。新型隐球菌通常存在于土壤和鸟类的粪便中，目前认为隐球菌病主要通过呼吸道吸入隐球菌的孢子而获得^[1]。隐球菌病属于机会性感染的疾病，多见于免疫功能低下的患者，例如获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)、恶性肿瘤或使用免疫抑制剂的患者^[2-3]。隐球菌病通常累及肺部和神经系统而引起肺炎和脑膜炎^[4]，而肾上腺受累并引起肾上腺功能不全非常罕见。目前国外关于新型隐球菌感染导致肾上腺功能不全的报道有11例左右，而国内只有3例^[5-7]。本研究拟通过分析本院1例新型隐球菌感染引起肾上腺皮质功能减退患者的临床资料，并结合相关文献讨论，以提高临床医师对该病的认识，避免漏诊和误诊。

1 资料与方法 1.1 基本信息

男性，52岁，因“头晕、乏力1个月余”于2022年6月24日入院。患者于入院前1个月余出现头晕、乏力、恶心、食欲减退等症状，无发热、咳嗽及呼吸困难。既往史：患者1年余前和1个月前有鸽子接触史并食用鸽子肾、鸽子汤，既往无高血压、糖尿病、冠心病、恶性肿瘤、结核等病史。查体：体温36.6 ℃，脉搏103次/min，呼吸18次/min，血压：131/91 mmHg，全身多处色素沉着，以腋窝、腹股沟、手掌处明显，其余心、肺、腹查体未见明显异常。

1.2 观察指标

包括血常规、肝肾功能、血皮质醇、促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)、人类免疫缺陷病毒(HIV)抗体、结核抗体、甲状腺功能、肿瘤指标(AFP、CA125、CA199、CEA、PSA)、胸片、心电图、颅脑CT、脑垂体MRI、上腹部CT等。

2 结果 2.1 实验室检查结果

2022年6月24日本院急诊检验结果提示患者血白细胞10.13×10⁹/L，血钠115.2 mmol/L。2022年6月27日血皮质醇与ACTH检测结果见表 1，HIV抗体、结核抗体检测结果均为阴性，甲状腺功能未见异常，AFP、CA125、CA199、CEA、PSA均为阴性。

2.2 影像学检查结果

2022年6月24日本院急诊颅脑CT平扫未见明显异常，上腹部CT平扫提示双侧肾上腺多发结节状软组织影，较大者约21 mm×23 mm，考虑肿瘤性病变的可能性大(图 1A)。胸片、脑垂体MRI平扫未见明显异常；心电图提示窦性心动过速和A型预激综合征；2022年7月1日上腹部增强CT提示双侧肾上腺多发结节，右侧肾上腺结节较大，约24 mm×42 mm×34 mm，呈轻度不均匀强化(图 1B)。

2.3 诊疗经过与转归

根据患者的检验检查结果，初步诊断为：①双侧肾上腺腺瘤？②肾上腺皮质功能减退症；③低钠血症。给予醋酸泼尼松片口服治疗(8点10 mg，16点5 mg)。2022年7月13日在气管插管全麻下行后腹腔镜下右侧肾上腺部分切除术。术中见右侧肾上腺区不规则肿物，大小约40 mm×35 mm，无明显包膜，质地较硬，与周围组织粘连严重。术后病理回报：右肾上腺坏死性肉芽肿性炎，镜下中央见大部分坏死，坏死组织内见大量空泡、亮环状的圆形/卵圆形孢子，周边上皮样细胞聚集及多核巨细胞反应，结合形态及特殊染色符合隐球菌病；免疫组化：CK(-)，CD68(+)；特殊染色：AB染色(+)，PAS染色(+)，六胺银染色(+)，抗酸染色(-)，见图 2。

患者最终诊断为肾上腺播散性隐球菌病。随后给予抗真菌治疗(伊曲康唑100 mg，1次/d)，同时继续给予醋酸泼尼松片口服。患者抗真菌治疗2周后自行停用。2022年11月3日复查血ACTH 1 030 pg/mL(8点)，血皮质醇1.09 μg/dL(8点)，血钠133 mmol/L，血钾4.28 mmol/L。2022年11月5日上腹部增强CT提示：双侧肾上腺区见多发实质性肿块，边界清晰，较大者位于左侧肾上腺外支，大小约24 mm×16 mm，增强扫描未见明显强化(图 3)。患者随后继续服用伊曲康唑抗真菌治疗。2023年2月16日复查血ACTH 1 131 pg/mL(8点)，血皮质醇1.05 μg/dL(8点)，血钠135 mmol/L，血钾4.81 mmol/L。现患者继续服用伊曲康唑抗真菌治疗，疗效有待持续随访观察。

3 讨论 3.1 播散性隐球菌病的定义和病因

新型隐球菌是一种存在于土壤或鸟类粪便中的酵母样真菌。播散性隐球菌病是一种由隐球菌感染引起的严重真菌病。禽鸟类可能是播散性隐球菌病的主要传染源^[6]。细胞介导和抗体介导的免疫反应有助于预防隐球菌感染的发生，对于免疫功能受损的患者，如恶性肿瘤、AIDS、器官移植等患者更容易感染隐球菌而引起播散性隐球菌病^[8]。免疫功能正常的个体中发生播散性隐球菌病比较少见，但是也有少数病例报道^{[2, 9]}。

3.2 肾上腺隐球菌病的临床表现

肾上腺隐球菌病首次报道于1948年^[10]，国外报道该病的发生率为(100~140)/100万^[11]，通常伴随肾上腺肿大和肾上腺皮质功能减退。肾上腺皮质功能减退症，是一种以肾上腺皮质功能低下为特征的疾病，导致肾上腺皮质分泌皮质醇和醛固酮不足。国外报道肾上腺皮质功能减退症的病因以自身免疫性肾上腺炎为主，国内以结核为主^{[6, 12]}，而隐球菌感染引起该病比较罕见。播散性隐球菌病可以累及许多器官系统，包括中枢神经系统、肺部、骨、淋巴结、皮肤、肾上腺和眼睛等^[3]，肺炎和脑膜炎是最常见的临床表现^[4]。当播散性隐球菌病累及肾上腺和其他组织器官时，除了可以引起疲劳、肌无力、低血压和全身多处色素沉着等肾上腺皮质功能减退的症状以外，还可以出现其他组织器官感染的相关症状。RANJAN等^[13]报道1例肾上腺合并肺部感染的播散性隐球菌病患者出现了发热、体质量减轻和心动过速等症状。AZIZ等^[14]报道1例肾上腺合并肺部、淋巴结感染的患者出现长达6个月的眩晕、右侧肢体无力、便秘等症状。

3.3 肾上腺隐球菌病的诊断和鉴别诊断

病理学检查是诊断肾上腺隐球菌病的金标准，在病理切片上发现隐球菌病原体可以确诊^[15]。但隐球菌在常规HE染色中常表现为淡蓝色、淡红色或不显色的圆形空泡小体，容易漏诊，因此确诊通常需要进行特殊染色。目前特殊染色主要包括AB染色、PAS染色和六胺银染色。隐球菌细胞壁在AB染色中呈蓝色，在PAS染色中呈红色，在六胺银染色中呈黑褐色^[16-17]。若采用手术切除肾上腺送病理学检查，将会给患者带来较大的创伤，国内外有研究者选择超声引导下穿刺活检确诊肾上腺隐球菌病^{[3, 5]}。腹部增强CT对于肾上腺隐球菌病的诊断也有一定的价值。许多研究者报道肾上腺隐球菌病在腹部增强CT中表现为肾上腺肿大伴边缘强化^{[6, 13, 18]}。而王强等^[15]和康巍等^[5]报道该病在腹部增强CT中表现为肾上腺肿大伴不均匀强化，符合肾上腺感染性病灶影像特征性改变。因此，笔者认为当上腹部增强CT表现为肾上腺肿大伴边缘强化或不均匀强化，符合肾上腺感染性病灶影像特征性改变时，应该考虑这种罕见疾病的可能，可以先行超声引导下穿刺送病理学检查明确诊断后再制定下一步治疗计划，避免直接手术切除肾上腺。本病例在术前误诊为肾上腺腺瘤，因此直接行肾上腺部分切除术，这给我们带来很大的经验教训。此外，腰椎穿刺取脑脊液送检可以评估隐球菌是否累及脑膜，而胸片或胸部CT可以评估是否累及肺部。隐球菌感染引起的肾上腺肿块的鉴别诊断主要包括转移性癌、结核、嗜铬细胞瘤和肾上腺腺瘤等，通过细针穿刺活检或手术切除肾上腺送病理检查一般可以确诊^{[8, 15]}。

3.4 肾上腺隐球菌病的治疗

肾上腺隐球菌病需要接受抗真菌治疗，通常使用两性霉素B、氟胞嘧啶或氟康唑^{[2, 18]}。国外指南推荐两性霉素B(每天0.7~1.0 mg/kg)联合氟胞嘧啶(每天100 mg/kg)诱导治疗至少4周，再用氟康唑(200 mg/d) 维持治疗6~12个月^[19]。国内亦有报道伊曲康唑用于治疗肺隐球菌病及隐球菌性脑膜炎^[20-21]。张传明等^[22]通过回顾性分析47例重庆地区新生隐球菌感染患者的菌株耐药情况，发现所有菌株对伊曲康唑均为野生型，表明其不存在相关耐药。目前多数国外报道的病例在使用抗真菌治疗后可以取得良好的疗效，肾上腺肿物在抗真菌治疗后明显缩小，血清隐球菌抗原滴度明显下降^[12-13]。然而，MATSUDA等^[8]通过氟康唑和两性霉素B对肾上腺隐球菌病患者抗真菌治疗6个月后，双侧肾上腺肿块无明显变化，行左侧肾上腺切除术后，右肾上腺肿块缩小，血清隐球菌抗原滴度从1 ∶256降至1 ∶4。ITO等^[18]报道1例经过长时间抗真菌治疗后效果不佳的病例，切除双侧肾上腺后患者脑脊液和血清隐球菌抗原滴度明显下降。因此，笔者认为当抗真菌治疗无效时，单侧或者双侧肾上腺切除可能是此类患者的有效治疗措施。

本病例提醒广大临床医师，对于肾上腺肿大伴肾上腺皮质功能减退的患者，除了考虑肾上腺结核、肾上腺肿瘤等疾病外，也需要与肾上腺隐球菌病鉴别。超声引导下穿刺活检可以帮助明确诊断。明确诊断后需进行抗真菌治疗，当抗真菌治疗6个月以上疗效不佳时，应该考虑行单侧或者双侧肾上腺切除术。