2. 518112 广东 深圳，深圳市第三人民医院放射科;
3. 518112 广东 深圳，深圳市第三人民医院超声科
2. Department of Radiology, Shenzhen Third People's Hospital, Shenzhen, Guangdong Province, 518112, China;
3. Department of Ultrasonography, Shenzhen Third People's Hospital, Shenzhen, Guangdong Province, 518112, China
肝脏恶性肿瘤包括原发性肝癌和肝转移瘤，原发性肝癌(primary liver cancer，PLC)是全球第4大癌症致死原因，居原发性癌症的第6位，其发病率和病死率正在逐年上升[1]。其中肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是最常见的PLC，占75%~85%，肝内胆管细胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)仅次于HCC，占10%~15%[2]。慢性乙型、丙型病毒肝炎以及肝硬化已成为HCC和ICC的共同危险因素[1, 3]。影像学检查是肝脏局灶性病变(focal liver lesions，FLLs)检出和良恶性鉴别的重要手段，为了标准化HCC高危人群检查图像的采集、分析、报告和数据收集，美国放射协会(American College of Radiology，ACR)在2016年发布了超声造影肝脏影像报告和数据系统(contrast-enhanced ultrasound liver imaging reporting and data system，CEUS LI-RADS)，于2017年更新[4]。
尽管CEUS LI-RADS已在国内外研究中被证实诊断HCC的价值，但在临床中仍未得到广泛应用。世界超声医学与生物学联合会(World Federation for Ultrasound in Medicine and Biology，WFUMB)联合欧洲超声医学与生物学联合会(European Federation of Societies for Ultrasound in Medicine and Biology，EFSUMB)等学会于2020年更新了第4代肝脏CEUS使用指南，简称欧洲CEUS指南[5]，是目前临床上广泛使用的肝脏CEUS指南。CEUS LI-RADS是一种评估HCC高危人群的肝脏结节发展为HCC风险的系统，根据主要征象病灶大小、动脉期增强模式、延迟期廓清模式分类，对具有典型表现的肝脏局灶性结节增生的分类较模糊，并未对影像学表现多样、与肝脏恶性肿瘤表现相似的炎性病变详细分类。CEUS是与超声医师的经验与主观性相关的成像方法，CEUS LI-RADS能够规范化使用CEUS，而欧洲CEUS指南缺少规范化。关于CEUS LI-RADS与欧洲CEUS指南的比较研究尚未见报道。本研究旨在比较分析CEUS LR-5+LR-M和欧洲CEUS指南对肝脏恶性肿瘤的诊断效能。
1 资料与方法 1.1 研究对象筛选2020年8月至2022年1月在深圳市第三人民医院超声科行超声造影检查的肝脏局灶性病变患者。纳入标准：(1)具有HCC高危因素[6]，包括①肝硬化(不含18岁以下先天性肝纤维化或肝血管性疾病所致的肝硬化)、②慢性乙型病毒性肝炎、③目前或既往有HCC病史；(2)常规超声可见明确的病灶；(3)所有病灶均有病理诊断结果。排除标准：(1)肝内弥漫性再生结节；(2)既往接受过手术或局部消融治疗的病灶；(3)超声造影剂过敏者；(4)妊娠妇女。
本研究已通过深圳市第三人民医院的医学伦理委员会批准[2019-005]，所有患者签署了超声造影知情同意书。
1.2 仪器与方法 1.2.1 仪器CEUS应用GE LOGIQ E9彩色多普勒超声诊断仪，C1-6型凸阵探头，探头频率2.0~6.0 MHz，低机械指数(MI 0.05~0.12)；飞利浦公司EPIQ7彩色多普勒超声诊断仪，C5-1型凸阵探头，探头频率1.0~5.0MHz，低机械指数(MI 0.06~0.08)；超声造影剂采用Bracco公司SonoVue(注射用六氟化硫微泡)。
1.2.2 方法嘱患者取左侧卧位或仰卧位，对肝脏进行全面扫查，记录病灶数量、位置、大小、回声、形态、边界和内部血流等特点。造影前用生理盐水5 mL溶解造影剂冻干粉，充分振荡混匀，以20 G套管针穿刺入肘静脉固定。选择需要超声造影检查的病灶，嘱受试者保持体位不动，配合呼吸，选择最佳切面固定探头，切换成双幅造影模式，于2~3 s内经肘静脉匀速推注造影剂约1.2 mL，并用5 mL生理盐水以2 mL/s的推注速度冲管。于造影剂注射结束后、生理盐水推注时开始启动超声仪器内置计时器计时，进行实时、动态观察3~5 min，并存储动态图像于超声诊断仪及拷贝硬盘存盘。
1.3 图像分析 1.3.1 CEUS LI-RADS分类标准CEUS时相以注射造影剂后10~20 s获得动脉期、30~45 s获得门脉期、120 s之后直至4~6 min为延迟期。动脉期高增强(arterial phase hyper enhancement，APHE)是指病灶整体或部分增强，而非环状或周边非连续性结节样增强。廓清根据廓清开始时间分为早期廓清和晚期廓清，早期廓清是指病灶在注射造影剂后60 s内开始廓清，60 s后开始廓清则为晚期廓清。根据廓清程度分为轻度廓清和显著廓清，显著廓清是指注射造影剂后2 min内病灶在图像上呈“黑洞样”或者“空洞样”改变。轻度廓清是指病灶增强低于肝实质，但未完全廓清或者病灶在注射造影剂2 min后表现为“黑洞样”廓清。由在肝脏超声造影方面具有经验的超声医师回顾性分析病灶，采用独立盲法读片，并根据ACR CEUS LI-RADS v2017[6]对每个病灶进行CEUS LI-RADS分类。LR-1(明确良性)包括囊肿、血管瘤、局灶性脂肪浸润或缺失；LR-2(良性可能性大)包括肝内＜10 mm的等增强实性结节或常见部位以外的类似局灶性脂肪浸润或缺失病灶、随访两年以上大小不变的LR-3结节；LR-3(中度可疑HCC)；LR-4(高度可疑HCC)；LR-5(明确HCC)；LR-M(非HCC特异性的明确或可疑恶性病变)。CEUS LI-RADS诊断标准[6]见表 1。
| 廓清类型 | 无动脉期高增强 | 动脉期高增强 | |||
| 结节＜20 mm | 结节≥20 mm | 结节＜10 mm | 结节≥10 mm | ||
| 无任何类型的廓清 | LR-3 | LR-3 | LR-3 | LR-4 | |
| 后期轻度廓清 | LR-3 | LR-4 | LR-4 | LR-5 | |
| 早期或显著廓清 | LR-M | LR-M | LR-M | LR-M | |
1.3.2 欧洲CEUS指南诊断标准
根据欧洲CEUS指南对病灶的良恶性进行定性诊断：动脉期快速高增强或环状增强，门脉期及延迟期快速减退呈低增强，诊断为恶性病变；动脉期呈高或等增强，门脉期及延迟期仍有不同程度的持续增强，以及三期无增强，诊断为良性病变。
1.4 统计学分析采用SPSS 26统计软件进行统计分析，连续变量以x±s表示；非连续变量以频次(%)来表示，以病理组织学诊断为金标准，计算CEUS LR-5+LR-M与欧洲CEUS指南诊断肝脏恶性肿瘤的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值和准确性。采用χ2检验比较CEUS LI-RADS与欧洲CEUS指南的差异性。采用受试者工作曲线(receiver operating characteristic curve，ROC) 分析CEUS LI-RADS和欧洲CEUS指南的诊断价值，计算ROC曲线下面积(area under the subject curve，AUC)值，并采用Z检验分析二者AUC值的差异。所有检验为双侧检验，P＜0.05表示差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 纳入研究者一般资料经纳入排除，最终89例患者(92个病灶)纳入本研究，男性74例，女性15例，年龄22~77(50.8±11.3)岁。92个病灶直径12~143(38.0±27.8)mm，其中54个病灶经手术病理证实、38个病灶经穿刺活检病理证实。
2.2 病灶的CEUS表现92个病灶中，87个(94.6%)CEUS动脉期呈高增强，75个病灶呈均匀或不均匀整体高增强，其中59个经病理证实为HCC。其他17个病灶中，分别为5个ICC、3个转移瘤、1个平滑肌肉瘤、1个腺癌、3个不典型增生结节(dysplastic nodule，DN)和4个其他良性病变(包括炎性病变、假小叶形成等)。3个CEUS环状向心性增强的病灶，分别是间叶性错构瘤、再生结节(regenerative nodule，RN)和其他良性病变；5个CEUS环状增强的病灶，病理诊断为2个HCC伴有坏死、2个ICC和1个DN。3个CEUS周边不连续结节样高增强的病灶，病理诊断为2个血管瘤、1个其他良性病变。
80个(87.0%)病灶CEUS出现造影剂消退，其中61个病灶于动脉晚期或门脉期造影剂消退，分别为46个HCC、6个ICC、4个转移瘤、1个腺癌、1个平滑肌肉瘤、2个DN和1和其他良性病变。19个病灶于延迟期造影剂消退，分别为15个HCC、1个ICC、1个间叶性错构瘤和2个DN。
2.3 CEUS LI-RADS的分类结果与欧洲CEUS指南的诊断结果77个病灶分类为CEUS LR-5+LR-M，其中73个是恶性肿瘤、3个是DN和1个其他良性病变；77个病灶经欧洲CEUS指南诊断为恶性，其中71个是恶性肿瘤、1个是间叶性错构瘤、3个是DN和2个其他良性病变。CEUS LI-RADS将2个HCC归类为LR-4；欧洲CEUS指南将2个HCC误诊为不典型血管瘤和良性病变(典型病例见图 1)，将2个ICC误诊为炎性病变(典型病例见图 2)。CEUS LI-RADS和欧洲CEUS指南的分类总结，与病理结果的对照见表 2、3。
|
| A：CEUS动脉期部分高灌注；B：CEUS门脉期稍低灌注；C：CEUS延迟期低灌注 CEUS LI-RADS病灶分类为CEUS LR-5，欧洲CEUS指南误诊为良性病变 图 1 肝细胞癌超声造影图(患者男性，42岁，慢性乙型病毒性肝炎病史20余年，超声可见肝右后叶病灶) |
|
| A：CEUS动脉早期快速高灌注；B：CEUS动脉晚期高灌注范围增大，呈片状；C、D：CEUS门脉期及延迟期呈低灌注；CEUS LI-RADS病灶分类为CEUS LR-5，欧洲CEUS指南误诊为炎性病变 图 2 肝内胆管细胞癌超声造影图(患者男性，26岁，慢性乙型病毒性肝炎病史10余年，超声可见肝右前叶病灶) |
| CEUS LI-RADS分类 | 欧洲CEUS指南 | 合计 | |||||||||
| HCC | ICC | 早期癌变 | 转移瘤 | 肝癌 | 良性 | 炎性病变 | 血管瘤 | 局灶性增生结节 | DN/RN | ||
| LR-1 | 1 | 4 | 5 | ||||||||
| LR-2 | |||||||||||
| LR-3 | 2 | 2 | |||||||||
| LR-4 | 1 | 2 | 1 | 1 | 1 | 2 | 8 | ||||
| LR-5 | 59 | 3 | 4 | 1 | 1 | 68 | |||||
| LR-M | 1 | 4 | 2 | 2 | 9 | ||||||
| 合计 | 61 | 1 | 5 | 4 | 6 | 2 | 3 | 5 | 1 | 4 | 92 |
| CEUS诊断标准 | 病理检查结果 | 合计(n=92) | ||||
| 恶性肿瘤(HCC、ICC、转移瘤、平滑肌肉瘤)(n=75) | DN/RN(n=8) | 间叶性错构瘤(n=1) | 血管瘤(n=2) | 其他良性病变(n=6) | ||
| CEUS LI-RADS | ||||||
| LR-1 | 1 | 2 | 2 | 5 | ||
| LR-2 | ||||||
| LR-3 | 1 | 1 | 2 | |||
| LR-4 | 2 | 4 | 2 | 8 | ||
| LR-5+LR-M | 73 | 3 | 1 | 77 | ||
| 欧洲CEUS指南 | ||||||
| 良性 | 4 | 5 | 2 | 4 | 15 | |
| 恶性 | 71 | 3 | 1 | 2 | 77 | |
2.4 CEUS LI-RADS与欧洲CEUS指南对HCC高危人群FLLs的诊断效能比较
ROC曲线分析CEUS LI-RADS和欧洲CEUS指南诊断恶性肿瘤的性能，AUC值分别为0.875(95%CI：0.751~0.998)、0.797(95% CI：0.654~0.939)(图 3)。二者AUC值的差异无统计学意义(Z=1.71, P=0.088)。CEUS LR-5+LR-M与欧洲CEUS指南诊断肝脏恶性肿瘤的敏感性为97.3%(95%CI：90.7%~99.7%)、94.7%(95%CI：86.9%~98.5%)，特异性为76.5%(95%CI：50.1%~93.2%)、64.7%(95%CI：38.3%~85.8%)，阳性预测值为94.8%、92.2%，阴性预测值为86.7%、73.3%，准确性为93.5%(95%CI：86.3%~97.6%)、89.1%(95%CI：80.9%~94.7%)。CEUS LR-5+LR-M诊断肝脏恶性肿瘤的敏感性、准确性高于欧洲CEUS指南，差异有统计学意义(χ2=8.12，P=0.004；χ2=20.63，P＜0.001，表 4)。
|
| 图 3 CEUS LI-RADS和欧洲CEUS指南诊断肝脏恶性肿瘤的ROC曲线 |
| CEUS诊断标准 | 敏感性(95%CI) | 特异性(95% CI) | 准确性(95% CI) |
| CEUS LR-5+LR-M | 97.3(90.7~99.7) | 76.5(50.1~93.2) | 93.5(86.3~97.6) |
| 欧洲CEUS指南 | 94.7(86.9~98.5) | 64.7(38.3~85.8) | 89.1(80.9~94.7) |
| χ2 | 8.12 | 3.61 | 20.63 |
| P值 | 0.004 | 0.57 | ＜0.001 |
3 讨论
CEUS LI-RADS是最新发布的用于标准化肝脏FLLs图像和评估HCC高危人群肝脏病灶HCC风险的诊断算法。目前的研究中CEUS LR-5诊断HCC具有高特异性，但敏感性一般[7-8]，与LI等[9]的研究结果一致，即CEUS LR-5诊断HCC的特异性为93.94%；敏感性为75.47%；准确性为82.56%。一项Meta分析结果显示CEUS LR-3、LR-4、LR-5的HCC综合发生率分别为26%、77%、97%[10]。尽管CEUS LI-RADS能够指导临床给予个性化的后续监测和治疗方案，但是其在临床中的应用受限制，仅适用于HCC高危人群，不能对常规超声显示困难的隐匿性病灶进行分类，并且对肝腺瘤、肝脏局灶性结节增生和炎性病变等病变没有详细的分类标准。欧洲CEUS指南与之相比应用广泛，适用于绝大多数患者及各类病灶。欧洲CEUS指南定性诊断肝脏FLLs的能力与增强CT或增强MRI相似，诊断肝脏恶性肿瘤的敏感性和特异性分别为93%、90%[11]。
本研究中CEUS LR-5+LR-M诊断肝脏恶性肿瘤的敏感性和准确性较高，分别为97.3%和93.5%，而特异性一般为76.5%。主要原因是样本中良性病灶少，其次是病灶直径均在10 mm以上。CEUS LR-5+LR-M诊断肝脏恶性肿瘤的准确性高于欧洲CEUS指南，主要原因是ICC经欧洲CEUS指南误诊为炎性病变，在CEUS LI-RADS中分为LR-5和LR-M，炎性病变和肝脏恶性肿瘤具有相似的增强模式，炎性病变处于病变早期，大量炎细胞浸润伴纤维结缔组织增生，动脉期呈均匀或不均匀的高增强，延迟期造影剂消退，类似HCC的CEUS表现；炎性病变中央坏死组织形成，周边炎性细胞浸润和肉芽组织形成，会出现动脉期环状高增强，类似ICC的增强模式[12-13]。本研究中误诊的ICC动脉期呈环状高增强或片状高增强，欧洲CEUS指南诊断为良性病变的炎性病变动脉期呈形态不规则的环状高增强，门脉期呈稍低增强，延迟期呈低增强，经CEUS LI-RADS分类为LR-M。本研究中直径＜2 cm的小肝癌因动脉期呈部分偏心型增强，经欧洲CEUS指南误诊为良性，经CEUS LI-RADS正确分类为LR-5。尽管两种肝脏CEUS参考标准各有优劣，但是本研究中CEUS LI-RADS与欧洲CEUS指南诊断肝脏恶性肿瘤的能力相当。对使用CEUS LI-RADS难以分类的肝腺瘤、肝脏局灶性结节增生、不典型血管瘤和炎性病变，可以参考欧洲CEUS指南的诊断标准，鉴于CEUS LI-RADS分类的目的是指导临床对有HCC风险的病灶采取个性化的诊疗方案，CEUS LR-3和LR-4病灶的管理建议是病理活检或影像学随访，LR-M的管理建议是病理活检，LR-5病灶可以直接采取HCC治疗方案，因此参考欧洲CEUS指南进行CEUS LI-RADS分类的病灶不应该分类为CEUS LR-5。
本研究存在局限性，因为获得病理诊断结果的病灶大多数都是CEUS LI-RADS分类高的病灶，所以纳入的良性病灶所占比例较小，可能存在偏倚。未来将增加样本量来验证并完善目前的研究结果。
综上所述，CEUS LI-RADS和欧洲CEUS指南的诊断效能相当，CEUS LI-RADS的敏感性和准确性更高。ACR CEUS LI-RADS在部分肝脏病灶中使用价值有限，在分类CEUS表现不典型的病灶时可以适度参考欧洲CEUS指南的诊断标准。
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