我校西南医院罗飞教授团队在Journal of Extracellular Vesicles发表研究成果——肿瘤来源的小细胞外囊泡通过递送溶骨效应子介导骨转移生
发布人:wuph 发布时间:1/18/2022 9:01:49 AM  浏览次数:2018次
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肿瘤来源的小细胞外囊泡通过递送溶骨效应子介导骨转移生态位中溶骨表型
 
马秦雨 罗飞
 
前列腺癌是男性泌尿生殖系常见的恶性肿瘤,晚期前列腺癌易发生骨转移,并导致局部病理性骨质破坏。在骨转移微环境中,肿瘤细胞与骨细胞相互作用导致骨重塑失衡的分子机制已成为近年来的研究重点。特别是肿瘤细胞与破骨细胞的相互作用,导致了以“恶性循环”为特征、病理性骨吸收的异常骨重塑,进而营造了一个适于肿瘤生长的局部生态位。细胞外囊泡(extracellular vesicles, EVs)是由细胞释放的一类具有脂质膜结构的纳米级小泡,主要为小胞外囊泡(small EVs, sEVs, <200nm)和大胞外囊泡(large EVs, lEVs, >200nm)。近期研究表明,肿瘤释放的细胞外囊泡介导了肿瘤转移、肿瘤血管化和免疫反应等多种生物学过程。
 
该课题组研究发现,前列腺癌细胞PC3通过囊泡水平的内容物递送,调控破骨细胞形成以及肿瘤引起的溶骨性破坏。PC3来源的sEVs能够被骨髓单核巨噬细胞内化,并特异性促进破骨细胞分化和肿瘤溶骨进程,而EV中的microRNA-152-3p是该过程的主要效应子。microRNA-152-3p通过限制Mafb的转录,调节其下游NFATc1、c-Fos和MITF等破骨分化转录因子的表达和功能,从而促进破骨细胞形成。外源性sEVs的输注削弱了小鼠的胫骨骨小梁结构,而封闭sEVs中的microRNA-152-3p则可消除该效应。此外,microRNA-152-3p系统性抑制疗法可保留荷瘤小鼠肿瘤附近基本的骨小梁结构,减少破骨细胞过度激活引起的皮质骨破坏。
 
上述研究成果于2021年2月在线发表于《Journal of Extracellular Vesicles》 (IF=25.8)。该研究系统阐述了细胞外囊泡在破骨细胞分化和肿瘤溶骨进程中的关键作用,发现肿瘤以通过EV传递生物活性分子,进而加快肿瘤溶骨恶性循环的进程,为进一步揭示骨转移生态位中细胞间相互作用,特别是肿瘤细胞和破骨细胞间的串扰机制奠定了基础。同时,该研究提示,靶向骨吸收和调控microRNA表达等药物的应用,可以通过阻断破骨细胞的形成和功能,为干预和治疗肿瘤溶骨性病变提供了新策略,为骨质疏松等多种骨骼疾病的诊疗和新型骨修复材料的研发提供新思路。
 
 
 
附:英文摘要
 
Small extracellular vesicles deliver osteolytic effectors and mediate cancer-induced osteolysis in bone metastatic niche
 
 
 
Abstract: Extracellular vesicles (EVs) play critical roles in regulating bone metastatic microenvironment through mediating intercellular crosstalks. However, little is known about the contribution of EVs derived from cancer cells to the vicious cycle of bone metastasis. Here, we report a direct regulatory mode between tumour cells and osteoclasts in metastatic niche of prostate cancer via vesicular miRNAs transfer. Combined analysis of miRNAs profiles both in tumour-derived small EVs (sEVs) and osteoclasts identified miR-152-3p as a potential osteolytic molecule. sEVs were enriched in miR-152-3p, which targets osteoclastogenic regulator MAFB. Blocking miR-152-3p in sEVs upregulated the expression of MAFB and impaired osteoclastogenesis in vitro. In vivo experiments of xenograft mouse model found that blocking of miR-152-3p in sEVs significantly slowed down the loss of trabecular architecture, while systemic inhibition of miR-152-3p using antagomir-152-3p reduced the osteolytic lesions of cortical bone while preserving basic trabecular architecture. Our findings suggest that miR-152-3p carried by prostate cancer-derived sEVs deliver osteolytic signals from tumour cells to osteoclasts, facilitating osteolytic progression in bone metastasis.
 
 
 
原文链接:
 
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jev2.12068

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