我校史春梦专家团队在《Nature Communications》发表研究成果——七甲川花菁小分子IR-61靶向脂肪组织巨噬细胞改善代谢性炎症
发布人:zhangyilin 发布时间:12/2/2021 10:18:59 AM  浏览次数:2459次
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七甲川花菁小分子IR-61靶向脂肪组织巨噬细胞改善代谢性炎症           

王亚伟 王钰 缪洪明 史春梦

在某些特定的条件下,机体会产生低度、慢性、非感染性地全身性炎症,称为系统性慢性炎症。这种长期存在的慢性炎症会损害机体免疫功能,导致组织、器官、细胞的正常生理功能发生改变,从而促进多种疾病发生。肥胖时机体处于低度、慢性和系统性炎症状态,称为代谢性炎症。随着肥胖率的急剧上升,肥胖已经成为使机体处于系统性慢性炎症的常见原因。肥胖时过度扩张的内脏脂肪组织是炎症因子产生的主要来源。脂肪组织巨噬细胞(Adipose tissue macrophages, ATMs)在肥胖状态下数量增多且整体趋于促炎的M1型,在脂肪组织炎症中居核心地位。ATMs被认为是治疗肥胖相关慢性炎症重要靶点,但现阶段尚缺乏有效靶向ATMs的治疗性试剂。

研究发现线粒体代谢与巨噬细胞炎症表型的保持与转变关系密切。M1型巨噬细胞氧耗量减少,主要依赖于糖酵解供能。相反,M2型巨噬细胞氧耗量增加,主要依赖于氧化磷酸化供能。有研究指出,巨噬细胞氧化磷酸化功能损害会加剧肥胖小鼠慢性炎症和胰岛素抵抗。因此,靶向巨噬细胞线粒体功能可能是极有前景的治疗肥胖相关慢性炎症的策略。现阶段尚缺乏可以同时靶向ATMs和其氧化磷酸化的手段,而且增强ATMs的线粒体功能是否会改善肥胖相关炎症依然不清楚。

本课题组经过筛选,发现一种新型的近红外荧光小分子IR-61具有抑制巨噬细胞促炎因子表达的作用。体内分布研究发现腹腔注射后IR-61在内脏脂肪组织中优势蓄积,主要分布于ATMs中。进一步发现IR-61通过促进巨噬细胞线粒体氧化磷酸化抑制其促炎激活。机制研究表明IR-61通过激活ROS-Akt-Acly途径增加巨噬细胞线粒体复合物及超复合物的含量和活性。在高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型中证实IR-61减少肥胖小鼠内脏脂肪组织中ATMs招募,具有抑制肥胖小鼠内脏脂肪组织、肝脏和系统性炎症的作用。同时IR-61可通过促进肥胖小鼠能量消耗减轻小鼠体重。肥胖往往伴随着胰岛素抵抗及肝脏脂肪变性,进一步的研究表明IR-61改善肥胖小鼠胰岛素抵抗并且逆转了肥胖小鼠肝脏脂肪变性。                                                                                                                                                                                                                                   

该研究在火箭军医学教研室史春梦教授的带领下在2021年1月发表于《Nature Communications》(IF=12.121),火箭军医学教研室王钰副教授、基础医学院缪洪明副教授为共同通讯作者。该研究发现IR-61不需要复杂的修饰与连接,具有内在ATMs靶向特性,可望克服传统靶向化合物不稳定、价格高和毒性强等缺点。而且IR-61可促进巨噬细胞线粒体功能进而抑制其炎症反应,在肥胖小鼠模型中同样表现出良好的体内抗炎效应。IR-61是第一个同时实现ATMs靶向和线粒体功能调控的新型小分子,对开发治疗慢性炎症及代谢相关疾病的新策略提供参考。

 

附:英文摘要

Improvement of obesity-associated disorders by a small-molecule drug targeting mitochondria of adipose tissue macrophages

Yawei Wang, Binlin Tang, Lei Long, Peng Luo, Wei Xiang, Xueru Li, Huilan Wang, Qingzhi Jiang, Xu Tan, Shenglin Luo, Huijuan Li, Ziwen Wang, Zelin Chen, Yu Leng, Zhongyong Jiang, Yang Wang, Le Ma, Rui Wang, Chunyu Zeng, Zujuan Liu, Yu Wang, Hongming Miao, Chunmeng Shi

Abstract

Pro-inflammatory activation of adipose tissue macrophages (ATMs) is causally linked to obesity and obesity-associated disorders. A number of studies have demonstrated the crucial role of mitochondrial metabolism in macrophage activation. However, there is a lack of pharmaceutical agents to target the mitochondrial metabolism of ATMs for the treatment of obesity-related diseases. Here, we characterize a near-infrared (NIR) fluorophore (IR-61), that preferentially accumulates in the mitochondria of ATMs and has a therapeutic effect on diet-induced obesity as well as obesity-associated insulin resistance and fatty liver. IR-61 inhibits the classical activation of ATMs by increasing mitochondrial complex levels and oxidative phosphorylation via the ROS/Akt/Acly pathway. Taken together, our findings indicate that specific enhancement of ATM oxidative phosphorylation improves chronic inflammation and obesity-related disorders. IR-61 might be an anti-inflammatory agent useful for the treatment of obesity-related diseases by targeting the mitochondria of ATMs.

 


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