我校大坪医院曾春雨教授联合伦敦大学徐清波教授在Circulation Reaearch发表研究成果——RNA解旋酶家族-DDX5在血管变构和增殖等相关疾病中的作
发布人:wuph 发布时间:11/13/2019 5:45:07 PM  浏览次数:4178次
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RNA解旋酶家族-DDX5在血管变构和增殖等相关疾病中的作用及机制研究

 

    在动脉粥样硬化等血管变构疾病发展过程中,新生内膜增厚和血管管腔狭窄是最主要的表现形式,严重者可造成动脉血管闭塞。血管平滑肌细胞的异常增殖和迁移是造成血管内膜增厚和动脉管腔狭窄的主要原因。因此,深入研究血管平滑肌细胞的增殖机制,探索抑制平滑肌细胞增殖的基因,可为血管变构等疾病的靶向治疗奠定理论基础和依据。
    RNA解旋酶(RNA helicases)是一个包含了与RNA代谢(从翻译起始、核糖体形成、前mRNA拼接和mRNA降解)的许多方面有关的蛋白质家族。DEAD-box是RNA解旋酶家族中最大的成员,它不仅仅在调节RNA结构方面起作用,对于细胞生长和组织发展也发挥了重要的调节作用。研究报道显示,DDX5广泛表达于肿瘤细胞中,可促进肿瘤的发生发展。在肺血管中,DDX5在DORSHA调控的MicroRNA的成熟中发挥了关键作用。同时,前期的研究结果证实,DDX5可促进血管收缩。因此,探索RNA解旋酶家族在维持血管生物学效应中发挥的重要作用及效应机制,有重要的临床治疗意义。
    本研究结果表明,在DEAD-box家族中,以DDX5的表达量最高,主要表达在血管组织中。在PDGF-BB 等细胞因子刺激细胞增殖的过程中,DDX5的表达量随着PDGF-BB刺激的剂量的增加和时间的延长而降低。DDX5缺失可刺激VSMC的增殖和迁移,反之,DDX5过表达可抑制VSMC的增殖。机制研究表明,DDX5可与转录因子GATA6相结合,抑制GATA6的降解而对GATA6的表达有正调控作用。CHIP结果显示,GATA6可与p27kip的启动子区结合,DDX5通过增强GATA6可与p27kip的启动子区结合来达到抑制vsmc增殖的效果。
    本研究首次揭示了RNA解旋酶家族在抑制血管增殖、迁移和内膜增生中的作用,同时扩展了RNA解旋酶的非解旋功能,对于血管疾病的治疗提供新的思路。该研究结果于2019年3月发表于《Circulation Reaearch》(IF=15.6).

附:文章摘要


Protective Role of RNA Helicase DEAD-Box Protein 5 in Smooth Muscle Cell Proliferation and Vascular Remodeling


Ye Fan1 , Yikuan Chen2 , Jing Zhang1 , Feng Yang3 , Yanhua Hu5 , Li Zhang3 , Chunyu Zeng4 , Qingbo Xu3,5
1 Department of Respiratory Disease, Xinqiao Hospital, Third Military Medical University, Chongqing, China; 2 Department of Vascular Surgery, Second Affiliated Hospital, Chongqing Medical University, Chongqing, China; 3 Department of Cardiology, the First Affiliated Hospital, School of Medicine, Zhejiang University, Hangzhou, China; 4 Department of Cardiology, Daping Hospital, The Third Military Medical University, Chongqing, China, and;
5 School of Cardiovascular Medicine and Sciences, King’s College London BHF Centre (Y.H.; Q.X.), London, UK.
Running title: Role of DDX5 in Vascular Disease

 

ABSTRACT


Rationale: RNA helicases, highly conserved enzymes, are currently believed to be not only involved in RNA modulation, but also in other biological processes. We recently reported that RNA helicase DEAD box protein 5 (DDX5) is required for maintaining the homeostasis of vascular smooth muscle cells (SMCs). However, the expression and function of RNA helicase in vascular physiology and disease is unknown.
 

Objective: To investigate the role of RNA helicase in vascular diseases.
 

Methods and Results: We showed here that DDX5 was the most abundant DEAD-box protein expressed in human and rodent artery, which mainly located in SMCs. It was demonstrated that DDX5 levels were reduced in cytokine-stimulated SMCs and vascular lesions. DDX5 knocking down or deficiency increased SMC proliferation and migration, while overexpression of DDX5 prevented aberrant proliferation and migration of SMCs. Mechanistic studies revealed transcription factor GATA binding protein 6 (GATA-6)
as a novel downstream target of DDX5, which directly interacted with GATA-6 and protected it from mouse double minute 2-mediated degradation. Our ChIP assay identified a previously unreported binding of p27Kip1promoter to GATA-6. DDX5 increased the recruitment of GATA-6 to p27Kip1promoter, which enhanced p27Kip1expression and maintained SMC quiescence. Finally, we showed exacerbated neointima formation in DDX5 SMC-deficient mice after femoral artery injury, whereas overexpression of DDX5 potently inhibited vascular remodeling in balloon injured rat carotid artery.

 

Conclusions: These findings provide the first evidence for a role of RNA helicase DDX5 in the protection against SMC proliferation, migration, and neointimal hyperplasia. Our data extend the fundamental role of RNA helicase beyond RNA modulation, which provides the basic information for new therapeutic strategies for vascular diseases.
Keywords:
RNA helicases, smooth muscle cells, proliferation, neointimal formation, atherosclerosis.

 

作者介绍:

范晔,男,陆军军医大学附属新桥医院呼吸科、全军呼吸研究所副主任、副主任医师、博士生导师。重庆市杰青获得者。以肺动脉高压及血管病为主要研究方向。先后以第一作者或通讯作者在国际专业顶级杂志《Circulation Research》、 《Journal of the American College of Cardiology》等SCI期刊上发表论文16篇(其中影响因子15以上1篇,影响因子10以上1篇,影响因子5以上3篇),在临床医学顶级期刊《The New England Journal of Medicine》和《The Journal of the American Medical Association》发表学术见解。完成了全球首例纵膈冷冻活检、西藏地区首例呼吸介入治疗、西南地区首例小Y支架置入手术、西南地区首例活瓣肺减容术、重庆市首例硬镜下支架植入术、陆军军医大学首例硬镜下气道狭窄硅酮支架置入、首例电刀辅助纵膈开窗活检、首例硬镜下冷冻肺活检等。


曾春雨,陆军医大学大坪医院心血管病专科医院院长、重庆市心血管病研究所所长、心血管内科主任、博士、教授、博士生导师、国家杰出青年科学基金、重庆市杰出青年科学基金获得者、973前期项目首席科学家、总后科技新星、重庆市学术带头人。曾长期在美国Georgetown大学访问学习,在"高血压、冠心病"的临床和基础研究方面取得突出成绩。擅长冠脉介入治疗、射频消融治疗心律失常等临床介入技术。主持"国家杰出青年科学基金、重庆市杰出青年科学基金、973前期项目、多项国家自然基金"等项目;现任国外"美国生理基因组学杂志(Physiologic Genomics)、美国细胞与分子心脏病学杂志(Journal of Molecular Cellular Cardiology)、德国肾脏与血压研究杂志(Kidney Blood Pressure Research)等10余种国外SCI杂志编委、中华高血压杂志副主编、重庆市青年联合会副主席。获国家科技进步二等奖、军队医疗成果二等奖、重庆市科技进步二等奖(2项)、亚太高血压优秀青年奖等奖项;获"重庆市青年科技创新杰出奖、全国十大杰出青年提名奖、全国医药卫生抗震救灾先进个人、重庆市五四青年奖章"等荣誉。担任中国医师学会高血压专委会常委、、重庆市生物医学工程学会常务理事、中国高血压联盟理事、中国青年科技工作者协会委员等。在SC收录的I国外期刊发表40余篇论文。

徐清波教授,伦敦大学国王学院双讲席教授 (BHF and John Parker Chair)。1983年毕业于青岛医学院并考入中国医学科学院 (北京协和医学院) 硕博连读研究生。1988年去奥地利作博士后, 并于1992年获茵斯堡大学医学博士学位。后赴美国NIH作博士后。于1996年授聘于奥地利科学院老年病所任助理教授, 1999年任副教授 (tenured)。2000年任伦敦大学圣乔治医学院讲席教授 (tenured)。 2006年至今任国王学院双讲席教授 (tenured)。他早期的研究涉及免疫与动脉硬化, 首次发现热休克蛋白在血管病中的作用,即动脉粥样硬化发病机制—炎症学说的基础之一, 此结果被总结并发表于 (Am. Rev. Immunol. 2004, IP>40)。他本人独立后主要从事干细胞与血管病的研究。其领导的研究小组在国际上最早发现血管壁有丰富的干/祖细胞并参与动脉硬化的发生。另外, 他的实验室建立了世界上第一个小鼠动静脉搭桥手术模型, 今天此模型已被广泛应用。还建立了第一个血管细胞的蛋白质组学图谱 。共发表SCI论文260多篇,被广泛引用 (16,000 次, H-index 70)。在多个国际学术组织/协会/会议任职。任多个国际杂志主遍或编委, 如British Medical Bulletin (Commissioning Editor), ATVB (Consulting Editor)。在多次国际学术会议做特邀报告, 如AHA(>10次), 并数次获奖。2011年当选为全英华人生命学会主席。至今徐清波教授实验室已培养出多位人才, 其中5名教授及系主任分别任职于英国、德国、奥地利和中国。近十几年来他和中国多个单位建立了合作关系, 并担任国家自然科学基金委、教育部评审专家, 北大讲座教授,北京协和医学院名誉教授等。

 

 

 


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