我校军事预防医学系史春梦教授团队在Nature Communications发表研究成果——虫草素通过激活AMPK和NRF2来抑制细胞衰老从而减轻放射性溃疡
发布人:wuph 发布时间:9/26/2019 9:16:00 AM  浏览次数:7131次
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虫草素通过激活AMPKNRF2来抑制细胞衰老从而减轻放射性溃疡

王子文 史春梦

放射性溃疡是骨髓移植或肿瘤放疗中大剂量辐射引起的一个常见不良反应。尽管放疗技术已经取得了实质性进展,但患者非癌组织仍然遭受不同程度的非特异性辐射损伤。放射性溃疡具有进行性发展、长期不愈合、顽固性反复发作等特点,后期治疗非常困难。与此同时,放射性溃疡发生发展的病理机制尚未解决,临床传统手术和药物治疗都不理想,目前也并没有一种有效的药物来防治放射性溃疡。虫草素是腺苷的天然衍生物,具有多种药理活性,包括抗氧化,抗肿瘤,抗炎症,神经保护和预防骨质流失。然而,虫草素是否可以防止辐射诱导的细胞衰老仍然是未知的。

辐射能够引起细胞DNA损伤和细胞衰老,从而延缓组织修复和创伤愈合。衰老细胞分泌衰老相关促炎因子诱导组织功能障碍。然而,细胞衰老与放射性溃疡之间的关系仍不清楚。

研究者首先发现DNA损伤和细胞衰老在放射性溃疡中持续存在,并能够促进放射性溃疡的发生发展,因此研究人员假设抑制细胞衰老能够缓解放射性溃疡。

研究人员为了测试虫草素是否可以预防放射性溃疡,建立了三种溃疡模型(大鼠皮肤,小鼠肠和小鼠口腔溃疡)来评估药物的作用。实验结果显示虫草素有效地预防了辐射诱导的皮肤溃疡和水肿,并增加了皮肤细胞的恢复和再上皮化。在辐射诱导的肠溃疡中,发现虫草素处理组显示出更好的肠结构。同时,虫草素有效阻止了辐射诱导的口腔粘膜炎。

此外,本研究发现虫草素通过与AMPK自身抑制结构域附近的α1和γ1亚基结合来激活AMPK,然后促进p62依赖的Keap1自噬降解,诱导NRF2从Keap1解离并易位至细胞核,从而抑制细胞衰老和放射性溃疡。

总的来说,该研究发现在啮齿动物中通过抑制细胞衰老可以减轻放射性溃疡。同时虫草素通过与AMPK结合来激活NRF2,从而防止放射性溃疡,因此AMPK或NRF2的激活可以代表用于预防细胞衰老和放射性溃疡的治疗靶标。

本研究是第三军医大学火箭军医学教研室史春梦教授牵头,在中国人民解放军总医院第一附属医院付小兵团队协助下共同完成的。该研究结果发表在国际权威期刊Nature Communications,2019,10:2538(IF:11.878)。论文发表后,受到同行高度关注。

 

附:英文摘要

Cordycepin prevents radiation ulcer by inhibiting cell senescence via NRF2 and AMPK in rodents

Ziwen Wang, Zelin Chen, Zhongyong Jiang, Peng Luo, Lang Liu, Yu Huang, Huilan Wang, Yu Wang, Lei Long, Xu Tan, Dengqun Liu, Taotao Jin, Yawei Wang, Yang Wang, Fengying Liao, Chi Zhang, Long Chen, Yibo Gan, Yunsheng Liu, Fan Yang, Chunji Huang, Hongming Miao, Jieping Chen, Tianmin Cheng, Xiaobing Fu*, Chunmeng Shi*

The pathological mechanisms of radiation ulcer remain unsolved and there is no effective medicine at current stage. Here we demonstrate that persistent DNA damage foci and cell senescence are involved in radiation ulcer development. Further, we identify cordycepin, a natural nucleoside analogue, is a potent drug to block radiation ulcer (skin, intestine, tongue) in rats/mice by preventing cell senescence through the increase of NRF2 nuclear expression (the assay used is mainly on skin). Finally, cordycepin is also revealed to activate AMPK by binding with the α1 and γ1 subunit near the autoinhibitory domain of AMPK, then promotes p62-dependent autophagic degradation of Keap1, to induce NRF2 dissociate from Keap1 and translocate to the nucleus. Taken together, our findings identify cordycepin prevents radiation ulcer by inhibiting cell senescence via NRF2 and AMPK in rodents, and activation of AMPK or NRF2 may thus represent therapeutic targets for preventing cell senescence and radiation ulcer.

Key words: Radiation ulcer; cell senescence; Cordycepin; NRF2; AMPK

全文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-019-10386-8

 

作者简介

王子文,第三军医大学军事预防医学院火箭军医学教研室博士研究生。主要研究方向:衰老细胞在慢性创面中的作用。

 

史春梦,陆军军医大学教授、博士生导师、火箭军医学教研室主任,创伤、烧伤与复合伤国家重点实验室副主任;“干细胞与创伤修复”重庆市高校创新团队带头人。担任亚洲创伤治疗学会(AWCA)执委、中国康复医学会再生医学与康复专业委员会副主任委员、全军辐射医学专业委员会副主任委员等学术任职。在Lancet Oncology、Science Translational Medicine、Advanced Materials等杂志发表SCI论文70余篇,被Science、NEJM等杂志他引3000余次;获国家发明专利授权7项;入选长江学者特聘教授、国防科技卓越青年人才计划、万人计划科技创新领军人才、科技部创新人才推进计划中青年科技创新领军人才、国家百千万人才工程和有突出贡献中青年专家,享受国务院政府特殊津贴。

 


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