CELL导读(22 August 22,2019 Volume 178 Issue 5)
发布人:wuph 发布时间:9/26/2019 9:11:25 AM  浏览次数:61次
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Cell

22 August 222019 Volume 178 Issue 5

 

 

讣告

1、Walter Neupert(1939-2019)

Nikolaus Pfanner     1031-1033

 

预览

2、人体微生物群中隐藏的微小基因

Karin Mittelman     1034-1035

3、哺乳动物中介因子复合体在增强子和启动子之间的功能连接作用

Julie Soutourina     1036-1038

4、当禁食变得严格时,这些顽强的免疫细胞就会消失或死亡

Roberta Buono    1038-1040

禁食周期可降低自身免疫性,激活淋巴细胞依赖性杀伤癌细胞,但其机制尚不清楚。本期Cell的三项研究开始揭示禁食和严格限制热量对不同免疫细胞水平和定位的剧烈而复杂的影响及其机制。

 

综述

5、炎症性肠病的治疗机会:机械剖析宿主微生物关系

Damian R. Plichta     1041-1056

宿主微生物群相互作用和肠易激性疾病病理学之间的机制和功能联系正在建立,为操纵微生物群以获得治疗效果提供了令人兴奋但具有挑战性的机会。

 

论著

6、旅游监测和基因组学揭示了在流行减弱期间隐藏的兹卡病毒爆发

Nathan D. Grubaugh    1057-1071

 

7、禁食-复食对免疫细胞动力学和黏膜免疫反应的影响

Motoyoshi Nagai    1072-1087

 

8、在饮食限制期间骨髓保护和优化免疫记忆

Nicholas Collins     1088-1101

 

9、饮食摄入调节循环炎症单核细胞池

Stefan Jordan    1102-1114

 

10、酮体信号转导介导肠道干细胞稳态和饮食适应

Chia-Wei Cheng    1115-1131

 

11、自私着丝粒减数分裂欺骗的分子策略

Takashi Akera     1132-1144

本文作者鉴定了一个分子通路,其将延伸的着丝粒与组蛋白磷酸化和微管分解因子的招募联系起来,从而使得丝粒从纺锤体微管中自发脱离,导致它们进入极体。利用物种之间的着丝粒差异,作者发现两个杂交小鼠模型中的自私着丝粒使用相同的分子途径,但差异性地进行调控,从而富集分解因子。这些结果表明,增加微管分解活性是两种模型中的共同驱动策略,但着丝粒已经进化出不同的机制来增加该活性。此外,作者还发现这种驱动依赖于减数分裂进展的减缓,这表明通过调控减数分裂时间可以抑制自私着丝粒。雌性减数分裂中的不对称分裂产生选择性压力,有利于自私的着丝粒将其偏向于向卵传播。尽管具有保守的着丝粒功能,但这种着丝粒驱动可以解释着丝粒DNA和着丝粒结合蛋白矛盾的快速进化。

 

12、一个柔韧的中介因子复合体在启动子和增强子之间充当一个功能性的而不是一个架构性的桥梁

Laila El Khattabi     1145-1158

 

13、Ataxin-1缺失通过提高脑BACE1转录而诱发阿尔茨海默病的发病

Jaehong Suh   1159-1175

ATXN1与阿尔茨海默病(AD)风险增加有关,但AD患者的CAG重复数目并没有改变。本文作者研究了ataxin-1功能丧失的后果,并发现Atxn1的敲除减少了CIC-ETV4/5介导的Bace1转录抑制,导致BACE1水平升高和APP的淀粉样蛋白(选择性地聚集在AD易感脑区域)断裂增多。升高的BACE1表达加剧了AD小鼠模型中的Aβ沉积和神经胶质增生,并且损害了海马体神经发生和嗅觉轴突靶向。在脊髓小脑性共济失调1型症(SCA1)小鼠中,多聚谷氨酰胺扩增的突变体ataxin-1导致BACE1在大脑和小脑中转录后修饰增加,并且在海马CA2区域中引起轴突靶向缺陷和神经退行性病变。这些结果表明,ataxin-1的缺失会促进BACE1的表达和Aβ病变,使其成为可能的AD诱因和致病原因。

 

14、效应TH17细胞产生长寿命的TRM细胞对细菌感染的即时反应至关重要

Maria Carolina Amezcua Vesely  1176-1188

 

15、全基因CRISPR筛选CD8 T细胞发现系统化免疫治疗靶点

Matthew B. Dong       1189-1204

作者首先将全基因组CRISPR sgRNAs 用慢病毒包裹,然后感染小鼠CD8+ T 细胞,再利用三阴乳腺癌的过继性CD8+T细胞治疗模型,筛选出CD8+ T 细胞中与其肿瘤浸润相关的基因。研究人员利用几种不同的富集分析方法,发现6个高度富集的基因(Cd247, Fam103a1, Hacvr2/Tim-3, Pdcd1, Prkar1a, Stradb),这些基因的敲除能显著增强CD8+ T细胞对肿瘤的浸润。其中Pdcd1和Tim-3是已经广为人知的免疫治疗靶点,侧面验证了用此方法筛选CD8+T细胞肿瘤浸润的可靠性。为了进一步筛选CD8+ T细胞中能增强肿瘤杀伤的基因, 作者通过T细胞和肿瘤细胞的体外共培养,通过流式分选CD107a强阳性细胞来筛选CD8+ T细胞中与肿瘤杀伤相关的基因。他们进一步分析在体内肿瘤浸润和体外T细胞毒实验中都得到富集的3个靶标(Dhx37, Lyn和Odc1)。在后续的研究中作者聚焦在了一个全新免疫疗法相关基因Dhx37的功能验证和机制研究。体内肿瘤浸润和杀伤实验发现,敲除Dhx37的CD8+ T细胞在体内具有更强的杀伤肿瘤的能力,延缓了肿瘤的生长速度。作者通过流式分析Dhx37对T细胞功能的影响,发现Dhx37敲除的CD8+ T细胞能表达更高水平的与T细胞激活和耗竭相关的分子标志物,如CD69, CD27, Pd-1, Lag3和Tim-3,而且它们在抗原刺激后有更强的分泌Ifnγ和GzmB的能力。

同时,作者对肿瘤浸润CD8+ T细胞进行单细胞RNA测序与体外T细胞DHX37敲除转录表达组分析,发现免疫功能相关信号通路,包括淋巴细胞活化、细胞因子的正调节信号、免疫效应过程调节以及干扰素-γ的正调节信号,在Dhx37敲除的CD8+ T细胞中上调。作者对Dhx37敲除后上调基因启动子中的调节序列进行分析,发现最强的序列基序对应NF-kB调节基序,暗示Dhx37至少部分地通过调节NF-kB起作用。随后,免疫沉淀(IP)实验证实DHX37,PDCD11, 和NF-kB的p65组分在人CD8+ T细胞中存在相互作用。

最后,作者通过分析癌症病人中肿瘤浸润CD8+ T细胞的scRNA-seq数据,发现DHX37在耗竭T细胞(exhausted T cells)中有更高的表达。作者使用“肿瘤免疫功能障碍与排除”分析肿瘤浸润T细胞中DHX37表达水平与乳腺癌患者的预后关系,发现虽然高水平的肿瘤T细胞浸润与病人预后良好相关,但在Luminal A型乳腺癌和三阴乳腺癌(TNBC)中,高表达的DHX37会损害或消除T细胞浸润的益处。

肿瘤免疫浸润和T细胞有效杀伤是目前免疫治疗成功的关键,本文提供了通过结合体内过继性T细胞治疗的肿瘤模型和体外共培养实验,来筛选T细胞中与肿瘤免疫治疗相关基因的方法。这项高通量体内T细胞筛选技术也开创了寻找潜在免疫疗法新靶点的快速通道,为发展未来更安全有效的免疫疗法铺开新途径。

 

16、Dipeptidase-1是肺和肝中性粒细胞募集的粘附受体

Saurav Roy Choudhury     1205-1221

 

17、人CC趋化因子受体7变构配体识别的结构基础

Kathrin Jaeger      1222-1230

 

18、GDF15是组织耐受的一种炎症诱导中枢介质

Harding H. Luan   1231-1244

 

 

资源

 

19、对人类微生物的大规模分析揭示了数以千计的新基因

Hila Sberro   1245-1259

 

20、拟南芥NLR基因及等位基因的种群调查

Anna-Lena Van de Weyer    1260-1272


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