我校新桥医院郑宏庭教授团队在《Hepatology》发表研究成果——线粒体蛋白mGPDH缺乏在非酒精性脂肪肝中的作用及机制研究
发布人:wuph 发布时间:7/4/2019 8:31:51 AM  浏览次数:205次
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线粒体蛋白mGPDH缺乏在非酒精性脂肪肝中的作用及机制研究

郑怡 瞿华 熊昕 王昱人 刘羞菲 郑宏庭

 

非酒精性脂肪肝(NAFLD)是目前最常见的肝脏疾病,其患病率约为15%-30%,是糖尿病及肥胖的常见合并症。NAFLD的疾病谱包括单纯性脂肪肝(steatosis)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、NASH相关肝硬化及肝癌等,然而其发病机制尚未完全阐明。

陆军军医大学新桥医院内分泌科的郑宏庭教授团队研究发现:糖尿病与肥胖引起的线粒体甘油磷酸脱氢酶(mGPDH)表达下调可能是加速肝脏脂质沉积的重要因素,从而为预防糖尿病与肥胖所引起的肝脏病变找到了新的机制与潜在靶点。

mGPDH位于线粒体内膜外侧,是α甘油磷酸穿梭系统的限速酶,主要参与胞浆与线粒体物质交换、链接糖代谢、脂代谢及能量代谢。该研究中,研究人员通过离体细胞和小鼠在体实验发现糖尿病与肥胖引致的氧化还原失衡与ROS堆积反馈抑制了mGPDH表达,这可能是机体对氧化应激的一种适应性反应,但反而可能进一步加速肝脏的脂质沉积。mGPDH下调可通过抑制亲和素蛋白(Cyp-D)降解,诱导内质网应激,从而增加肝脏的脂质合成,进而导致甘油三酯的积累与肝脂肪变性。逆转这种mGPDH表达缺陷,能显著减缓肝脏的脂质沉积与脂肪变性,从而有望成为预防糖尿病与肥胖所致肝脏病变的一个潜在靶点。相关研究成果于近期发表于国际著名学术期刊《Hepatology》杂志(IF:14.079)。

附:英文摘要

Deficiency of the mitochondrial glycerol 3-phosphate dehydrogenase contributes to hepatic steatosis

Zheng Y#, Qu H#, Xiong X#, Wang Y#, Liu X#, Zhang L, Liao X, Liao Q, Sun Z, Ouyang Q, Yang G, Zhu Z, Xu J, Zheng H*

Abstract Mitochondrial glycerol 3-phosphate dehydrogenase (mGPDH) is an integral component of the respiratory chain, and recent studies have suggested that it plays an important role in hepatic glucose homeostasis. However, its function in hepatic lipid metabolism is unclear. Here, we identified a novel role for mGPDH in nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Specifically, mGPDH expression and activity were lower in fatty livers from NAFLD patients and mice (ob/ob, high-fat diet [HFD] and db/db). Liver-specific depletion of mGPDH in mice or mGPDH knockdown in cultured hepatocytes exacerbated diet-induced triglyceride accumulation and steatosis through enhanced lipogenesis. RNA-seq revealed that mGPDH regulated endoplasmic reticulum (ER)-related proteins and processes. mGPDH deletion exacerbated TM (ER stress inducer)-induced hepatic steatosis, while TUDCA (ER stress inhibitor) rescued mGPDH depletion-induced steatosis on a HFD. Moreover, ER stress induced by mGPDH depletion could be abrogated by the intracellular Ca2+ chelator BAPTA-AM, mitochondrial permeability transition pore (mPTP) inhibitor CsA, or cyclophilin-D (Cyp-D) knockdown. mGPDH promoting Cyp-D ubiquitination was also observed. Finally, liver-specific mGPDH overexpression attenuated hepatic steatosis in ob/ob and HFD mice. Conclusion: mGPDH is a pivotal regulator of hepatic lipid metabolism. Its deficiency induces ER stress by suppressing Cyp-D ubiquitination, a key regulator of the mitochondrial Ca2+ conductance channel mPTP, and results in hepatic steatosis. mGPDH may be a potential therapeutic target for the treatment of NAFLD.

KEY WORDS: mGPDH, NAFLD, lipogenesis, ER stress

Doi: 10.1002/hep.30507.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

郑怡,博士,陆军军医大学第二附属医院内分泌科研究员,博士生导师。主要从事糖尿病/肥胖并发症发病机制及干预策略的研究。近五年,以第一/通讯作者在Hepatology、EMBO MOL MED、Angew Chem Int Ed Engl、Cell Death Dis等期刊发表多篇SCI论文(IF > 10分3篇),单篇最高影响因子14.08。主持国家自然基金青年基金、重庆市博士后科研特别资助项目、重庆市基础与前沿研究计划项目、校级课题2项及院级科研重点项目1项。任重庆市医学会内分泌专业青年委员会副主任委员、中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会青年委员,CADA会员,Life Science,EHP等7个SCI杂志审稿人。

 

瞿华,博士,陆军军医大学第二附属医院内分泌科主治医师。2016年毕业于重庆医科大学内科学专业。长期从事糖尿病及肥胖症相关并发症的发病机制与防治策略研究。以第一作者在EMBO子刊EMBO Mol Med、Hepatology、J Clin Lipidol等SCI杂志发表论著10篇。主持国家自然科学基金1项,以骨干成员参与国家重点研发计划1项。

 

熊昕,硕士,陆军军医大学第二附属医院内分泌科医师。2018年毕业于陆军军医大学内科学专业。长期从事糖尿病并发症的机制与防治及肥胖症相关研究。以第一作者在Hepatology发表论著1篇,累计影响因子14.079。

 

 

王昱人,博士,陆军军医大学第二附属医院内分泌科医师。2018年毕业于陆军军医大学内科学(内分泌与代谢病)专业。长期从事糖尿病并发症机制的相关研究。以第一作者发表SCI论著4篇,累积影响因子25.5。

 

刘羞菲,硕士,陆军军医大学第二附属医院内分泌科副研究员。2008年毕业于四川农业大学动物遗传专业。 主要从事糖尿病并发症与合并症的相关研究工作,主持国家自然科学基金1项,重庆市基础科学与前沿技术研究1项。以第一作者在Science子刊Sci Transl Med、EMBO子刊EMBO Mol Med、Hepatology 上发表论著3篇,累积影响因子41.168。

 

郑宏庭,主任医师,教授,博士生导师,重庆市杰青。陆军军医大学(原第三军医大学)新桥医院内分泌科主任,重庆市高校重点实验室主任,重庆市学术技术带头人,重庆市第五届人大代表,全军优秀博士生导师、重庆市优秀博士生导师、军队院校育才银奖、军队优秀专业技术人才岗位津贴获得者。CADA Permanent Member,中华医学会内分泌学分会全国委员,中国医师协会内分泌代谢科医师分会全国委员,国家自然科学基金委医学科学部重点项目同行评议专家,中华内分泌代谢杂志编委与多个SCI杂志审稿人。主持国家自然科学基金(3项)、重庆市杰出青年科学基金等各类科研课题20余项。获2016年中国糖尿病十大研究奖(1)、2013年中华医学科技奖二等奖(5)、2007年全军医疗成果三等奖(1)等奖项。在Science子刊Science Transl Med,Cell子刊Trends Endocrin Met,EMBO子刊EMBO Mol Med,Hepatology,Diabetes(3篇)等期刊发表论文多篇。

 

 


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