我校西南医院卞修武院士团队在Nature上发表研究成果——Nr4a1是调节T细胞耐受与耗竭的关键转录因子
发布人:wuph 发布时间:6/12/2019 8:57:06 AM  浏览次数:410次
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Nr4a1是调节T细胞耐受与耗竭的关键转录因子

王云 刘新东 卞修武

T细胞是适应性免疫系统的主要组成部分,它们在病菌感染中被功能活化,参与宿主防御,但是遇到自身抗原或者在慢性感染和肿瘤微环境中,它们会发生命运改变,进入功能失能状态,但是调控T细胞功能失能的分子机制尚不清楚。活化的T细胞识别并杀伤入侵病原体,而对自身抗原诱导耐受,这是防止自身免疫疾病的重要机制。在T细胞激活过程中,共刺激分子(B7.1,B7.1,和B7h)以及共抑制分子(CTLA-4,PD-1,B7H3,B7S1等)的多少寡决定了T细胞活化或者耐受的命运。当共抑制分子主导时,T细胞分化成耐受T细胞。研究人员利用同时缺失主要共刺激分子B7.1, B7.2和B7h的抗原递呈细胞诱导CD4+ T细胞分化成耐受T细胞。转录组联合表观组-组蛋白甲基化[H3K4me3和H3K27me3]分析发现,相对于效应性T细胞亚型(Th1, Th2, Th17),耐受T细胞展现独特的基因表达及表观修饰特征—效应基因表达大量下调,耐受及耗竭相关基因上调;转录启动子区的H3K4me3修饰水平总体下降。

  进一步分析发现核受体家族转录因子-NR4A1在耐受T细胞稳定高表达;过表达NR4A1抑制T细胞的增殖以及效应功能,而NR4A1-/- T细胞效应功能过度活化,免疫耐受调节丧失,并能促发T细胞介导的肠炎。这些体内外试验表明NR4A1是调控T细胞活化或者免疫耐受的关键因子。

阻断T细胞免疫检查点是肿瘤免疫治疗的重要策略。在小鼠淋巴瘤模型中,研究人员发现肿瘤浸润的耗竭CD8+T细胞大量表达NR4A1,而在anti-PD1治疗组中,伴随着肿瘤浸润T细胞杀伤活力的部分恢复,NR4A1表达水平以及结合在开放染色质的数量显著下调。进一步的T细胞过继试验证明敲除NR4A1赋予CD8+T细胞更强的效应功能,能够更好地抑制肿瘤及病毒感染。

研究人员进一步通过NR4A1过表达的转录组学分析以及ChIP-seq试验探究NR4A1调控T细胞功能失常的分子机制。他们发现,在耐受T细胞中,NR4A1的染色质结合位点与调控T细胞活化的关键转录因子AP-1的位点一致。进一步的EMSA,reporter assay以及NR4A1过表达和其缺失细胞中的ChIP-seq试验证实,NR4A1能够竞争性结合AP-1在染色质的结合位点,从而阻抑AP-1调控的靶基因的表达。同时,NR4A1结合位点与染色质超级增强子区域[Super enhancer]组蛋白乙酰化(H3K27ac)水平正相关:过表达NR4A1增强该区域的H3K27ac水平,进而上调免疫耐受和耗竭相关基因的转录;而敲除NR4A1下调这些位点的H3K27a。上述研究鉴定了以NR4A1为核心的转录调控T细胞耐受及耗竭新机制。

上述研究结果由陆军军医大学西南医院病理科卞修武院士、刘新东教授所带领的团队以及清华大学免疫所董晨教授团队的研究人员于2019年2月28日以论著的形式发表在《Nature》(IF=41.577)杂志上。该论文通讯作者为陆军军医大学第一附属医院(西南医院)病理科卞修武院士、刘新东教授和清华大学免疫室董晨教授。该研究揭示了功能性障碍的T细胞不同于效应性和调控性T细胞的表观遗传学修饰以及基因表达特征,并发现转录因子NR4A1是诱导T细胞功能障碍发生过程中必不可少的调控因子,该研究成果提示NR4A1可以成为逆转T细胞功能性障碍,在肿瘤以及慢性感染过程中增强T细胞功能的潜在治疗靶点

 

英文摘要

Genome-wide analysis identifies NR4A1 as a key mediator of T cell dysfunction

Xindong Liu*, Yun Wang, Huiping Lu,Xiu-Wu Bian* & Chen Dong*

1Institute of Pathology and Southwest Cancer Center, Southwest Hospital, Third Military Medical University (Army Medical University), Chongqing, China.

2Tsinghua University, Beijing, China.

*Corresponding author:Porf. Xindong Liu、Chen Dong、Xiu-Wu Bian.

Email:xindongliu@hotmail.com(X.D.Liu); bianxiuwu@263.net(X.W.Bian

 

AbstractT cells become dysfunctional when they encounter self antigens or are exposed to chronic infection or to the tumour microenvironment1. The function of T cells is tightly regulated by a combinational co-stimulatory signal, and dominance of negative co-stimulation results in T cell dysfunction2. However, the molecular mechanisms that underlie this dysfunction remain unclear. Here, using an in vitro T cell tolerance induction system in mice, we characterize genome-wide epigenetic and gene expression features in tolerant T cells, and show that they are distinct from effector and regulatory T cells. Notably, the transcription factor NR4A1 is stably expressed at high levels in tolerant T cells. Overexpression of NR4A1 inhibits effector T cell differentiation, whereas deletion of NR4A1 overcomes T cell tolerance and exaggerates effector function, as well as enhancing immunity against tumour and chronic virus. Mechanistically, NR4A1 is preferentially recruited to binding sites of the transcription factor AP-1, where it represses effectorgene expression by inhibiting AP-1 function. NR4A1 binding also promotes acetylation of histone 3 at lysine 27 (H3K27ac), leading to activation of tolerance-related genes. This study thus identifies NR4A1 as a key general regulator in the induction of T cell dysfunction, and a potential target for tumour immunotherapy.

Keywords: Dysfunctional T cell, Tolerant T cell, Exhausted T cell, NR4A1, H3K27ac

全文链接:https://doi.org/10.1038/s41586-019-0979-8

 

作者简介

 

王云,硕士,2015年本科毕业于第三军医大学临床医学专业,2018年硕士毕业于陆军军医大学肿瘤学专业。硕士研究生期间主要从事肿瘤免疫治疗的研究,在导师卞修武教授和指导教师刘新东教授的指导下,以共同第一作者参与发表SCI一篇。

  刘新东,博士,教授,博士生导师。现任陆军军医大学第一附属医院病理科课题组PI。2015年4月入选第十一批国家“千人计划”(青年项目)。兼任Immune Network副主编; 重庆免疫学会理事;受邀为Nature Immunoloy、Immunity、the Journal of Biological Chemistry、PloS one、Cellular and Molecular Immunology等杂志的审稿人。主要从事滤泡辅助T细胞(TFH)以及肿瘤微环境中耐受T细胞(Tolerant T)中的分子调控机制功能的研究。在科研工作中经过多年探索,形成了T淋巴细胞发育分化的分子调控机制、表观遗传学以及与肿瘤干细胞的相互作用的科研方向。先后在Nature、Nature Immunology、Journal of Experimental Medicine 、the Journal of Immunology 、Immunological Review 、Cell Report  等国际专业杂志发表SCI论文 23 篇,累计他引748次;承担科研课题 5 项,主持国家自然科学基金等重大项目 2 项。入选军队创新人才工程领军人才培养对象等。     

 

  卞修武,中国科学院院士,主任医师、教授,陆军军医大学第一附属医院(西南医院)病理科主任,全军临床病理学研究所所长,中华医学会病理学分会前任主委,中国医师协会病理科医师分会会长,中国抗癌协会肿瘤转移专委会主委,国际病理学会(IAP)中国区分会主席,国际肿瘤转移研究学会(MRS)常务理事。擅长神经(肿瘤)病理诊断,研究方向为肿瘤干细胞与肿瘤微环境。在Nature、Cell Stem Cell、Nature Immunology、Science Translational Medicine等主流期刊发表SCI论文210篇, 获国家科技进步一等奖(第一完成人)、“何梁何利基金科学与技术进步奖”和首届全国创新争先奖。

 

 


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