我校基础医学院陈永文教授团队在《Science Advances》上发表研究成果
发布人:wuph 发布时间:2/27/2019 4:15:56 PM  浏览次数:1394次
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VSIG4负调巨噬细胞NLRP3IL-1β转录

黄小勇 冯泽清 陈永文

 

      基础医学院全军免疫学研究所吴玉章教授与陈永文教授团队于2019年1月9日在《Science》子刊《Science Advances》(IF=11.511)在线发表研究论著“VSIG4 mediates transcriptional inhibition of Nlrp3 and Il-1β in macrophages”。该论著是2015级博士研究生黄小勇及2016级博士后冯泽清在导师吴玉章教授及陈永文教授指导下取得的又一原创性研究成果。
       巨噬细胞是天然免疫屏障的重要组成细胞,不同环境刺激可诱导其不同的表型分化。已有研究表明,炎症如LPS/TNF-α等可刺激巨噬细胞向促炎的M1表型极化,而在IFN-γ或IL-4的诱导下,巨噬细胞则向抑炎的M2型定向分化。促炎的M1型巨噬细胞可加剧肥胖、胰岛素抵抗、关节炎、动脉粥样硬化、肝炎等炎症性疾病病理进程,而抑炎的M2型巨噬细胞则可减轻炎症并促进组织再生。但是对巨噬细胞M1/M2极化的切确机制尚未明确。
      前期的研究,该团队发现巨噬细胞表面表达的一个膜受体分子VSIG4(V-set immunoglobulin-domain-containing 4)可通过调节巨噬细胞的线粒体代谢,从而抑制巨噬细胞的M1极化并改善多种自身免疫性疾病的进展(Li J et al., Nat Commun. 2017;8(1):1322),然而该效应的分子机制尚未明确。在本研究中,该研究团队继续在这一领域开展探索性研究。他们使用了一种基于泛素裂解的酵母双杂交技术,从巨噬细胞的cDNA文库中筛选到了一个能与VSIG4直接并稳定结合的细胞膜蛋白-MS4A6D。MS4A6D为MS4A家族成员分子,分子模拟提示其为四次跨膜蛋白,其蛋白质N-末端及C-末端都位于细胞浆内。为继续研究MS4A6D的信号传导机制,他们使用Ms4a6d基因敲除小鼠及RNA干扰(RNAi)等技术通过特异性敲除巨噬细胞表面的MS4A6D分子,发现MS4A6D通过介导JAK-STAT3-A20-NF-kB信号通路抑制巨噬细胞M1极化及炎症的爆发。特别地,该团队还开发了针对VSIG4的激活型抗体GV11(专利号:201610259776.4),该抗体能通过激活VSIG4-MS4A6D信号通路下调炎症并改善小鼠实验性变态反应性脑脊髓炎(EAE)的进展。提示VSIG4可作为EAE等多种自身免疫性疾病的治疗新靶标,而通过抗体增强该信号有可能是新的治疗策略。

      据悉,该研究团队目前在开展VG11单抗的人源化改造,预期未来可应用于自身免疫性疾病的临床实验研究。

 

 

英文摘要:

VSIG4 mediates transcriptional inhibition of Nlrp3 and Il-1β in macrophages

Abstract

Hyperactivation of the NLRP3inflammasome contributes to the pathogenesis of multiple diseases, but the mechanisms underlying transcriptional regulation of Nlrp3 remain elusive. We demonstrate here that macrophages lacking V-set and immunoglobulin domain–containing 4 (Vsig4) exhibit significant increases in Nlrp3 and Il-1β transcription, caspase-1 activation, pyroptosis, and interleukin-1β (IL-1β) secretion in response to NLRP3inflammasome stimuli. VSIG4 interacts with MS4A6D in the formation of a surface signaling complex. VSIG4 occupancy triggers Ser232 and Ser235 phosphorylation in MS4A6D, leading to activation of JAK2-STAT3-A20 cascades that further results in nuclear factor κB suppression and Nlrp3 and Il-1β repression. Exaggerated NLRP3 and IL-1β expression in Vsig4−/− mice is accountable for deleterious disease severity in experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) and resistance to dextran sulfate sodium (DSS)–induced colitis. The agonistic VSIG4 antibodies (VG11), acting through NLRP3 and IL-1β suppression, show significant therapeutic efficacy in mouse EAE. These findings highlight VSIG4 as a prospective target for treating NLRP3-associated inflammatory disorders.

Keywords: VSIG4, PDK2, macrophages, MHV-3, obesity

全文链接:http://advances.sciencemag.org/content/5/1/eaau7426

 

 

黄小勇,陆军军医大学全军免疫研究所2015级在读博士研究生。主要研究方向为共抑制分子在病毒感染及炎症中的作用。博士研究生期间以第一作者在Science Advances(IF=11.511)杂志上发表SCI论文1篇。Email:weihe.hxy@qq.com

 

冯泽清:陆军军医大学全军免疫研究所2016级在站博士后。主要研究方向为共抑制分子在免疫细胞发育和病毒感染过程中的作用。现主持国家自然科学基金青年项目和教育部博士后基金各一项。Email:fzqryj520@126.com

陈永文:男,壮族,医学博士,教授,博士生导师。首届国家“优秀青年科学基金”、瑞典Karolinska医学院“杰出青年科学基金”获得者。以第一/共同通信作者在Nature Communications, Science Advances、GUT、PLoS Pathogens等SCI刊物发表SCI论著30余篇。主持NSFC-NIH生物医学双边合作课题、NSFC-面上项目等10余项科研项目。Email:yongwench@163.com


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