我校基础医学院胡志安教授团队在《SCIENCE》发表研究成果——丘脑室旁核是丘脑中维持觉醒的关键核团
发布人:wuph 发布时间:2018/12/3 9:17:05  浏览次数:98次
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丘脑室旁核是丘脑中维持觉醒的关键核团

任栓成胡志安

众所周知,生活和工作等均依赖于良好的觉醒状态。觉醒不佳可引起警觉性降低、注意力涣散以及认知功能下降。因此,探究觉醒维持机制一直是神经科学关注的重点和研究的难点。作为觉醒系统背侧上行通路的重要组成部分,丘脑很早就被推测与觉醒维持密切相关。临床研究表明,卒中所致的旁正中丘脑损害可引起病人出现严重的嗜睡,甚至昏迷。由于丘脑复杂的解剖结构和神经环路联系,参与觉醒调控特定丘脑核团及其神经环路尚为详细阐明。

在本研究中,我们首先观察不同睡眠-觉醒时期丘脑c-fos(反映神经元兴奋性的一种蛋白)的表达谱,发现位于中线丘脑的PVT的活动与觉醒关联紧密。进一步采用光纤钙成像记录和多通道放电技术监测PVT神经元在睡眠-觉醒周期中的活动规律,我们发现PVT在觉醒期间保持高兴奋性活动,并且其兴奋性在由睡眠向觉醒转换过程中急剧增高。基于上述结果,我们推测PVT可能是丘脑中维持觉醒的关键核团。接着,我们采用化学遗传学技术短时抑制PVT谷氨酸能神经元,发现可明显降低觉醒量,引起觉醒片段化,使得觉醒不能维持;采用白喉毒素特异性杀死PVT谷氨酸能神经元或兴奋性毒素损毁PVT,可引起持续性的觉醒损害,表现为觉醒时间减少、片段化以及觉醒脑电能谱改变。上述结果首次证实PVT对觉醒维持具有关键作用。进一步研究发现,在睡眠期特异地激活PVT谷氨酸能神经元,可快速诱发睡眠向觉醒转换。即使在麻醉状态下,激活PVT亦能够增加皮层的放电频率,并缩短麻醉向清醒转换所需要的时间,从而证实PVT对觉醒有触发作用。

PVT又是如何发挥觉醒调控作用呢?我们发现 PVT与皮层下伏隔核(nucleus nucleus accumbens, NAc)之间形成兴奋性的单突触功能联系。激活PVT→NAc通路能诱导睡眠向觉醒的转换。反之,抑制这一通路则可降低觉醒水平,表明PVT发挥促觉醒效应依赖于PVT→NAc通路。采用狂犬病毒逆行单突触示踪技术,我们发现PVT谷氨酸能神经元接受来自位于外侧下丘脑(lateral hypothalamus, LH)的食欲肽(hypocretin, Hcrt)神经元的支配。采用投射特异性的化学遗传学方法抑制Hcrt神经元的输入,可显著降低觉醒量;反之,采用光遗传方法激活LHHcrt→PVT通路可诱发睡眠向觉醒的转化。该结果表明PVT维持觉醒受到上游食欲肽神经元的调控:Hcrt神经元的输入使得PVT在觉醒期产生高兴奋性活动,进而促进觉醒维持。

上述研究成果于2018年10月发表在《SCIENCE》杂志上,系大学首次在《SCIENCE》主刊上发表原创性论著。该研究原创性地证实PVT谷氨酸能神经元在觉醒控制中的关键作用,进而从形态和功能两方面解析了其发挥促觉醒的神经环路机制。觉醒维持关键机制的发现促进了我们对大脑工作原理的认识,同时有助于我们增进对丘脑损伤相关疾病的认识,并有望为嗜睡症的治疗和昏迷促醒研究提供了全新的精准靶点。该研究工作是由基础医学院生理学教研室博士研究生任栓成在导师胡志安教授的指导下完成的。基础医学院生理学教研室何超博士和脑科学研究中心谌小维教授为该论文的共同通讯作者。该研究的全部实验在陆军军医大学完成。

 

附:英文摘要

The paraventricular thalamus is a critical thalamic area for wakefulness

Shuancheng Ren1*, Yaling Wang1*, Faguo Yue1, 2*, Xiaofang Cheng1, Ruozhi Dang1, Qicheng Qiao1, Xueqi Sun1,Xin Li1,Qian Jiang2, Jiwei Yao3,Han Qin3, Guanzhong Wang1, Xiang Liao3,Dong Gao2, Jianxia Xia1, Jun Zhang1, Bo Hu1, Junan Yan3,Yanjiang Wang4,Min Xu5, Yunyun Han6, XiangdongTang7, Xiaowei Chen3†, Chao He1†, Zhian Hu1†

 

1Department of Physiology, Collaborative Innovation Center for Brain Science, Third Military Medical University, Chongqing 400038, China

2Department of Sleep and Psychology, DapingHospital, Third Military Medical University, Chongqing 400042, China

3Brain Research Center, Third Military Medical University, Chongqing 400038, China

4Department of Neurology, DapingHospital, Third Military Medical University, Chongqing 400042, China

5Institute of Neuroscience, State Key Laboratory of Neuroscience, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences,Shanghai 200031, China

6Department of Neurobiology, School of Basic Medicine and TongjiMedical College, Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430030, China

7Sleep Medicine Center, Laboratory of Anaesthesia and Critical Care Medicine, Translational Neuroscience Center, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, China

* These authors contributed equally to this work.

Corresponding author.

 

Abstract: Clinical observations indicate that the paramedian region of the thalamus is a critical node for controlling wakefulness. However, the specific nucleus and neural circuitry for this function remain unknown. Using in vivo fiber photometry or multichannel electrophysiological recordings in mice, we found that glutamatergic neurons of the paraventricular thalamus (PVT) exhibited high activities during wakefulness. Suppression of PVT neuronal activity caused a reduction in wakefulness, whereas activation of PVT neurons induced a transition from sleep to wakefulness and an acceleration of emergence from general anesthesia. Moreover, our findings indicate that the PVT–nucleus accumbens projections and hypocretin neurons in the lateral hypothalamus to PVT glutamatergic neurons’ projections are the effector pathways for wakefulness control. These results demonstrate that the PVT is a key wakefulness-controlling nucleus in the thalamus.

 

全文连接:http://science.sciencemag.org/content/362/6413/429.long

 

作者介绍:

 

胡志安:博士,教授,博士生导师。陆军军医大学基础医学院生理学教研室主任,陆军军医大学脑协同中心主任。现任中国睡眠研究会副理事长,中国生理学会常务理事,中国神经科学会理事。研究方向为睡眠觉醒与认知。围绕该研究方向,以通讯作者在Science、Journal of Neuroscience、Cerebral Cortex(3篇)、Hippocampus和Neuroscience等重要国际刊物上发表SCI论著51篇。近五年,主持国家重点基础研究发展计划(973计划)、国家自然科学基金、军委科技委国防科技创新特区重点项目、学校军事医学创新预研基金重点项目等重大项目5项。个人先后获得中国人民解放军院校育才奖金奖、中国人民解放军院校育才奖银奖、中国人民解放军总后勤部优秀教师、中国人民解放军优秀专业技术人才三类岗位津贴1次、中国人民解放军优秀专业技术人才二类岗位津贴2次、重庆市道德模范标兵、第三军医大学首届“教学明星”、陆军军医大学2017年度、2018年度优秀教师等表彰。

 

 

任栓成:陆军军医大学基础医学院生理学教研室博士研究生,于2013年毕业与陆军军医大学临床医学专业。研究方向为睡眠觉醒调控的神经机制。以第一作者身份Science、Neuroscience letters、amyloid发表科研论文各1篇。

 


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