我校新桥医院李咏生博士等在《Cancer Research》发表研究成果——RIPK3-PGE2环路介导 MDSC 免疫抑制促进结直肠癌发生
发布人:wuph 发布时间:2018/9/17 16:27:53  浏览次数:1723次
【字体: 字体颜色

 

RIPK3-PGE2环路介导 MDSC 免疫抑制促进结直肠癌发生

颜桂芳 赵化侃 张琦 缪洪明 李咏生

 

结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一,也是发病率和死亡率最高的消化道肿瘤。2018年美国癌症协会公布数据显示其发病率和死亡率均位居全球所有肿瘤第三位。在我国结直肠癌发病率和死亡率也高居所有肿瘤的第五位,已成为严重威胁广大人民群众健康的重大疾病,阐明其发病机制降低发病率和探寻有效治疗方案降低死亡率是亟待解决的科学问题。

免疫耐受是肿瘤发生、复发和转移的重要机制。在肿瘤发生过程中,髓源性免疫抑制细胞(myeloid-derived suppressor cell, MDSC)是导致免疫耐受的最主要细胞种类之一,它来源于骨髓的未成熟幼稚细胞,具有多种分化潜能,通过高表达Arg-1、COX2等免疫抑制分子,抑制CTL等各种T细胞的抗肿瘤免疫功能,导致免疫耐受和逃逸。MDSC介导的免疫耐受是结直肠癌发生、复发转移和致死的重要原因,因此深入研究MDSCs免疫耐受机制,靶向MDSCs增强抗肿瘤免疫,将为结直肠癌治疗提供新的理论依据和策略,具有重要的临床意义。

RIPK3是受体相互作用蛋白激酶(receptor interacting protein kinase)家族成员之一,与RIPK1形成坏死小体,激活MLKL,诱发细胞程序性坏死。RIPK3作为细胞程序性坏死的关键调控分子,在炎症和肿瘤中都发挥重要作用。其可以促进炎症性肠病(IBD)肠道粘膜的修复,抑制炎症相关性结直肠癌的形成。RIPK3与肠癌分期负相关,是结肠癌的重要预后因子。然而,RIPK3如何调控结直肠癌免疫耐受及其机制仍缺乏深入探索。

为研究RIPK3对结直肠癌免疫微环境的调控作用,本课题组以自发炎症相关性结直肠癌为实验模型,发现RIPK3在MDSC中表达的下调,是导致肿瘤微环境中MDSC浸润增多,促进肿瘤发生的重要原因,并且发挥主要作用的是粒性MDSC(g-MDSC)这类亚型。我们通过构建RIPK3敲除的小鼠结直肠癌模型、辐照嵌合模型、MDSC清除及抑制趋化实验,证实了RIPK3通过调控MDSC发挥抑癌作用。又经体外MDSC和CD8+T 细胞共培养实验,明确了RIPK3缺失的MDSC具有更强的免疫抑制功能。

为进一步探索RIPK3调控MDSC的分子机制,课题组通过质谱及蛋白免疫印迹法检测,发现RIPK3缺失的MDSC分泌更多的PGE2,并激活了NF-κB-COX2-PGE2信号通路。同时,肿瘤上清中PGE2可通过PKA-CREB轴进一步抑制MDSC中的RIPK3,并促进Arg-1的表达。而RIPK3的下调导致MDSC分泌更多PGE2,进而形成RIPK3-PGE2环路,免疫抑制功能进一步增强。而且这个调控环路也存在肿瘤细胞内。在小鼠结肠癌细胞株CT-26中, PGE2也可以激活CAMP-CREB信号通路,抑制RIPK3的表达。RIPK3被抑制后CT-26的增殖能力增强,并分泌更多的PGE2。结合上述说明RIPK3-PGE2环路也参与调控了肿瘤细胞的增殖。最后,我们收集了临床结直肠癌样本,并分析了数据库,发现MDSC中RIPK3的表达强度与肿瘤的分期负相关,RIPK3高表达和COX2低表达的人群生存期显著延长。采用临床结直肠癌靶向治疗药物西妥昔单抗和贝伐珠单抗可以显著上调MDSC的RIPK3表达水平。这为临床靶向药物的使用及机制探讨提供了新的思路。

综上所述,我们的研究揭示了RIPK3-PGE2环路调控MDSC的分子机制,阐明了RIPK3对结直肠癌免疫微环境的调控作用,同时为靶向免疫治疗提供了新的突破点。本研究已于2018年7月16日在线发表于Cancer Research杂志(IF=9.13)。

 

附英文摘要

A RIPK3-PGE2 circuit mediates myeloid-derived suppressor cell-potentiated colorectal carcinogenesis

Guifang Yan1,2,#, Huakan Zhao1,2,#, Qi Zhang1,2,#, Yu Zhou1,2, Lei Wu1,2, Juan Lei1,2, Xiang Wang1,2, Jiangang Zhang1,2, Xiao Zhang1,2, Lu Zheng3, Guangsheng Du4, Weidong Xiao4, Bo Tang5, Hongming Miao6,*, Yongsheng Li1,2,*

1Institute of Cancer, 2Clinical Medicine Research Center, 3Department of Hepatobiliary Surgery, 4Department of General Surgery, 5Department of Gastroenterology, Xinqiao Hospital, Third Military Medical University, Chongqing 400037, China.6Department of Biochemistry and Molecular Biology, Third Military Medical University, Chongqing 400038, China

*Corresponding Authors: Hongming Miao (hongmingmiao@sina.com) and Yongsheng Li (yli@tmmu.edu.cn).

 

ABSTRACT Receptor-interacting protein kinase 3 (RIPK3) is essential for mucosal repair in inflammatory bowel diseases (IBD) and colorectal cancer (CRC). However, its role in tumor immunity is unknown. Here we report that decreased RIPK3 in CRC correlates with the accumulation of myeloid-derived suppressor cells (MDSC). Deficiency of RIPK3 boosted tumorigenesis via accumulation and immunosuppressive activity of MDSC. Reduction of RIPK3 in MDSC and CRC cells elicited nuclear factor kappa B (NF-κB)-transcribed cyclooxygenase-2 (COX-2), which catalyzed the synthesis of prostaglandin E2 (PGE2). PGE2 exacerbated the immunosuppressive activity of MDSC and accelerated tumor growth. Moreover, PGE2 suppressed RIPK3 expression while enhancing expression of NF-κB and COX-2 in MDSC and CRC cells. Inhibition of COX-2 or PGE2 receptors reversed the immunosuppressive activity of MDSC and dampened tumorigenesis. Patient databases also delineated the correlation of RIPK3 and COX-2 expression with CRC survival. Our findings demonstrate a novel signaling circuit by which RIPK3 and PGE2 regulate tumor immunity, providing potential ideas for immunotherapy against CRC.

Keywords: RIPK3; necroptosis; colorectal cancer; MDSC; COX-2; PGE2

 

全文链接:

http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2018/07/14/0008-5472.CAN-17-3962

 

作者介绍

李咏生,博士,男,1982年生,华中科技大学医学博士,美国哈佛医学院博士后,陆军军医大学新桥医院临床医学研究中心副主任,肿瘤学教授、博士生导师、主任医师,兼任陆军军医大学生物化学与分子生物学教研室教授、博士生导师。研究方向:脂质代谢组学与肿瘤免疫。李教授是第十二批国家 “青年千人”、中国临床肿瘤学会CSCO首批“35岁以下最具潜力青年肿瘤医生”入选者、重庆市首批“青年专家工作室”领衔专家。主持国家自然科学基金面上项目、重庆市留学回国人员创新创业资助计划重点项目等课题7项,在研经费1300余万元,参与课题及申请专利15项。发表文章50余篇,累计影响因子(IF)大于270,以第一/通信作者在Immunity、Nature Communications、Annals of the Rheumatic Diseases、Cancer Research、Cell Reports等杂志共发表SCI论文22篇,论文被Nature、Science、Cell、PNAS 等著名杂志正面引用1500余次,2篇论文被F1000收录。李教授兼任美国免疫学家协会(AAI)、美国微生物学会(ASM)、美国癌症研究协会(AACR)、欧洲肿瘤免疫协会(EATI)会员、重庆市免疫学会理事、重庆市免疫学会代谢免疫专委会主任委员、重庆市中西医结合学会肿瘤免疫治疗专委会委员;Frontiers in Immunology副编辑;Current Cancer Therapy Reviews客座编委;Cancer Research、Critical Care Medicine、Cancer Letters等15个SCI杂志特邀审稿人。

 

缪洪明,博士,男,1984年生,现为陆军军医大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室副教授,生物化学与分子生物学专业以及免疫学专业博士研究生导师。现任重庆市代谢免疫专委会秘书长、常务委员。先后留学美国维克森林大学(Wake Forest University)及马里兰州立大学(University of Maryland)。近年主要以代谢与肿瘤微环境为研究方向。曾入选全国优秀博士后获资助者选介、第三军医大学创新人才启动基金获得者、第三军医大学优青人才培养对象。获重庆市科技进步二等奖1项。先后主持国家自然科学基金面上项目、青年项目、重庆市重点项目等课题8项,以第一或通讯作者,在Nature Communications、Cell Reports、Autophagy、Cancer Research等SCI杂志上发表论著10余篇。任多个国际期刊审稿人及编委。参编教材多部。

 

颜桂芳,陆军军医大学第二附属医院肿瘤科主治医师,2015级博士研究生,专业为肿瘤学。以第一作者发表SCI论文3篇,影响因子分别为9.13分, 5.16分和5.5分。

 

 

 

 

 

 

 

赵化侃,陆军军医大学第二附属医院博士后,研究方向为肝癌侵袭转移及耐药的分子机制。以第一作者在Cancer Research发表论文2篇。以第一发明人获得授权专利一项。

 

 

 

 

 

张琦,陆军军医大学2015级硕士研究生,专业为肿瘤学。以第一作者发表SCI论文3篇,影响因子分别为6.13分,5.5分和9.13分。2017年获校研究生海报展三等奖,2018年被评为优秀毕业生。

 

 

 

 

 

 

 


『 发表评论 』
标 题:
用 户 名:
验 证 码:
留言内容: