我校生工系董世武团队发现调控软骨细胞自噬可优化基于软骨内成骨的骨修复策略
发布人:eagle0620 发布时间:2018/6/6 16:19:30  浏览次数:477次
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    美国实验生物学联合会会刊The FASEB Journal杂志2018年3月在线发表了题为“Mangiferin Enhances Endochondral Ossification-Based Bone Repair in Massive Bone Defect by Inducing Autophagy through Activating AMP-activated protein kinase Signaling Pathway”的研究论文,报道了利用调控软骨细胞自噬,优化基于软骨内成骨的骨修复策略。
    软骨内成骨不仅是脊椎动物长骨发育的基本过程,也是成人骨修复的基本形成途径之一。软骨内成骨过程中首先形成软骨雏形,而后对软骨基质进行重塑产生新骨。利用软骨内成骨的方式构建组织工程骨在修复大段骨缺损方面具有优势,该方式所构建的组织工程骨不受限于传统组织工程骨对早期血管化的要求,故可用于更大范围的大段骨缺损。在构建基于软骨内成骨骨修复体系时,首先将种子细胞进行软骨分化和肥大化分化诱导,然后种植于骨缺损处进行骨修复。其影响因素主要有两个,一是宿主有害微环境对移植物中肥大软骨细胞的活性的损伤,二是肥大软骨细胞中软骨内成骨关键基因的表达。一方面,肥大软骨细胞充分肥大化分化是软骨内成骨启动的关键环节。在软骨基质重塑的过程中,由肥大软骨细胞表达的Mmp13和Vegfα发挥了关键作用。Mmp13对软骨基质内的胶原进行降解,使软骨基质松散,血管容易侵入。同时,肥大软骨细胞进入终末后,Vegfα开始表达,促进血管侵入软骨,带入成骨和破骨细胞前体,两者的相互作用促使新骨形成。另一方面,当移植物植入大段骨缺损处后,暂时的缺氧坏境会损害细胞的氧化还原平衡,导致植入细胞活力降低。这也将对肥大软骨细胞功能的发挥产生影响。因此在构建基于软骨内成骨的组织工程骨时,该研究试图引入一种具有抗氧化作用的药物以对抗缺氧环境对于植入物中细胞的损伤。
    为了解决上述问题,该研究关注了自噬。自噬是进化上保守的分解代谢过程,在真核细胞的正常组织稳态中发挥重要作用,是在发育和衰老过程中去除过量或受损细胞器的常见机制。通常,自噬通过去除导致各种疾病的致病蛋白、功能障碍细胞器和细胞内病原体来维持细胞内稳态和促进细胞存活。大量的研究表明,自噬促进软骨细胞的分化和成熟,并在缺乏营养时抑制生长板软骨细胞的凋亡。激活软骨细胞的自噬可以保护细胞免受氧化应激引起的细胞损伤并促进其肥大分化。
在该研究中,研究者在基于软骨内成骨的骨修复体系中引入了天然小分子化合芒果苷,首先发现其能够通过激活AMPKα的磷酸化启动肥大软骨细胞自噬并促进自噬流。进而将芒果苷应用于软骨内成骨体系中,发现其能够在体外促进软骨细胞肥大分化相关标志基因表达。将使用芒果苷处理后的基于软骨内成骨移植物植入骨缺损后,与对照组相比在不同时间点明显提升了新骨的形成。进一步使用自噬抑制剂和Atg siRNA证明,芒果苷所诱导的自噬能够促进软骨内成骨的骨修复效果。
这项研究建立了基于软骨内成骨方式的骨修复体系,并引入天然小分子化合物芒果苷调控肥大软骨细胞自噬,优化了基于软骨内成骨方式的骨修复效果,并证明可以通过调控软骨细胞肥大化分化和肥大软骨细胞的活力对该体系的修复效果进行调控。实验结果为构建基于软骨内成骨方式的新型组织工程骨提供了有益的理论基础。
    该论文通讯作者为陆军军医大学生物医学工程与影像医学系董世武教授,2015级硕士研究生白赟为论文第一作者。

英文摘要:
Mangiferin Enhances Endochondral Ossification-Based Bone Repair in Massive Bone Defect by Inducing Autophagy through Activating AMP-activated protein kinase Signaling Pathway
Abstract
Endochondral ossification is crucial for bone formation in both adult bone repair process and embryo long bone development. In endochondral ossification, bone marrow-derived mesenchymal stem cell (BMSC) first differentiate to chondrocyte, BMSC derived chondrocyte then endure hypertrophic process to generate new bone. Endochondral ossification-based bone repair is a promising strategy to cure the massive bone defect, which is a major clinical issue in orthopedics. However, challenges still remain for this novel strategy. One challenge is to ensure the sufficient hypertrophic differentiation. Another is to maintain the survival of above hypertrophic chondrocytes under the hypoxic environment of the massive bone defect. To solve this issue, mangiferin (MAG) was introduced to endochondral ossification-based bone repair. In this report, we proved MAG to be a novel autophagy inducer, which promoted BMSC derived hypertrophic chondrocytes survival against hypoxia-induced injury through inducing autophagy. Furthermore, MAG enhances hypertrophic differentiation of BMSC derived chondrocytes via upregulating key hypertrophic markers. Mechanistically, MAG induced autophagy in BMSC derived chondrocyte by promoting AMPKα phosphorylation. Additionally, MAG balanced the expression of Sox9 and Runx2 to facilitate hypertrophic differentiation. These results indicated that MAG was a potential drug to improve the efficacy of endochondral ossification-based bone repair in massive bone defects.

全文链接:

https://www.fasebj.org/doi/abs/10.1096/fj.201701411R?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&rfr_dat=cr_pub%3Dpubmed

 


 


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