我校军事预防医学院王军平研究员团队在Leukemia上发表研究成果
发布人:wuph 发布时间:2017/12/6 17:28:54  浏览次数:1816次
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雌激素通过激活ERβ介导的GATA1转录促进巨核细胞多倍体形成

杜长虹 王军平

血小板由巨核细胞产生,血小板生成过程主要包括造血干细胞定向分化为巨核祖细胞、巨核祖细胞大量扩增并分化为成熟巨核细胞、成熟巨核细胞释放血小板等多个阶段。其中巨核细胞的分化成熟是血小板产生的关键步骤。巨核细胞成熟首先进行核内有丝分裂以形成多倍体,然后巨核细胞进入一个胞质成熟过程,即脂质和蛋白质大量合成并形成分界膜系统,最后巨核细胞向血管窦伸出血小板前体并向血液循环中释放血小板。在体内,调控血小板生成最重要的细胞因子是血小板生成素(TPO)。但是,我们及他人的研究发现体内还有其他因子也参与了血小板生成的调控。

雌激素是哺乳动物体内非常重要的一种性激素,主要由卵巢产生和分泌,它在人体内有着广泛的生物学作用。多个研究报道,雌激素对造血系统也有影响作用。有趣的是,巨核细胞不但被证实自身能产生雌激素,而且雌激素和巨核细胞生成和血小板生成有一定的联系。临床资料表明人体血小板水平也存在性别差异,而且这种性别差异与体内的雌激素水平有关。我们前期研究发现,放射损伤后雌鼠血小板水平恢复速度明显快于雄鼠,而且给予雌激素处理可促进放射损伤小鼠血小板水平恢复,提示雌激素可能参与了血小板的产生调控。但是,雌激素作用于血小板生成的哪一阶段及其相关机制尚不清楚。

在本研究中,我们首先发现雌激素并不能促进幼稚巨核细胞的增殖,但是却能促进巨核细胞的成熟与分化,尤其是其可剂量依赖地促进巨核细胞多倍体形成。进而发现,雌激素主要通过激活巨核细胞表面β雌激素受体(ERβ)来发挥促巨核细胞多倍体形成的作用;随后采用双荧光素酶报告系统及ChIP分析证实,巨核细胞ERβ被雌激素激活后可与转录因子GATA1启动子区域上的一段13bp的雌激素反应原件进行结合,并促进其转录生成;GATA1生成增多导致其下游靶分子STAT1活化和NF-E2表达增高,从而分别促进了巨核细胞多倍体形成及血小板前体生成;同时,我们还发现类固醇辅活化因子3(SRC3)参与调节了ERβ与GATA1启动子区域的结合,SRC3的缺失(SRC3-/-)导致雌激素促巨核细胞多倍体效应消失,并造成小鼠骨髓腔内成熟巨核细胞数量减少。本研究深入阐明了雌激素促进巨核细胞多倍体形成和血小板产生的分子机制,并为临床血小板减少症的预防和救治提供新思路、新方法。相关研究内容于2017年4月发表在血液学领域权威杂志Leukemia上(2016年SCI影响因子为11.702)。

附英文摘要:

Estrogen promotes megakaryocyte polyploidization via estrogen receptor beta-mediated transcription of GATA1

Changhong Du1#, Yang Xu1#, Ke Yang1, 2#, Shilei Chen1, Xinmiao Wang1, Song Wang1, Cheng Wang1, Mingqiang Shen1, Fang Chen1, Mo Chen1, Dongfeng Zeng1,3, Fengju Li1, Tao Wang1, Fengchao Wang1, Jinghong Zhao2, Guoping Ai1, Tianmin Cheng1, Yongping Su1, Junping Wang1*

1State Key Laboratory of Trauma, Burns and Combined Injury, Institute of Combined Injury, Chongqing Engineering Research Center for Nanomedicine, College of Preventive Medicine, Third Military Medical University, Chongqing, 400038, China.

2Department of Nephrology, Xinqiao Hospital, Third Military Medical University, Chongqing, 400037, China.

3Department of Hematology, Daping Hospital, Third Military Medical University, Chongqing, 400042, China.

#: C. D, Y. X and K. Y contributed equally to this work.

*Correspondence author

Abstract: Estrogen is reported to be involved in thrombopoiesis and the disruption of its signaling may cause myeloproliferative disease, yet the underlying mechanisms remain largely unknown. GATA-binding factor 1 (GATA1) is a key regulator of megakaryocyte differentiation and its deficiency will lead to megakaryoblastic leukemia. Here, we show that estrogen can dose-dependently promote megakaryocyte polyploidization and maturation via activation of estrogen receptor beta (ERβ), accompanied by a significant up-regulation of GATA1. Chromatin immunoprecipitation (ChIP) and a dual luciferase assay demonstrate that ERβ can directly bind the promoter region of GATA1 and activate its transcription. Steroid receptor co-activator 3 (SRC3) is involved in ERβ-mediated GATA1 transcription. The deficiency of ERβ or SRC3, similar to the inhibition of GATA1, leads to the impediment of estrogen-induced megakaryocyte polyploidization and platelet production. Further investigations reveal that signal transducers and activators of transcription (STAT) 1 signaling pathway downstream of GATA1 plays a crucial role in estrogen-induced megakaryocyte polyploidization, and ERβ-mediated GATA1 up-regulation subsequently enhances nuclear factor erythroid derived 2 (NF-E2) expression, thereby promoting proplatelet formation and platelet release. Our study provides a deep insight into the molecular mechanisms of estrogen signaling in regulating thrombopoiesis and the pathogenesis of ER deficiency-related leukemia.

全文链接:http://www.nature.com/leu/journal/v31/n4/full/leu2016285a.html

 

 

杜长虹,1990年出生,陆军军医大学全军复合伤研究所直博生,2017年6月博士毕业,主要研究方向是骨髓造血生成调控。在读研究生期间以第一作者或共同第一作者在Leukemia(IF=11.702)和Blood (IF=13.164)杂志上发表SCI论文3篇。Email:duke188@163.com

 

 

王军平,博士,研究员,博士生导师,第三军医大学全军复合伤研究所副所长。研究方向:骨髓造血生成调控与基因工程新药研发。近年来主持完成国家“863”、重大新药创制科技重大专项课题、国家自然科学基金、军队后勤科研重点项目等多项课题。以通讯作者在Blood(3篇)、Leukemia、J Med Chem等国际著名杂志发表SCI论文20余篇;获授权发明专利5项,转化2项。指导毕业研究生获全军及重庆市优秀博士论文各一项。目前兼任中华医学会放射医学与防护学分会常委、重庆市预防医学会放射卫生与防护专委会主任委员等学士任职。入选科技部创新人才推进计划“中青年科技创新领军人才”,解放军原总后勤部“科技新星”,重庆市高层次人才特支计划“科技创新领军人才”。Email: wangjunping@tmmu.edu.cn


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