我校新桥医院肖颖彬教授团队在EMBO Molecular Medicine 上发表研究成果
发布人:wuph 发布时间:2017/4/28 10:45:03  浏览次数:749次
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CUEDC2调控GPX1蛋白质稳定性参与心肌缺血再灌注损伤

蹇  朝  肖颖彬

冠状动脉粥样硬化性心脏病是最常见的心血管疾病。急性心肌梗死时心肌组织缺血缺氧,导致大量心肌细胞死亡,是患者早期死亡和远期心功能不全发生的主要原因。尽早恢复冠状动脉血供是减轻心肌损伤的主要方式。但是,恢复血液供应后早期会导致心肌组织进一步损伤,即心肌缺血再灌注损伤。如何减轻心肌缺血再灌注损伤一直是心血管疾病基础研究领域的热点科学问题。

再灌注过程中,心肌细胞线粒体膜通透性改变、氧化应激、钙超载及无复流现象等是造成心肌再灌注损伤的主要原因。既往,期望通过稳定线粒体膜电位、中和活性氧、调控钙平衡相关蛋白质表达等途径减轻心肌再灌注损伤,在实验动物水平都取得了一定的治疗效果,但都未能有效的转化为有效的临床治疗手段。因此,再灌注损伤仍然是困扰冠心病临床治疗的重要原因。

心肌细胞自我更新能力弱。在人出生后的一生中,仅有不到50%的心肌细胞发生过自我更新。但作为人体中最重要的功能细胞,本身具备了极强的自我适应和调整能力,以保证心肌细胞在不同应激条件下的存活和功能维持。因此,如能深入研究心肌细胞在应激条件下自身调节机制并加以人为调控,将可能为减轻应激条件下心肌细胞的死亡提供新的治疗策略。

在本研究中:我们发现功能蛋白质CUE结构域包含蛋白2(CUE-domain containing protein 2, CUEDC2)在心肌组织中特异性高表达,但在心肌缺血再灌注损伤模型中,缺血损伤会导致CUEDC2蛋白水平特异性下降。基因敲除缺失CUEDC2蛋白后,心肌细胞自身对再灌注损伤的耐受能力显著提高,其原因在于缺失Cuedc2基因的小鼠心肌细胞对活性氧的处理能力显著提高。通过免疫共沉淀和质谱鉴定技术,我们发现在心肌细胞内重要的氧化应激调节蛋白质谷胱甘肽过氧化物酶1(Glutathione peroxidase 1, GPX1)蛋白表达水平与CUEDC2蛋白表达水平呈负相关。利用蛋白质相互作用及质谱技术鉴定发现,CUEDC2蛋白通过调节E3泛素连接酶TRIM33(Tripartite Motif-Containing 33)与GPX1的结合能力,进而调节GPX1的泛素化降解速率。在体研究发现,敲除或通过腺相关病毒干涉Cuedc2基因表达能保护心肌细胞,显著减轻再灌注损伤。

我们的研究证实了炎症和肿瘤调控蛋白质CUEDC2在心脏中的全新作用。同时,也发现了一个重要的心肌细胞内源性保护机制:高表达的CUEDC2在心肌细胞中控制着心肌细胞的氧化应激处理能力,维持生理状态所需活性氧水平;缺血诱导CUEDC2蛋白被泛素化途径降解,GPX1蛋白水平逆向增高,提高存活心肌细胞自身抗氧化应激损伤能力。但是,因为心肌细胞的这种自身防御能力不足以抵抗再灌注损伤的强度,人为干预CUEDC2表达或拮抗CUEDC2活性将可能为心肌缺血再灌注损伤提供新的治疗靶点。同时,因为CUEDC2蛋白缺失并不会对小鼠的生长发育产生明显影响,干预CUEDC2表达是临床治疗的理想靶标。该研究成果发表于EMBO Molecular Medicine (IF: 9.547)。

英文摘要:

CUEDC2 modulates cardiomyocytes oxidative capacity by regulating GPX1 stability

Zhao Jian1,2, Bing Liang2, Xin Pan2, Guang Xu2, Sai-Sai Guo2, Ting Li2, Tao Zhou2, Ying-Bin Xiao1 *, and Ai-Ling Li2 *

1 Institute of Cardiovascular Surgery, Xinqiao Hospital, Third Military Medical University, Chongqing 400037, China

2 State Key Laboratory of Proteomics, Institute of Basic Medical Sciences, National Center of Biomedical Analysis, Beijing 100850, China

The irreversible loss of cardiomyocytes due to oxidative stress is the main cause of heart dysfunction following ischemia-reperfusion (I/R) injury and ageing-induced cardiomyopathy. Here, we report that CUEDC2, a CUE domain-containing protein, plays critical role in oxidative stress-induced cardiac injury. Cuedc2-/- cardiomyocytes exhibited a greater resistance to oxidative stress-induced cell death. Loss of CUEDC2 enhanced the antioxidant capacity of cardiomyocytes, promoted reactive oxygen species (ROS) scavenging, and subsequently inhibited the redox-dependent activation of signaling pathways. Notably, CUEDC2 promoted E3 ubiquitin ligases tripartite motif-containing 33 (TRIM33)-mediated the antioxidant enzyme, glutathione peroxidase 1 (GPX1) ubiquitination and proteasome-dependent degradation. Ablation of CUEDC2 upregulated the protein level of GPX1 in the heart significantly. Strikingly, in vivo, the infarct size of Cuedc2-/- heart was significantly decreased after I/R injury, and aged Cuedc2-/- mice preserved better heart function as the overall ROS levels in their hearts were significantly lower. Our results demonstrated a novel role of CUEDC2 in cardiomyocytes death regulation. Manipulating CUEDC2 level might be an attractive therapeutic strategy for promoting cardiomyocytes survival following oxidative stress-induced cardiac injury.

Key Words: ischemia-reperfusion injury, CUEDC2, GPX1, TRIM33, oxidative stress.

全文链接:http://embomolmed.embopress.org/content/8/7/813.long

     作者简介:

    肖颖彬 博士生导师,教授,主任医师,第三军医大学新桥医院心血管外科主任。主要从事心肌损伤与修复的基础和临床转化应用研究,是“新世纪百千万人才工程”国家级人选,全军“学科拔尖人才”培养对象。担任全军胸心血管外科专业委员会主任委员、中华医学会胸心血管外科分会常务委员、中国医师协会心脏外科医师分会常务委员、重庆市胸心血管外科专业委员会主任委员、重庆医师协会心血管外科医师分会会长等学术任职。是《中华胸心血管外科杂志》和《中国胸心血管外科临床杂志》编委,并担任《中国体外循环杂志》副主编和《第三军医大学学报》常务编委。先后主持国家自然科学基金面上项目3项、军队重点项目2项和重庆市重点科技攻关项目1项。在国内外专业学术期刊发表论著100余篇,其中在J Am Coll Cardiol, EMBO Mol Med, Cardiology, J Thorac Cardiov Sur, Eur J Cardio-Thorac, Int J Biochem cell B等杂志发表SCI论著50余篇,参编专著5部。先后获国家科技进步二等奖(2011年)、军队院校育才金奖(2008年)、军队医疗成果二等奖(2011年、2015年)及重庆市科技进步一等奖(2006年)等奖励。指导学生获全国优秀博士学位论文1篇(2013年),全军优秀硕士学位论文1篇(2010年)。

     蹇朝 第三军医大学新桥医院心血管外科副主任医师,副教授,硕士研究生导师。2012年获博士学位,导师:肖颖彬教授。主要从事心肌损伤与修复的基础研究。先后主持国家自然科学基金资助2项,作为主要参与人参与国家自然科学基金3项。参与军队重点建设项目和重庆市重点技术攻关项目各1项。发表SCI论著16篇,其中,以第一作者或通讯作者发表SCI论文9篇。先后获中华医学会胸心血管外科分会优秀论文奖、中国医师协会心血管外科医师分会优秀青年医师奖,是2014年总后院校优秀教学团队成员,2015年军队医疗成果二等奖主要完成人之一。


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