碘对比剂(iodinated contrast medium，ICM)是影像检查的重要显影剂，近年来临床对影像检查的依耐性不断增强，每年全世界使用ICM量超过1亿次^[1]。尽管ICM的使用给临床诊断带来诸多益处，但同时也存在固有风险。ICM所致不良反应在药物不良反应中排第二位，仅次于抗癌药^[2]。其中，急性不良反应(acute adverse reactions，AARs)占ICM不良反应的86.4%~96.3%^[3-4]，虽发生率为0.42%~0.48%^[4-5]，但检查基数大，且国内外均有发生严重ICM-AARs致死亡的报道^[6-7]。目前，国内未发现有ICM-AARs的大数据分析报告，虽然国外有相关研究，但研究人群、研究方法不尽相同，其研究结果是否符合我国人群特点尚不清楚。因此，本研究回顾性收集了为期7年的数据，纳入了随机对照试验无法纳入的人群、无法评估的暴露因素或无法承受的结局指标^[8]。拟通过对大样本真实世界数据进行分析，反映患者医疗参与和健康状况的真实现象，从而探寻ICM-AARs真正的影响因素，析出主要的危险因子，为后续进行风险预测模型的构建提供理论依据。

1 资料与方法 1.1 研究对象

本研究经陆军特色医学中心伦理委员会批准(2022第80号)。纳入标准：①常规接受CT增强，评估符合要求的患者；②对于有风险因素但因病情诊断的需求，临床迫切需要CT增强的患者。排除标准：①临床资料收集表单填写不规范；②患者意识不清，无法准确评估病史；③绿色通道病史不详的患者；④发生延迟不良反应者。收集2014-2020年334 134例病例，排除1 451例，最终纳入332 683例病例。

1.2 研究方法

采用大样本量的回顾性病例对照研究。将纳入病例中发生急性不良反应者设为病例组，未发生不良反应者设为对照组。ICM相关药物不良反应分类标准：根据ACR (v.10.3)和ESUR (v.10.0)发布的标准进行分类^[9-10]：急性(1 h内)，延迟性(1 h至1周内)，超延迟性(1周以后)。严重程度：轻度(体征和症状自限，无进展迹象)，中度(体征和症状更明显，通常需要医疗管理)，严重(症状和体征通常威胁生命，如果处理不当，可能导致永久性发病或死亡)。本研究仅对1 h内发生的AARs进行分析。

通过自行设计临床试验观察表(CRF表)收集相关资料，项目包括：①患者的基线特征，包括年龄、性别和患者来源；②ICM使用史；③ICM信息(商业名称、注射剂量、速度、检查部位)；④风险因素(ICM不良反应发生史、其他过敏史、哮喘、肿瘤放化疗、甲亢、糖尿病需治疗、高血压、冠心病、肾功能不全、肾手术史、痛风等既往史及基础疾病)；⑤对于发生ADR的患者，记录发生的日期、发生的时间、ICM名称、临床表现、生命体征、治疗方式、常用药物、缓解时间和临床结局等。

质量控制：为了保证评估结果的准确度或一致性，提前对护士进行培训。采用统一标准、统一方式，由专人一对一评估、收集观察对象的资料，每天逐项检查，有缺失项及时追溯，难以追溯者删除，以减少信息偏倚、回忆偏倚。录入数据后双人背靠背再次与原始资料核对，以保证数据的可信度，尽可能保证数据的准确性和完整性。

1.3 统计学分析

数据分析采用SPSS 26.0统计软件，分类变量以率(%)描述。使用Logistic回归分析筛选结局变量的影响因素，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 ICM-AARs的总体发生率及两组临床特征比较

本研究共纳入332 683例患者，男性184 498例，女性148 185例，年龄0~101(57.91±14.36)岁。其中病例组931例，男性476例，女性455例；对照组331 752例，男性184 022例，女性147 730例。病例组年龄＜70岁840例，≥70岁91例；对照组年龄＜70岁260 683例，≥70岁71 069例。病例组门诊患者392例，住院患者539例；对照组门诊患者151 979例，住院患者179 773例。性别、年龄、患者来源两组差异有统计学意义(P < 0.05)。两组其他临床特征比较见表 1。

ICM-AARs发生率为0.28%(931/332 683)。根据程度分，轻度874例，发生率为0.263%(874/332 683)，占93.88%；中度45例，发生率为0.014%(45/332 683)，占4.83%；重度12例，发生率为0.004%(12/332 683)，占1.29%。各型AARs情况见表 2。

2.2 患者ICM-AARs的影响因素

以患者AARs作为因变量(阴性＝0，阳性＝1)，影响因素为自变量。当影响因素为多分类变量时，采用哑变量进行处理，并对各变量进行赋值。单因素分析发现季度、性别、年龄、来源、ICM使用史、ICM不良反应发生史、哮喘史、花粉热史、药物过敏史、食物过敏史、其他过敏史、高血压、哮喘、对比剂类型、注射速度差异有统计学意义(P < 0.05)。

将单因素分析中有统计学意义的变量纳入多因素Logistic回归分析。结果显示：性别、年龄、来源、ICM使用史、ICM不良反应发生史、药物过敏史、其他过敏史、高血压、哮喘、对比剂类型、注射速度是发生ICM-AARs的影响因素，见表 3。

3 讨论 3.1 碘对比剂急性不良反应发生率及程度分析

本研究病例组ICM-AARs发生率为0.28%，低于既往报道的0.42%~0.48%^[4-5]。这可能与近年来我们对预防不良反应发生采取的一系列措施有关。如检查前充分评估、严格筛查、预控风险；检查中对有ICM过敏史的患者更换责任ICM、控制注射ICM的剂量和速度、动态监测；检查后严密观察、充分水化，当发生不良反应时能及时处理等^[11]。病例组中轻度、中度、重度ICM-AARs发生率分别为0.263%、0.014%、0.004%，占比分别为93.88%、4.83%、1.29%，其中重度AARs发生率低于国际指南报道的0.01%~0.04%^[10]，而轻度AARs占比增加，与我们前期的积极预防和检查中出现不良反应及时处理有很大的关系。

3.2 碘对比剂急性不良反应相关影响因素分析

本研究发现女性患者与男性患者发生ICM-AARs的差异有统计学意义(P < 0.05)。女性发生风险为男性的1.154倍，与相关研究发现的女性ICM-AARs发生率高于男性基本一致^[12-13]，可能与女性特有的生理激素水平有关。有研究显示，雌激素环境污染物是内源性雌激素对过敏反应的一个关键因素。可能通过生理雌激素和过敏原暴露诱导、增强肥大细胞脱颗粒，从而促进过敏性疾病的发生^[14]。

年龄方面≥70岁是ICM-AARs的保护因素(OR=0.396，95%CI: 0.316~0.496)，与PALKOWITSCH等^[13]研究中提出年轻患者比老年患者更易发生过敏样反应一致。我国学者也提出，年龄小是发生ICM-AARs的独立影响因素^[15]。这种影响的原因尚未完全阐明，可能与年龄小患者免疫系统反应较强有关，提示ICM-AARs可能有免疫学基础。此外，还可能因为≥70岁患者在感知觉方面敏感度低于年轻人，忍耐性相对较强^[16]。老年患者通常对低渗透压ICM的耐受性更好^[17]。

本研究发现住院患者ICM-AARs发生风险为门诊患者的1.207倍。与MORTELÉ等^[18]的研究结论相悖，他们认为门诊患者发生不良反应比住院患者或急诊科患者更频繁。虽然原因尚不清楚，但我们推测这与患者检查时所处的疾病状态有一定关系。随着我国人民对健康状态的重视，门诊患者中有部分为健康体检者，且门诊患者的疾病程度较住院患者轻。

本研究还发现既往使用过ICM的患者发生ICM-AARs的危险性低于未使用过ICM者(OR=0.707，95%CI: 0.614~0.814)，而曾发生过不良反应的风险系数是未发生的22.881倍(OR=22.881，95%CI: 16.235~32.246)，有药物过敏史和其他过敏史也是ICM-AARs的独立影响因素(OR=1.674，95%CI: 1.375~2.040；OR=4.406，95%CI: 2.338~8.303)。进一步证明了既往学者的研究，患有过敏性疾病、既往有ICM不良反应发生史、各类过敏史的患者更易发生过敏反应^{[10, 19]}。这与ICM超敏反应中可能存在IgE介导的过敏机制有一定关系^[20]。

研究中发现哮喘患者发生ICM-AARs的风险是无哮喘患者的5.614倍(OR=5.614, 95%CI: 2.596~12.138)，这一结果与大多数研究一致^[9-10]。哮喘患者的单核细胞/巨噬细胞吞噬能力降低，加之ICM降低单核细胞吞噬功能，可能是严重或急性加重哮喘患者发生不良反应的一个原因^[21-22]。

本研究结果还提示高血压患者的发生风险低于非高血压患者(OR=0.775，95%CI: 0.644~0.933)。在ACR指南中，轻、中、重度不良反应症状里均有高血压这一症状^[10]，与本研究的观点不一致。这可能与本研究纳入对象绝大多数是在高血压控制良好状态下进行该项检查有关。此外，由于短时间内高压、快速静脉注射ICM时有可能会引起外周血管一过性的扩张，降低了外周血管阻力，从而引起一过性血压下降^[23]。有文献报道只有当血压波动幅度超过20%时，患者才有可能出现自觉症状^[24]。

3.3 碘对比剂急性不良反应相关对比剂因素分析

本研究发现等渗ICM发生ICM-AARs的风险高于次高渗ICM(OR=1.285，95%CI: 1.091~1.515)。在调查的931例ICM-AARs中次高渗ICM发生ICM-AARs占比80.88%，但由于该类型ICM使用量大，发生率为0.27%(753/280 714)，低于等渗性ICM 0.34%(178/51 969)。与ESUR指南^[9]提出的非离子次高渗ICM和非离子等渗ICM的ICM-AARs发生率无差异不完全一致，这可能与两组的样本量差距大有关。

ICM注射速度≥5 mL/min发生ICM-AARs风险高于注射速度＜5 mL/min者(OR=1.224，95%CI: 1.073~1.397)。由于高压、高速静脉注射ICM后，血浆渗透压迅速升高，血管外液反应性流入血管进行稀释，增加血容量，降低血管外周阻力^[25]。加之ICM的化学毒性、黏度、渗透压等，可能导致微循环血流减少和分布紊乱^[26]，致患者出现不适。

本研究通过大样本的真实世界数据研究，弥补了随机对照试验因同质性而删除部分信息的不足^[27]。析出了11个影响因素，其中3个强关联有害影响因素(既往有ICM不良反应发生史、其他过敏史、哮喘史患者)、5个弱关联有害影响因素(性别、来源、药物过敏史、ICM类型和注射速度)、3个保护因素(高龄、ICM使用史、高血压病史)，从而为优化对影响因素的评估、客观认识风险提供实质化的参考依据。

然而本研究仍存在一定的局限性。首先，本研究为单中心研究，人群资料可能存在偏倚。其次，由于样本量大，在资料的录入、整理方面难免出现错误，但是研究小组通过严格的质量控制，已经将错误降到最低限度，足够大的样本量可弥补其不足。期待进一步多中心前瞻性队列研究。

综上，本研究提示ICM-AARs发生率低于国外报道，以轻度AARs(93.88%)为主。ICM-AARs的发生是多种因素综合作用的结果。既往有ICM不良反应发生史、其他过敏史、哮喘是ICM-AARs的强关联影响因素。未来需将研究结果结合临床情境，建立ICM-AARs风险预测模型与综合预处理策略，以保障危险人群ICM使用的安全。