近距离治疗在宫颈癌根治放疗中必不可少，不能被其他体外放射治疗所替代^[1-3]。近距离治疗方式包括：单纯腔内治疗、组织间插植和腔内联合组织间插植3种方式，其中腔内联合组织间插植可以更好覆盖高危临床靶区(high risk clinical target area, HR-CTV)和降低危及器官(organs at risk, OARs)剂量^[4]。组织间插植技术难度高，受操作者技术熟练程度影响，不同操作者插植位置不同、疗效不同，且重复性差^[5]。3D打印技术是一种新兴的制造技术，具有数字化、网络化及个体化等特点，可以制作出各种精细结构复杂的产品。在医学领域被广泛应用，如打印导板、肿瘤模型、骨骼模型、放疗补偿等^[6]；在粒子植入^[7]和盆腔复发病灶插植^[8]等近距离治疗中可以更精准确定插植位置，有效提高放疗精确度和安全性。3D打印技术虽然在某种程度上保证患者接受精确照射，减少放疗后并发症发生和提高患者生存率，但仍存在不足。姜玉良等^[9]报道3D打印模具在辅助头颈部粒子植入术前预计划与实际治疗计划仍存在一定差异。粒子植入是单次治疗，而宫颈癌近距离治疗需4~6次，甚至更多。是否可以重复使用同一个3D打印模具(即单次设计用于2次及以上治疗为重复使用)目前尚不清楚。本研究对3D打印模具预计划与多次实际治疗计划进行剂量学对比，探索单次预计划设计的3D打印模具在同一宫颈癌患者近距离治疗中多次使用的可行性。

1 资料与方法 1.1 一般资料

收集2019年11月至2020年7月在重庆大学附属肿瘤医院接受根治性放疗宫颈鳞癌患者10例，年龄48~68岁，中位年龄53.5岁。按照FIGO 2018版分期：ⅡB期3例，ⅢB期2例，ⅢC1r期2例，ⅢC2r期1例，ⅢC2p期1例，ⅣA期1例，且近距离治疗时存在病灶偏心或/和宫旁受累情况。诊断时及近距离治疗时肿瘤体积大小见表 1。本研究经重庆大学附属肿瘤医院伦理委员会审批[2019年伦审(177)号]，所有患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法

患者近距离治疗前均行调强放射治疗，剂量为45 Gy/1.8 Gy/25F。宫旁和肿大淋巴结同步或后期加量分别达50~55 Gy和55~63 Gy。放疗期间每周行单药顺铂化疗，剂量为40 mg/m²，共5~6次。体外放射治疗完成25F开始接受Ir¹⁹²高剂量率近距离治疗，单次6~7 Gy，共4~5次。

1.3 3D打印模具制备

① 图像采集：体外放射治疗完成20F后，患者取膀胱截石位，消毒铺巾后留置尿管、置入宫腔管，阴道纱布填塞固定宫腔管，后期3D打印模具形状依据此时阴道填塞的纱布成型，膀胱灌注50 mL生理盐水夹闭尿管，行盆腔MRI或CT扫描(图 1)。②预计划制定：将MRI或CT扫描影像传至近距离治疗Oncentra Brachy Therapy(Version 4.6.0)计划系统，妇科肿瘤医生结合诊断时、近距离时妇科查体及MRI检查，遵循靶区勾画专家共识^[10]及指南^[11]，勾画HR-CTV及OARs。HR-CTV为全部宫颈及残留肿瘤(包括肉眼、查体、影像、病理证实)，OARs包括膀胱、直肠、乙状结肠。膀胱界定为整个膀胱外壁，下界为尿道起始部；直肠界定为整个直肠外壁，下界为肛门上1 cm，上界为直肠乙状结肠交界；乙状结肠界定为肠管及肠系膜，下界为直肠乙状结肠屈曲水平，上界为宫体消失层面。物理师根据HR-CTV及OARs模拟插植针位置，设计满足临床要求预计划(所需插植针针道及进针深度)。③3D模具设计及打印：将预计划文件夹传至3D打印软件(3DS MAX)系统，根据图像参数模拟阴道填塞纱布形状制定模具并进行修正，根据预计划插植针位置设计插植针通道，将最终数据传至3D打印机(型号：BW-GS3D-FDM01)，使用PLA材料打印出模具(图 2)，对模具进行抛光处理，检查所有针道通畅情况，行环氧乙烷消毒备用。

1.4 3D打印模具辅助近距离治疗

患者取膀胱截石位，静脉麻醉显效后，常规消毒会阴及铺巾，安置尿管，消毒阴道及宫颈，置入宫腔管及阴道内置入3D打印模具，按预计划置入插植针，固定模具，膀胱灌注50 mL生理盐水夹闭尿管。定位扫描采用飞利浦大孔径CT模拟机(Philips Brilliance Big Bore CT)，扫描参数为120 kV、50 mA、层厚3 mm。采集范围从外阴至子宫体上缘3 cm，CT图像引导下调整插植针深度，将调整满意的定位图像传至Oncentra Brachy Therapy(Version 4.6.0)计划系统，进行靶区勾画及计划设计。处方剂量6~7 Gy/次，1~2次/周，共4~5次。HR-CTV D₉₀表示90% HR-CTV体积的最低吸收剂量，D_2cc表示OARs的2 cm³接收到的吸收剂量，需要计算外照射联合近距离总剂量下的等效生物剂量(equivalent dose in 2 Gy per fraction，EQD2)，要求直肠D_2cc≤65~75 Gy、乙状结肠D_2cc≤70~75 Gy、膀胱D_2cc≤80~90 Gy^[2]。

1.5 观察指标

3D打印模具预计划与实际治疗计划参数包括：CT扫描次数；靶区HR-CTV体积、剂量及靶区CI^[12]，CI=V_ctv，ref/V_ctv ×V_ctv，ref/V_ref。其中V_ctv，ref代表100%处方剂量线包绕的HR-CTV体积，V_ctv代表HR-CTV体积，V_ref代表100%处方剂量线包绕总体积；OARs的D_2cc(包括膀胱、直肠、乙状结肠)；近期疗效及2年局部控制率(local control rate，LCR)、无病生存率(disease-free survival，DFS)、总生存率(overall survival，OS)的结局。OS：从开始治疗时间到死亡时间/随访时间；DFS：从开始治疗时间到复发、转移/死亡时间；LCR被定义为肿瘤在原发部位生长被抑制的百分比。近期疗效采用实体瘤RECIST 1.1标准评价，包括完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partial response，PR)。评估治疗结束时、3个月后疗效(放疗3个月后效应^[13])。

1.6 统计学分析

采用IBM SPSS Statistics 23.0软件进行统计学分析。两种计划参数对比进行配对样本t检验，患者生存分析采用Kaplan-Meier法，P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 治疗实施情况

10例患者顺利完成3D打印模具辅助三维插植近距离治疗，图 3为预计划与实际治疗计划横断面示例，共完成47次治疗，其中7例患者行5次治疗，3例患者行4次治疗；定位扫描共84次(含实际治疗CT定位扫描74次，预计划制定MRI或CT扫描10次)，每次实际治疗CT定位扫描(1.57±0.50)次；共使用156根插植针，每次实际使用(3.30±0.48)根插植针。

2.2 靶区及OARs剂量学参数比较

患者预计划与实际治疗计划HR-CTV及OARs参数详见表 2。患者预计划与第1次实际治疗CI及HR-CTV体积相符，随着近距离实际治疗次数增多靶区CI指数越接近1，提示靶区适形度越高，HR-CTV体积越小，提示肿瘤在退缩，相关趋势见图 4。

2.3 治疗结局

表 1显示，3例(30%)患者近距离治疗前体积缩小率 < 80%，治疗结束时评价为PR，1例(10%)患者治疗结束3个月后评价PR。所有患者放射治疗总EQD2剂量在85~95 Gy之间。近距离治疗前体积缩小率与EQD2总量相关系数R=-0.212，但差异无统计学意义(P=0.557)。10例患者中位随访23.5个月(19~28个月)，2年的LCR、DFS、OS别为100%、90%、80%(图 5)。

3 讨论

近距离治疗是宫颈癌根治放疗中不可缺少的重要组成部分，可以提高局部控制率、甚至生存率^[14]。对于局部晚期宫颈癌，近距离治疗剂量分布很难达到满意的个体化治疗也是导致局部复发主要因素^[15]。单纯腔内治疗仅适用于局部肿瘤体积≤16.1 cm³，若肿瘤偏心、体积更大或宫旁有肿瘤残留需结合组织间插植能使剂量线更好地覆盖靶区^[16]。本研究纳入患者在近距离治疗时存在偏心或宫旁受累。组织间插植具有临床操作难度大、风险高、重复性差等缺点，而研究表明3D打印模具可以降低操作难度^[17]；减小重复误差^[18-19]。姜玉良等^[9]研究证实在头颈部复发肿瘤使用3D打印模具辅助粒子置入可以精准控制粒子植入进针方向及深度。粒子植入为单次治疗，即预计划与实际治疗间隔时间较短几乎不伴随肿瘤退缩。而宫颈癌近距离治疗常需要4~5次治疗，每次治疗时肿瘤大小都可能较前次治疗缩小，虽然有学者研究证明3D打印模具辅助近距离治疗较常规治疗有优势^[20-23]，但尚未见宫颈癌使用3D打印模具近距离治疗时预计划与后续多次治疗计划对比报道。

本研究主要探讨在宫颈癌多次近距离治疗中3D打印模具预计划与后续多次治疗计划差异情况。结果显示宫颈癌患者使用单次预计划设计3D打印模具进行4~5次近距离治疗，除第1次治疗HR-CTV体积及靶区CI与预计划无差异(P>0.05)；后续治疗均与预计划有明显差异，且随着治疗次数增加，HR-CTV体积缩小，可以间接反映肿瘤缩小趋势变化；CI值>0.64满足临床要求，越接近1靶区适形度越好，随着治疗次数增加，靶区CI值增加，即肿瘤体积逐渐缩小且靶区覆盖越好。如表 2显示预计划时肿瘤体积最大，后续治疗时肿瘤逐渐需要结合上次治疗适当调整进针深度，必要时在CT扫描下再次调整进针深度，与赵志鹏等^[20]和张永侠等^[21]在宫颈癌BT中使用3D打印模具相比，本研究每次CT定位扫描次数更少；插植针根数更少，后续将扩大样本量继续进一步研究。

研究表明近距离治疗时，肿瘤体积>7.5 cm³或/和缩小 < 90%时均会降低局部缓解率^[24]，且理论上近距离时肿瘤体积缩小率应与EQD2总量呈负相关。本研究30%患者在治疗结束时评价为PR，10%患者在治疗后3个月评价为PR；近距离治疗时肿瘤体积缩小率与EQD2呈负相关，但差异无统计学意义，可能与本研究纳入样本量偏小有关。中晚期宫颈癌HR-CTV D₉₀的EQD2剂量与LCR呈正相关，对于大肿瘤剂量由81 Gy增加至90 Gy时，LCR可提升19%(从71%到90%)^[25]，若继续增加剂量到90~95 Gy时，局部控制率进一步提升(1%~4%)^[26]。本研究中HR-CTV D₉₀的EQD2剂量在85~95 Gy之间，2年LCR达到100%，说明通过3D打印模具可以更好地提升HR-CTV D₉₀剂量，进而获得更好的LCR。

综上所述，3D打印模具可以降低操作难度，对于插植经验不足的医生是优选，一个预计划制作的3D打印模具可用于同一宫颈癌患者多次近距离治疗，但需要考虑肿瘤退缩情况而减小进针深度，可通过CT定位调整最后所需进针深度。本研究纳入样本量少且为单中心研究，今后将扩大样本量进一步验证，以期对临床指导意义更明确。