IgA肾病是全世界范围内最常见的原发性肾小球疾病，占全部肾活检病例的20%~50%^[1]。IgA肾病临床和病理表现多样，导致预后差异极大。其中，有30%~40%的患者可在10~20年内发展至终末期肾病(end stage renal disease, ESRD)^[2]。影响IgA肾病预后的危险因素较多，大量蛋白尿、肌酐水平、新月体形成、肾小球硬化以及间质纤维化等尤为突出^[3]。其中蛋白尿水平与IgA肾病进展密切相关。研究发现，尿蛋白＜0.3 g/d的患者发生肾脏复合终点事件的风险更低，预后更好^[4]。因此，控制尿蛋白水平是治疗IgA肾病的核心环节。

与其他肾小球疾病不同，根据2021年最新的KIDGO指南，IgA肾病的管理集中于非免疫抑制策略，包含严格的血压控制、RAS的抑制、生活方式的改变等。ACEI/ARB作为肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)的主要拮抗剂，具有降尿蛋白、延缓慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)进展的作用，是目前IgA肾病治疗用药的基石^[5]。但ACEI/ARB在控制尿蛋白具有量效关系，大剂量的ACEI/ARB会导致肌酐增加、血压降低和高钾血症的出现^[6]。另外，对于高风险进展人群，联用糖皮质激素或者免疫抑制剂具有降低尿蛋白作用，但其出现感染的风险也显著增加^[7-8]。因此，寻找其他非免疫抑制剂的治疗策略用于IgA肾病患者尿蛋白的控制具有极大的临床应用前景。

既往研究表明，盐皮质激素受体拮抗剂(mineralocorticoid receptor antagonists，MRA)作为RAAS的另外靶点，也具有一定的降尿蛋白作用，在ACEI/ARB的基础上加用MRA可延缓CKD进展^[9-13]。HCQ是一种众所周知的免疫调节剂，近年来小样本的回顾性研究及随机对照试验发现，HCQ对IgA肾病有降尿蛋白的作用，相比于激素，安全性更佳^[14-17]。但是，这些研究集中于HCQ或螺内酯作为RAASi的附加药物的作用，并排除了最近服用激素或免疫抑制剂的患者。因此，为进一步探讨IgA肾病最佳的非免疫抑制剂的治疗策略，本研究在充分RAASi治疗的基础上，比较接受HCQ治疗和接受螺内酯治疗对IgA肾病尿蛋白不达标患者的疗效及安全性，并进行亚组分析，探讨激素或免疫抑制剂对治疗的影响，为IgA肾病的治疗提供新的策略。

1 资料与方法 1.1 一般资料

选取2019年4月至2021年3月陆军军医大学第二附属医院肾内科门诊IgA肾病患者172例，在RAASi治疗的基础上联合HCQ或螺内酯治疗，分为HCQ组(n=104)和双RAASi组(n=68)。再根据入组前和入组后是否使用激素或免疫抑制剂，分为4个亚组，其中99例患者入组前和入组后全程未使用激素或免疫抑制剂(HCQ组59例，双RAASi组40例)，23例患者入组前使用激素或免疫抑制剂但入组后停用(HCQ组12例，双RAASi组11例)，22例患者入组前未使用激素或免疫抑制剂但入组后加用(HCQ组13例，双RAASi组9例)，以及28例患者入组前和入组后全程使用激素或免疫抑制剂(HCQ组20例，双RAASi组8例)。

纳入标准：①18~70岁经肾活检诊断为原发性IgA肾病的患者；②根据KDIGO指南，接受足量RAASi治疗至少3个月，尿蛋白肌酐比值(UPCR)＞0.3 g/g的患者。排除标准：①妊娠或计划妊娠者，其他有使用ACEI/ARB禁忌或不耐受者；②合并有狼疮性肾病、糖尿病肾病或其他继发性肾病；③基线或随访数据缺失。

本研究通过陆军军医大学第二附属医院医学伦理委员会审批(2018-研第006-01)。参与研究的患者均自愿参加并签署知情同意书。

1.2 方法

HCQ组在原有ACEI/ARB的基础上，HCQ剂量根据基线eGFR而变化，对于eGFR大于30 mL/(min·1.73 m²) 的患者，给予硫酸羟氯喹片100 mg，每天2次；对于eGFR在15~30 mL/(min·1.73 m²)的患者，给予硫酸羟氯喹片100 mg，每天1次。双RAASi组在原有ACEI/ARB的基础上，给予螺内酯片20 mg，每天1次。尿蛋白定量采用尿蛋白肌酐比值(UPCR)进行定量分析。收集两组患者的基线资料，包括年龄、性别、距肾活检时间、高血压、血肌酐、估算肾小球滤过率(eGFR)、白蛋白、ACEI/ARB治疗、Lee氏分级、牛津分型等，随访6个月。比较两组患者随访期间UPCR下降率、eGFR下降率等。进一步探讨免疫抑制剂的影响，并进行亚组分析。收集两组患者随访期间的不良反应事件，比较两组的用药安全性。研究流程如图 1所示。

1.3 观察指标

UPCR下降率：定义为随访期间UPCR较基线百分比变化。eGFR下降率：定义为随访期间eGFR较基线百分比变化^[16]。

1.4 统计学方法

应用SPSS 26.0统计软件分析数据。计量资料正态分布数据以x±s表示，组间比较采用t检验；非正态分布数据以中位数M(P₂₅，P₇₅)表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ²检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 两组疗效比较

两组基线特征如表 1所示，HCQ组104例患者和双RAASi组68例患者纳入研究进行分析。两组在年龄、性别、肾活检至入组时间、合并高血压比例、白蛋白水平、UPCR基线水平、ACEI/ARB治疗和牛津分型无统计学差异。而HCQ组肾功能水平较双RAASi组差，其肾小球滤过率(eGFR)显著低于双RAASi组(P＜0.01)。且HCQ组Lee氏分级中Ⅲ~Ⅳ比例更高(P＜0.05)。在共计6个月随访过程中，两组UPCR、eGFR变化水平及UPCR下降率、eGFR下降率如表 2所示。结果显示，HCQ组与双RAASi组在随访第3、6个月时的UPCR下降率差异无统计学意义，而HCQ组在随访第3、6个月时eGFR下降率显著低于双RAASi组(P＜0.01)。

2.2 亚组间疗效比较

各亚组间基线特征如表 3所示，随访期间各亚组间eGFR下降率和UPCR下降率如图 2、3所示。对于在入组前和入组后全程未使用激素或免疫抑制剂的患者，两组在年龄、性别、肾活检至入组时间、合并高血压比例和UPCR基线水平等均无统计学差异，HCQ组的血肌酐平均水平更高，eGFR更低，Lee氏分级中Ⅲ~Ⅳ比例更高，有统计学差异(P＜0.05)，而采用牛津分型，两组在各评价项无统计学差异。两组UPCR下降率在3个月和6个月随访时间点无统计学差异。而在eGFR下降率方面，随访3个月时两组无统计学差异，而在随访到6个月时，HCQ组eGFR下降率显著低于双RAASi组(P=0.020)。

对于在入组前使用激素或免疫抑制剂但入组后停用的患者，两组在Lee氏分级、牛津分型、eGFR、UPCR基线水平等均无统计学差异，而HCQ组的血肌酐平均水平更高(P＜0.05)，两组在随访第3、6个月时的UPCR下降率、eGFR下降率均无统计学差异。

对于在入组前未使用激素或免疫抑制剂但入组后加用的患者，两组基线临床和病理资料比较差异无统计学意义，两组UPCR下降率在3个月和6个月随访时间点无统计学差异，而HCQ组在随访第3、6个月时的eGFR下降率显著低于双RAASi组(P＜0.05)。

对于在入组前和入组后全程使用激素或免疫抑制剂的患者，HCQ组的血肌酐平均水平更高(P＜0.05)，而其他临床资料及病理资料均无统计学差异。两组随访第3、6个月时的UPCR下降率，以及随访第3个月时的eGFR下降率均无统计学差异，而HCQ组在随访第6个月时的eGFR下降率低于双RAASi组(P=0.016)。

2.3 安全性比较

如表 4所示，在随访期间共计16例次不良事件发生，其中HCQ组10例(9.6%)，双RAASi组6例(8.8%)。两组均无严重不良反应事件(SAE)，两组不良反应事件发生率差异无统计学意义。在一般不良反应事件中，部分患者不止出现1个。HCQ组主要是胃肠道反应、皮肤瘙痒和失眠、头疼等。而双RAASi组不良反应事件主要包括低血压、AKI发生风险以及高钾血症。HCQ组未观察到视网膜病变患者，可能是由于给药剂量较少，而且持续时间比风湿病患者短。

3 讨论

本研究比较了接受HCQ治疗和接受螺内酯治疗的IgA肾病患者的UPCR下降率、eGFR下降率等指标，发现HCQ组的基线血肌酐平均水平更高，eGFR更低，Lee氏分级中Ⅲ~Ⅳ比例更高，而随访期间两组尿蛋白下降水平相当，HCQ组肾功能下降速度较双RAASi组慢。在亚组分析中，发现不论是否使用激素或免疫抑制剂，在6个月时均能显著降低尿蛋白。除入组前使用激素或免疫抑制剂但入组后停用的人群外，其余人群HCQ组在随访第6个月时的eGFR下降率均显著低于双RAASi组。结果表明，对于已经充分RAASi治疗的IgA肾病患者，HCQ和螺内酯均能进一步有效降低尿蛋白，但对肾小球滤过率保护作用来看，HCQ较螺内酯有明显优势。

持续性蛋白尿是CKD进展的独立危险因素^[18]，其主要通过诱导足细胞损伤等导致肾小球硬化，以及通过直接毒性作用、激活补体和炎性小体、引起氧化应激和促进凋亡等途径导致肾小管间质炎症和纤维化，从而促进CKD进展^[19]。临床研究发现，尿蛋白定量＞1 g/d的IgA肾病患者肾功能恶化进展加速，且进展速度与尿蛋白量呈正相关，持续蛋白尿＞3 g/d肾小球滤过率(GFR)丢失比＜1 g/d快25倍^[4]。因此，控制尿蛋白水平是治疗IgA肾病的核心环节。ACEI/ARB是IgA肾病的基本支持治疗，但长期应用ACEI/ARB的患者会出现醛固酮升高，即“醛固酮逃逸”^{[10, 20]}。醛固酮通过促进肾小球和肾小管间质炎症和纤维化，导致尿蛋白增加和eGFR下降^[9]。因此，应用MRA可能会获得ACEI/ARB治疗的额外收益。目前，关于MRA治疗慢性肾脏病蛋白尿的报道较多。CHRYSOSTOMOU等^[21]的一项随机双盲对照试验证实，螺内酯联合RAASi可以持续减少尿蛋白。HCQ作为一种抗疟药物，广泛应用于类风湿关节炎、干燥综合征、系统性红斑狼疮等风湿免疫疾病^[22-23]。由于其抗蛋白尿作用，最近被用于IgA肾病。北京大学第一医院肾内科张宏等^[16]的一项大样本倾向性评分病例匹配的回顾性研究发现，已经接受最大耐受量RAS阻断剂的IgA肾病患者，使用HCQ与未使用的患者相比，在第6个月时，蛋白尿下降的百分比明显高于对照组。其后通过一项随机双盲对照研究证实了HCQ对于IgA肾病降低尿蛋白的作用^[15]。目前，HCQ治疗IgA肾病已经纳入2021年KDIGO肾小球肾炎临床指南^[24]。本研究发现，在RAASi基础上加用HCQ或螺内酯，在6个月时均能显著降低尿蛋白，但HCQ对eGFR的保护明显优于螺内酯。

既往IgA肾病的治疗重点是尿蛋白，但目前的观点进行了转变，最终是减小eGFR丢失的速度，延缓CKD的进展。对于IgA肾病的治疗，糖皮质激素的疗效及安全性一直存在争议。2012年KDIGO指南建议：对经过3~6个月优化支持治疗后，蛋白尿水平仍＞1 g/d且eGFR＞50 mL/(min·1.73 m²)的IgA肾病患者，可以使用6个月的糖皮质激素治疗。STOP-IgAN和TESTING研究表明，在RAASi治疗的基础上加用激素，可以显著减少蛋白尿，但严重不良事件风险显著增加^[7-8]。STOP-IgAN研究发现，在高危IgA肾病患者中加用激素或免疫抑制剂不能阻止eGFR的下降^[7]。这就引起我们思考，可能在今后IgA肾病的治疗过程中，既要控制尿蛋白，又要兼顾对eGFR的保护作用。本研究提示HCQ较螺内酯有更好的eGFR保护作用，但需要注意的是由于MRA的利尿作用和肾小球高滤过消失，eGFR最初会出现可逆性降低，主要在治疗第1个月，随后保持稳定，而初始eGFR下降预示着随后对尿蛋白的减少及肾功能的保护作用^[25]。本研究仅仅观察了6个月，因此，需要更长的研究周期来验证目前的结果。

我们基于真实世界的研究发现，激素或免疫抑制剂在本研究中作为一个混杂因素处理。对于全程无激素无免疫抑制剂使用的患者，发现HCQ在6个月时对eGFR的保护作用优于螺内酯。此外，本研究发现无论入组前是否使用激素或免疫抑制剂，在入组后使用的人群中，HCQ组也优于螺内酯。而入组前给予激素或免疫抑制剂，入组后停用的这群患者，两组eGFR下降幅度无明显差异，可能与停用激素或免疫抑制剂有关。此外，作为一项非随机研究，选择偏倚不可避免，且随访时间短、样本量少，可能导致某些变异和偏倚。此前也有研究报道，对激素或免疫抑制剂反应不足的IgA肾病使用HCQ可以降低尿蛋白，延缓CKD进展^[26]。HCQ可能通过抑制Toll样受体(TLR)刺激和减少细胞因子的产生来有效治疗IgA肾病^[27]。激素或免疫抑制剂联合HCQ可能具有协同作用，HCQ将来可能成为IgA肾病的替代治疗或补充，以减少激素或免疫抑制剂的副作用。

综上所述，在充分RAASi治疗的基础上尿蛋白不达标的IgA肾病患者，HCQ和螺内酯控制尿蛋白水平效果相当，无严重不良事件，但HCQ在eGFR保护作用显著优于螺内酯。由于本研究是一项前瞻性、非随机对照研究，样本量小、随访时间短、存在偏倚等，因此，HCQ、螺内酯的长期疗效、对肾功的影响及其安全性仍需要进行多中心、大样本的随机对照试验进一步验证。