2. 100070 北京，首都医科大学附属天坛医院神经介入中心
2. Center for Neurointervention, Beijing Tiantan Hospital, Capital Medical University, Beijing, 100070, China
2015年，大血管闭塞性急性缺血性卒中血管内治疗五大研究的发表，改写了各国急性缺血性卒中救治指南，将血管内再灌注治疗作为脑大血管闭塞治疗1A推荐，开启了急性缺血性卒中救治的2.0时代[1-5]。
1 脑大血管高再通率与低的良好预后率由于血管内治疗器械及再通技术的不断进步，急性闭塞的大血管再通率越来越高，血管内再通治疗后脑梗死溶栓（thrombolysis in cerebral infarction，TICI）评分≥2b高达90%以上。但是，高的TICI≥2b比率与徘徊在50%左右的低的90 d良好临床神经功能预后率[改良Rankin量表评分（modified rankin scale score, mRS）≤2分]之间有40%左右的差距。如来自中国卒中学会2019年的数据显示，所有接受治疗患者的大血管再通率达92.24%，但是90 d mRS≤2分的患者比例仅54.25%，高的血管再通率与临床神经功能良好预后率之间有37.99%的差距。五大研究中神经功能良好预后率最高的研究（EXTEND-IA[1]）中，血管再通率达86%，90 d mRS≤2分的患者占71%，两者间也有15%的差距[1-5]（表 1）。美国真实世界的研究显示，脑大血管再通率83.0%，而90 d mRS≤2分的患者仅占36.7%，之间的差距高达46.3%[6]。2016年，著名神经病学专家GOYAL就指出：“尽管大量的大血管再通，大约一半的血管内治疗患者在3个月时却显示较差的神经功能结果”[7]。
是什么导致了脑大血管高再通率与低的良好神经功能预后率之间的差距呢？有研究指出，艾伯塔卒中研究早期CT评分(Alberta stroke program early CT score，ASPECTS)、直接到达、先前的溶栓、起病到再通时间 < 6 h、再通状况这5个因素影响血管内再灌注治疗后的疗效[6-7]。除此之外，还有什么因素影响患者的预后呢？
回顾分析1例我科收治的血管内再灌注治疗患者的临床资料。患者男性，74岁，急性起病右侧偏瘫3 h入院，入院后立即给予重组组织纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）阿替普酶溶栓治疗，患者头颈部CT血管成像（computered tomograhy angiography，CTA）提示左侧大脑中动脉（middle cerebral artery, MCA）闭塞，立即桥接了血管内取栓治疗，取栓后患者左侧MCA完全再通（TICI=3），但是术后即刻CT灌注成像提示左侧大脑半球MCA供血区仍然有低灌注（图 1）。患者90 d后神经功能恢复不良，遗留功能残疾，生活不能完全自理（mRS评分=3分）。血管内治疗已经达到了血管的完美再通，但是大脑中动脉的供血区灌注仍然没有得到完全改善，提示大血管再通不等于大血管供血区组织的灌注一定得到了改善。这种现象被称为无复流现象（no reflow phenomenon, NRP）[8]。
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| A: 脑血管DSA造影显示左侧大脑中动脉闭塞（左），立即行急诊取栓后大脑中动脉完全再通（右）箭头示大脑中动脉闭塞；B：从大脑中动脉取出的栓子；C：CT灌注成像提示左侧大脑中动脉供血区仍然有低灌注从左至右分别表示脑血容量（cerebral blood volume，CBV）、脑血流量（cerebral blood flow, CBF）、对比剂平均通过时间(mean transit time, MTT)及排除时间(time to drain, TTD)；左、右侧MCA供血区CBV基本对称，但是左侧CBF较右侧轻度降低，左侧MTT及TTD较右侧明显延长 图 1 急性缺血性卒中血运重建后无复流患者影像学表现 |
2 NRP在冠脉疾病领域的研究进展 2.1 冠脉NRP的发病机制
在过去的很长时间，甚至现在，有较多临床医师对再通（recanalization）与再灌注(reperfusion)这两个概念有所混淆，错误以为临床的再通策略就是再灌注策略，再通就等于再灌注[9]。
NRP早在20世纪70年代就被心内科医师在急性心肌梗死中发现[10]，它是影响冠脉急诊经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）后预后不良的重要因素[11]。在急性ST段抬高的心肌梗死病例中，超过90%可以通过冠脉造影发现冠脉的栓子，经过PCI治疗后阻塞的血管获得完全再通，但是采用心肌染色或者ST段回落的诊断标准发现，仍有超过56.9%的患者存在NRP，NRP与患者随访1年的病死及心衰的发生密切相关[12]。
导致冠脉NRP的原因尚不完全清楚，主要有远端微血管的血栓栓塞学说，其他学说还包括缺血损伤、再灌注损伤、个体敏感性及先前存在微血管的阻塞（图 2）[12]。2018年，OIKONOMOU等[13]进一步把冠脉NRP的机制划分为机械阻塞及微血管阻塞两部分，对参与NRP的机制及协同作用做了进一步的综述，为进一步设计NRP的管理提供帮助（图 3）。
在冠脉疾病研究领域，对于NRP提出了完整的诊断方法以帮助及时处理NRP。常用的诊断方法有心电图、心肌梗死溶栓治疗（thrombolysis in myocardial infarction, TIMI)血流分级、校正TIMI血流帧数（corrected TIMI frame count）、心肌染色分级(myocardial blush grade, MBG)、TIMI灌注分级及心脏MRI[13-14]。
2.2 急诊冠脉PCI术后NRP对预后的影响冠状动脉PCI后NRP的发生率为30%~50%[14-15]。NRP是PCI后临床预后不良的重要预测指标。PCI术后有NRP的患者发生早期开通后并发症（如恶性心律失常等）、不良左心室(LV) 重构的风险更高，也会导致住院时间延长、心源性休克发生率及总体死亡率更高等[16-17]。
一项对急诊PCI后有NRP与无NRP两组患者的研究报道了在住院期间、随访30 d的心血管死亡、主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular event，MACE)（复合心血管不良事件，包括心血管死亡、急性心肌梗死及卒中）等的发生率[17]。结果显示，在急性心肌梗死PCI后总体NRP发生率为13.9%。住院期间有NRP组患者的心血管死亡是无NRP组的6.3倍（12.5% vs 2%, P=0.009）。在30 d的随访期，NRP组患者主要心血管死亡是无NRP组的4.6倍（12.5% vs 2.7%, P=0.023），MACE是3.1倍（12.5% vs 5.4%, P=0.043）。研究提示NRP严重影响急诊PCI患者的近期及远期预后。
2.3 PCI术后NRP的管理采用积极针对NRP主要发病机制的药物能明显改善急性心肌梗死PCI后的NRP，改善临床预后。
2.3.1 急性冠脉综合征NRP的溶栓治疗2000年，一项纳入6项RCT研究共890例急性心肌梗死急诊单纯PCI与急诊PCI联合冠脉内溶栓治疗对比的Meta分析显示，尽管两组在大血管再通(TIMI分级达到2/3)上没有明显差异（95.1% vs 97.1%，OR=0.57，95%CI：0.28~1.17，P=0.13）。但是在联合PCI与冠脉内溶栓组有更高的ST抬高回落发生率(OR=0.29，95%CI：0.15~0.57，P=0.000 3)，因而联合PCI与冠脉内溶栓治疗组有更低的住院期间MCAE发生的倾向(OR=0.64，95%CI：0.41~1.01，P=0.05)。PCI联合冠脉内溶栓治疗组与单纯PCI治疗组比较，在出血的发生方面没有明显的差异(OR=1.36，95%CI：0.38~3.54，P=4.84)。研究结果提示，PCI联合冠脉内溶栓治疗可以改善PCI后的NRP，从而改善急性心肌梗死的临床预后，并具有良好的安全性[18]。
2.3.2 急性冠脉综合征NRP的腺苷治疗2020年，一项随机对照研究发现，冠脉PCI时在冠脉内注入腺苷能明显减少NRP的发生率（15.4% vs 44.3%, P=0.02）[19]。2015年，一项Meta分析共纳入15个RCT研究1 736例患者，分析腺苷与安慰剂对PCI后NRP的影响。与对照组相比较，腺苷治疗组有更低的NRP发生率(RR=0.62, 95%CI: 0.45~0.85, P=0.003)、更低的心衰发生率(RR=0.65, 95%CI: 0.43~0.97, P=0.03)及更高的ST段回落发生率(RR=1.19, 95%CI: 1.07~1.31, P < 0.000 01)。提示冠脉PCI联合腺苷治疗能明显降低NRP的发生，从而改善临床预后[20]。
2.3.3 急性冠脉综合征NRP的抗血小板治疗2019年，一项纳入21个RCT研究共8 585例急性心肌梗死患者的Meta分析显示，在冠脉PCI时，与安慰剂组比较，采用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂（替罗非班、阿西单抗或者依替巴酞）能明显降低冠脉PCI后的NRP发生率，从而明显减少死亡及MACE的发生[21]。
对于冠脉PCI后NRP的发生，不但有大量的临床研究，而且在长期实践中总结出了急性心肌梗死PCI后NRP防治方法及策略（表 2）。
| 时期 | 处理方法 |
| PCI前 | 尽量缩短发病到PCI的时间 |
| 足量抗血小板聚集药物 | |
| 负荷剂量他汀 | |
| 控制危险因素 | |
| 缺血预适应处理 | |
| 导管室 | 栓子抽吸+支架植入 |
| NPP确诊前处理：选择合适的PCI方式 | 冠脉内注入血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂 |
| 直接支架植入 | |
| M保护支架 | |
| 某些病例的栓子保护装置 | |
| NRP确诊后的处理 | 首先除外由于夹层、血栓、血管痉挛等导致的大的冠脉血管阻塞并给予相应的处理 |
| 必要时行主动脉内球囊反搏(intra-aortic ballon pump, IABP)治疗 | |
| 及时纠正心动过缓、心源性休克等并发症 | |
| 冠脉内注入NRP的治疗药物(腺苷、尼可地尔、硝普钠、钙通道阻滞剂、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂及肾上腺素等) | |
| PCI后 | 入驻心脏重症监护室 |
| 必要时导管内持续给予NRP的治疗药物 | |
| 积极控制危险因素 | |
| 监(检)测：心电图、经胸超声心动图(transthoracic echocardiography，TTE)、心肌钙蛋白(cardiac troponin T，cTn T)、MACE及心脏核磁共振检查 | |
| 抗氧化剂及缺血后预适应治疗 |
3 脑的NRP 3.1 脑NRP的提出
其实脑NRP的提出比冠脉NRP还早。AMES等[22]在1968年就提出脑NRP，指出脑大血管再通治疗后NRP是普遍存在的，尤其是脑大血管闭塞时间越长，NRP的发生率越高，NRP是影响神经功能预后的重要因素。此后又有其他研究描述了NRP的发生及其对神经元存活的影响[23]。
3.2 脑NRP的发病机制关于脑NRP的确切发生机制尚不清楚。除与冠脉NRP发生相似的机制外（微血管床的血栓塞、内皮细胞的收缩/水肿等），由于脑结构的特殊性[如由内皮、星形胶质细胞、周细胞、平滑肌细胞、细胞外基质中的蛋白质和酶组成的神经血管单元（neurovascular unit）]，除了血液细胞成分、纤维蛋白、肿胀的内皮细胞参与NRP的发生以外，星形胶质细胞尾足在缺血条件下的肿胀等对微循环的压迫可能会阻碍微循环，参与了脑NRP的发生、发展，除此之外，可能还有其他机制参与了脑NRP的发生[23]。
周细胞在脑NRP中的作用。尽管成功开通闭塞的脑动脉，氧化-硝化应激引起的周细胞收缩会阻碍毛细血管回流，同时，由于缺血周细胞水肿和/或损伤导致进一步的灌注障碍在脑NRP中起重要的作用[24]。
白细胞在脑NRP中的作用。2020年，EI AMKI等[25]用凝血酶诱发大鼠大脑中动脉闭塞（middle cerebral artery occlusion, MCAo）及rt-PA溶栓治疗模型，模拟人类急性缺血性卒中及再灌注治疗，观察脑大血管的闭塞导致NRP发生及其发病机制。大鼠MCAo后，应用双光子成像观察，发现MCA供血的皮层区60%~70%出现了NRP，应用rt-PA溶栓以后，闭塞的MCA再通，但是仍然有20%~30%的大鼠出现NRP，病理学检查发现，导致远端毛细血管阻塞的主要原因是白细胞的粘附与阻塞。如果rt-PA溶栓同时应用白细胞抗体（anti-Ly6G antibody）耗竭外周白细胞，则没有观察到NRP的发生（图 4）。该动物实验提示，即使及时大血管再通，仍然有NRP的发生，白细胞粘附与阻塞可能在脑NRP的发生、发展中起重要作用。
脑NRP与心脏NRP发病机制不同，可能还源于脑的微循环的独特的结构，如神经胶质细胞成分可能也参与了脑NRP的发生与发展。此外，缺血条件下的血脑屏障的破坏导致的脑间质水肿压迫脑微血管床、脑微血管床血管的收缩、炎症/自由基导致周细胞的收缩、缺血条件下的皮层扩布抑制（cortical spreading depression）导致的神经-血管单元脱偶联等都可能参与了脑的NRP。
脑NRP的可能发生机制主要包括以下几个方面[26]。
（1）血液性成分（粘附、聚集及沿内皮的滚动），红细胞：淤滞及聚集；白细胞：粘附/聚集释放炎性因子；血小板：激活、聚集阻塞微血管床导致灌注障碍。
（2）水肿，星形胶质细胞尾足水肿：机械压迫导致脑灌注障碍；内皮细胞水肿出泡：血管腔的进一步减小；由于血脑屏障破坏导致的细胞间质的水肿：机械压迫进一步阻碍脑灌注障碍。
（3）血管收缩。
（4）炎症/自由基导致的周细胞收缩、白细胞在毛细血管后静脉内的粘附及滚动：阻碍血流，导致脑灌注障碍。
（5）皮层扩布抑制导致血管神经脱偶联导致脑血管调节障碍。
进一步深入脑NRP的机制的研究，针对这些机制的干预势必改善急性卒中的治疗。
3.3 脑NRP与卒中患者预后脑血管闭塞开通后NRP的研究相对较少。在较早的研究中，应用经颅多普勒评估大血管再通并联合单光子发射断层扫描评估NRP，结果显示，应用链激酶溶栓治疗，血管的再通并不意谓无NRP，而且有NRP发生会严重影响患者的临床预后。研究提示，不仅要大血管再通，重要的是微血管床的再灌注才是临床预后良好的重要预测因子[27]。同样, 在IMS-Ⅰ（international management of stroke-Ⅰ）及IMS-Ⅱ的研究中，采用rt-PA溶栓开通闭塞的脑大血管，应用动脉闭塞病变分级评分(arterial occlusive lesion score，AOL)评估大血管溶栓后再通，TICI评估是否有NRP现象，研究结果同样也显示AOL评分与TICI评分并不一致，提示再通不等于再灌注。再灌注指标TICI才是更好的预测临床预后的指标[28]。
2009年的EPITHET研究（Echoplanar Imaging Thrombolytic Evaluation Trial）应用序列的血管成像评估大血管再通，同时应用MRI灌注成像评估是否存在NRP，结果发现，rt-PA溶栓后, 血管再通的13例患者中，有4例患者有NRP。多元回顾分析发现，与患者神经功能恢复密切相关的是溶栓以后的NRP，而不是大血管再通[29]。
所以DALKARA等[30]在2012年指出，现有临床研究表明，NRP在成功脑血管再通患者中至少达25%，脑组织及临床结局更大程度取决于再灌注成功而非再通成功。因此，深入研究脑血管成功再通后NRP的发生机制及开发针对其机制的治疗措施应该是卒中治疗优先发展的策略。
4 应重视急性缺血性卒中大血管再通治疗后的NRP 4.1 急性缺血性卒中大血管再通治疗后NRP普遍存在与急性冠脉综合征发病一样，脑卒中也为动脉闭塞性疾病，急性缺血性卒中在急诊的溶栓或者血管内治疗后是否有NRP现象？发生率有多少？发病机制是什么？怎么诊断与防治？神经介入医师乃至所有神经科医师是该关心/关注这些问题的时候了！2021年国家医疗质量安全改进十大目标中，排在第二的就是“提高急性脑梗死再灌注治疗率”，这就包括了治疗所覆盖患者的人群数量及每个个体治疗的质量。遗憾的是，神经科对NRP现象仍然关心较少，很多人还沉浸于以高的大血管再通治疗率为主要目标的喜悦中。
2020年，在Stroke发表了一篇很有意思的文章。研究共纳入151例急性大血管闭塞导致的缺血性卒中患者，均接受了血管内开通治疗，治疗后30 min内进行脑CT灌注检查（采用RAPID自动分析软件）观察血管内治疗脑的灌注情况。这组患者中90.5%达到了大血管再通（TICI≥2b）。研究发现，大血管未能良好再通（TICI 2a）的患者，CT灌注成像显示100%存在低灌注；在达到良好再通（TICI达到2b）的患者中，也有63%的患者有低灌注，即使达到完美的再通（TICI 3），仍然也有40%的患者有低灌注。所有大血管成功再通（TICI≥2b）患者中，52.9%有低灌注。作者进一步分析发现，脑大血管再通以后患者的低灌注是大血管再通治疗后不能出现24 h内戏剧性神经功能恢复[定义为与基线美国国立卫生研究院卒中量表评分（National Institutes of Health stroke score，NIHSS）比较，24 h内NIHSS评分减少≥8分或者达到≤2分]及90 d不良预后（mRS≥3分）的独立危险因素，同时，低灌注与大血管再通后的出血转化明显相关。研究结果提示急性大血管闭塞性卒中血管再通治疗后低灌注是普遍存在的，大血管再通后的低灌注是患者预后不良及出血转化的独立危险因素[31]。
4.2 脑大血管闭塞再通后NRP的及时诊断冠脉PCI后的NRP有及时的诊断方法，如心电图、TIMI血流分级、校正TIMI血流帧数（corrected TIMI frame count）、心肌染色分级、TIMI灌注分级。但是，目前神经科脑大血管再通后的NRP及时诊断的方法相对较少，或者还没有应用到临床。应用比较多的是TICI评分[32]、mTICI[33]，但这些方法中人为因素太多，诊断准确性有待商榷[9, 34]。
在冠脉闭塞性疾病，可以通过心肌电活性的心电图来诊断NRP，是否可以通过脑电活性的检测诊断脑的NRP呢？2015年, FLORES等[35]报道了利用多模式脑电监测的脑电双频指数（bispectral index，BIS)观察脑大血管再通治疗后BIS与预后的关系。研究发现, BIS与患者入院时卒中严重程度及梗死体积呈明显的负相关，血管再通治疗后BIS≥81是在调整年龄、卒中严重程度等因素后预测良好恢复的独立预测因子。提示BIS或许能像心电图一样帮助脑NRP的诊断。遗憾的是，此后鲜有用脑电图作为NRP诊断的临床研究报道。
临床上帮助诊断脑NRP应用最多的是TICI分级系统，兼有冠脉TIMI及心肌染色分级的特点，主要根据靶血管的血流速度及靶血管供血区对比剂充盈（染色）进行分级。一个理想的血管重建评级应该兼备以下特点：①同时考虑再通和再灌注；②考虑到脑侧支循环；③可重复性，评分者内和评分者间的一致性好；④在日常实践中的易用性和可应用性，而不是仅限在试验中使用；⑤跨临床试验的可比性；⑥预测诊断意义及与临床结果较好的一致性[36]。显然在临床中使用单一TICI评分系统是不理想的，后来又有了eTICI(expanded TICI, eTICI)，该评分系统也只是把TICI分级分得更细一点而已，在TICI 2b与TICI 3之间加了一个分级TICI 2c。2020年的一篇网络Meta分析的研究提示，采用eTICI比TICI能更好地判断血管内再通治疗的灌注状态，从而预测临床预后[37]。
但是，现有的这些评分系统始终是靠人来根据大血管再通以后的血流速度、供血区对比剂染色的情况（快慢、范围）来决定分级，定量的准确性欠佳。2020年，基于人工智能的定量TICI（quantitative TICI, qTICI）的研制，可能为将来脑NRP的诊断提供有力的工具[38]。
4.3 脑大血管闭塞再通后NRP的防治其实，神经科医师也有关注过脑血管内再灌注治疗后的NRP防治。在2015年就有人关注急性缺血性卒中后的NRP现象，而且效仿心内科，在脑静脉溶栓的同时给予血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂依替巴肽改善NRP，结果发现，联合依替巴肽与阿替普酶组与单用阿替普酶组比较，联合治疗组90 d临床神经功能（mRS≤1分）恢复比例明显高于单用阿替普酶治疗组（52% vs 34%, P=0.007）[39]。遗憾的是，在其后的临床中无论是静脉溶栓还是血管内再灌注治疗实践, 很少有针对脑血管再通后NRP的处理进行系统研究的报道。
我们的一项来自5个综合卒中中心脑大血管闭塞取栓治疗的回顾性数据显示（数据待发表），在取栓过程中“被迫”（如取栓治疗中出现内膜损伤、血管夹层等）应用了血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂替罗非班（38例）与未用替罗非班（127例）的两组比较（两组例数的差异可以看出我们在脑血管内再灌注治疗中还没有自觉应用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂的意识），在症状性颅内出血两组差异并没有统计学意义（10.5% vs 8.6%, P=0.67），而在患者90 d神经功能恢复良好的比例，替罗非班使用组明显高于常规治疗组（57.9% vs 42.5%, P=0.043），结果提示，在脑大血管开通治疗同时，应用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂是安全的，同时能改善大血管开通治疗的疗效，其可能机制与血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂改善了脑血管开通治疗后的NRP有关。
5 结语脑大血管闭塞的血管内再灌注治疗开启了缺血性卒中救治的2.0时代，迎来了卒中救治的新纪元。但是，我们应该清醒地看到，高的大血管开通率与不高的良好神经功能恢复率之间还有很大的差距，我们不该仅仅满足、沉浸于高的大血管开通率虚幻的喜悦中。在我国，减少卒中的高致残率及高致死率才是卒中治疗的终极目标。固然，患者的选择等因素是造成高的脑大血管再通率与不理想的神经功能预后率差异的重要原因，但是，大血管再通后的NRP也是造成这个差异的重要元凶之一。遗憾的是，对于脑大血管再通后NRP的诊断、治疗，目前还缺乏及时、有效的手段。
急性缺血性卒中诊治的学术世界里永远没有完美，乃如一箭只要命中弱点，可让骁勇的英雄瞬间毙命。NRP的存在，即是提醒我们，对任何完善中的技术与策略都要存疑与敬畏。至道问学之有知无行，分温故为存心，知新为致知，而敦厚为存心，崇礼为致知；智者千虑，必有一失，战神骁勇，百密一疏。但我们依然相信，随着对脑NRP的日益重视，尤其是对NRP机制的深入研究，必将有更多先进的诊治手段被开发和应用，必将带来脑血管再通治疗后疗效的进一步改进，让NRP不再成为神经介入医师的阿喀琉斯之踵。
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