2. 157000 黑龙江 牡丹江，牡丹江医学院附属红旗医院血液透析室
2. Hemodialysis Room, Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical College, Mudanjiang, Heilongjiang Province, 157000, China
慢性肾脏疾病已成为全世界人口死亡的主要原因之一，其早期症状不明显，最终进展为终末期肾病，患者表现为肾小球硬化及间质纤维化(renal interstitial fibrosis，RIF)[1]，给患者生存和健康带来极大威胁。患者需进行肾透析或肾移植等肾脏替代治疗。肾透析仅能代替肾脏排泄功能，无法代替代谢和内分泌功能；肾移植能恢复肾功能，但存在免疫抑制，使患者生存和生活质量不稳定[2-3]。因此，寻找更加安全有效的治疗方法对于该病至关重要。中医认为RIF中肾络淤阻为关键病因之一。丹参是一种著名的中草药，具有抗纤维化、抗氧化、抗炎和抗凋亡特性。研究显示，中药丹参及丹参注射液可以预防铁过载引起的器官损伤，包括肾损伤[4]、肝纤维化[5]和心脏损伤[6]。丹酚酸B作为丹参水溶性重要成分，能够活血化瘀、凉血消痈[7]，是有效的自由基清除剂和抗氧化剂，具有铁螯合活性[8-9]；且丹酚酸B能够减轻肾纤维化过程中的上皮间质转化过程，从而缓解终末期肾损伤[10]。然而，丹酚酸B对肾纤维化的调控作用是否与铁过载有关还未可知。
铁死亡是近年来新发现的调节性细胞死亡方式，以铁过载和脂质过氧化物积累为主要特征。核因子E2相关因子2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2)、谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4，Gpx4)是铁死亡的关键调控因子。其缺乏造成的铁代谢异常、脂质过氧化等可导致细胞死亡，在肾脏疾病中可见不同程度的铁代谢异常及脂质过氧化等过程[11]，推测Nrf2-Gpx4通路介导的铁死亡与肾病关系密切。丹酚酸B具有较强的抗氧化作用，可通过激活Nrf2抗氧化信号通路减轻肾损伤，且Nrf2是其调控抗氧化酶表达发挥其抗氧化作用的核心环节[12]。单侧输尿管梗阻(unilateral ureteral obstruction，UUO)是目前研究RIF较为成熟实验模型，且啮类动物纤维化特征与人相似[13]。因此，本研究建立UUO大鼠模型，从Nrf2-Gpx4通路介导的铁死亡的角度探讨丹酚酸B对RIF的保护机制，以期为丹酚酸B的应用及抗RIF的新药开发提供理论基础。
1 材料与方法 1.1 实验动物40只健康SD大鼠、SPF级、雄性、体质量(210±10)g、6~8周龄，购自北京维通利华实验动物科技有限公司，许可证号：SCXK(京)-2016-0011，温度(24±0.5)℃、相对湿度(55±5)%、12 h光照12 h黑暗环境中常规饲养。实验经本院伦理委员会批准(2021-1212)，并按实验动物使用的3R原则给予人道关怀。
1.2 试剂与仪器丹酚酸B购自南京苏朗医药科技开发有限公司；Nrf2抑制剂ML385购自美国Med-ChemExpress公司，纯度99.55%；苏木精-伊红(hematoxylin-eosin，HE)染色试剂盒、马松(Masson)染色试剂盒、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)活性检测试剂盒、丙二醛(maleicdialdehyde，MDA)试剂盒均购自上海碧云天科技有限公司；Fe2+检测试剂盒购自南京建成生物工程研究所；一抗Ⅰ型胶原(Collagen-Ⅰ，CoL-Ⅰ)、Ⅲ型胶原(Collagen-Ⅲ，CoL-Ⅲ)、Nrf2、Gpx4，二抗羊抗兔均购自英国Abcam公司。
1.3 方法 1.3.1 分组及给药处理采用随机数字表法将40只大鼠分为假手术组、模型组、丹酚酸B组、丹酚酸B+Nrf2抑制剂组，每组10只。除假手术组外，其余各组参考文献[14]建立UUO模型，无菌条件下麻醉大鼠，大鼠背部左侧肋腰点下0.5 cm左右及脊柱左侧1 cm左右切一个1.5~2 cm的纵向切口，暴露出肾脏，肾下及部分包膜和肾蒂处用小弯镊剥离，分离出输尿管，分别在远离肾盂1 cm左右和紧靠肾盂处用“0”号丝线结扎输尿管，并在两节点中间剪断输尿管，腹腔用庆大霉素生理盐水冲洗，若无出血及渗漏现象，则逐层缝合。假手术组除不结扎、剪断输尿管外，其余操作相同。丹酚酸B组灌胃100 mg/kg丹酚酸B[15]，每日1次，丹酚酸B+Nrf2抑制剂组在丹酚酸B组基础上腹腔注射Nrf2抑制剂ML385 30 mg/kg[16]，每日1次，假手术组、模型组灌胃等体积无菌生理盐水，连续9 d。
1.3.2 HE染色和Masson染色观测肾组织形态和纤维化情况分离肾脏，部分固定在4%多聚甲醛中，经梯度酒精脱水、二甲苯透明、石蜡包埋后切片，厚度5 μm。选特征典型的石蜡切片，参考HE染色试剂盒和Masson染色试剂盒说明书进行染色，经酒精脱水、二甲苯透明、中性树胶封片，光学显微镜拍照。
1.3.3 试剂盒检测肾脏组织中Fe2+、MDA含量及SOD活性取各组小鼠部分肾脏组织研磨匀浆，试剂盒检测肾脏组织中Fe2+、MDA含量及SOD活性。
1.3.4 实时荧光定量PCR(RT-qPCR)检测肾脏组织CoL-Ⅰ、CoL-Ⅲ、Nrf2和Gpx4的mRNA水平使用TRIzol试剂分离各组小鼠肾组织中的总RNA。使用逆转录试剂盒将1 μg RNA逆转录为cDNA。在实时PCR系统上使用SYBR Green PCR master mix进行RT-qPCR。PCR条件如下：95 ℃预变性15 min，95 ℃变性20 s，55 ℃退火30 s，70 ℃延伸30 s，40个循环。GAPDH用作参考基因。基因表达的相对水平表示为ΔCt=Ct基因-Ct参考，基因表达的倍数变化由2-ΔΔCt法计算。实验重复3次。使用的引物如下：大鼠CoL-Ⅰ正向5′-ACTGGTACATCAGCCCAAACCC-3′，反向5′-GG AATCCATCGGTCATGCTCT-3′；大鼠CoL-Ⅲ正向5′-GAGACTCCCCATCATAGATATCGC-3′，反向5′-AG CAAACAGGGCCAATGTCC-3′；Nrf2正向5′-CAC-GGATGATGCCAGCCAG-3′，反向5′-GCCCGCCCAG-AAGTTCAGAGAG-3′；Gpx4正向5′-ATGCCCACCCAC-TGTG GAA-3′，反向5′-GGCACACACTTGTAGGGCTAGAGA-3′；GAPDH正向5′-CACATTGGGGGTAGGAACAC-3′，反向5′-AACTTTGGCATTGTGGAAGG-3′。
1.3.5 蛋白质免疫印迹检测肾脏组织中CoL-Ⅰ、CoL-Ⅲ、Nrf2、Gpx4蛋白表达取各组小鼠50 mg肾脏组织手术剪剪碎、冰上研磨，添加预冷的蛋白裂解液冰上裂解20 min，12 000 r/min 4 ℃离心20 min，上清为总蛋白。每孔上样20 μg总蛋白，凝胶电泳分离蛋白、PVDF转膜、脱脂奶粉封闭，分别添加一抗CoL-Ⅰ、CoL-Ⅲ、Nrf2、Gpx4，内参GAPDH，4 ℃孵育过夜；加入对应二抗，室温孵育1 h。凝胶成像系统灰度分析。
1.4 统计学分析采用GraphPad Prism 8.0软件进行统计学分析，计量数据以x±s表示，多组间比较行单因素方差分析，进一步两两比较行SNK-q检验。P < 0.05表示差异有统计学意义。
2 结果 2.1 丹酚酸B对肾脏组织形态的影响假手术组肾组织形态正常；模型组发生肾间质增厚、间质炎症浸润明显，肾小管萎缩，出现明显肾脏纤维化现象；丹酚酸B组出现间质炎症浸润现象，纤维化现象减轻；丹酚酸B+Nrf2抑制剂组较丹酚酸B组症状有所加重，纤维化严重。见图 1。
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| A：假手术组；B：模型组；C：丹酚酸B组；D：丹酚酸B+Nrf2抑制剂组 图 1 HE染色观察4组肾脏组织形态 |
2.2 丹酚酸B对肾脏组织纤维化的影响
与假手术组相比，模型组肾组织胶原纤维明显增多，呈纤维化变性；与模型组相比，丹酚酸B组纤维化变性减轻，纤维化程度减少；与丹酚酸B组相比，丹酚酸B+Nrf2抑制剂组纤维化变性有所加重。见图 2。
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| A：假手术组；B：模型组；C：丹酚酸B组；D：丹酚酸B+Nrf2抑制剂组 图 2 Masson染色观察4组肾脏组织纤维化情况 |
2.3 丹酚酸B对肾脏组织中Fe2+、MDA含量及SOD活性的影响
与假手术组相比，模型组、丹酚酸B组、丹酚酸B+Nrf2抑制剂组肾脏组织中Fe2+、MDA含量升高(P < 0.05)、SOD活性降低(P < 0.05)；与模型组相比，丹酚酸B组、丹酚酸B+Nrf2抑制剂组肾脏组织中Fe2+、MDA含量降低(P < 0.05)、SOD活性升高(P < 0.05)；与丹酚酸B组相比，丹酚酸B+Nrf2抑制剂组肾脏组织中Fe2+、MDA含量升高(P < 0.05)、SOD活性降低(P < 0.05)。见表 1。
| 组别 | Fe2+/mg·g-1 | MDA/nmol·mg-1 | SOD/U·mg-1 |
| 假手术组 | 0.09±0.02 | 26.26±3.58 | 37.69±3.83 |
| 模型组 | 0.34±0.05a | 156.85±23.45a | 12.37±3.15a |
| 丹酚酸B组 | 0.17±0.04ab | 76.71±9.16ab | 22.37±2.33ab |
| 丹酚酸B+Nrf2抑制剂组 | 0.27±0.04abc | 123.47±15.88abc | 17.63±1.86abc |
| a：P < 0.05，与假手术组比较；b：P < 0.05，与模型组比较；c：P < 0.05，与丹酚酸B组比较 | |||
2.4 丹酚酸B对肾脏组织中CoL-Ⅰ、CoL-Ⅲ、Nrf2、Gpx4的mRNA水平的影响
与假手术组相比，模型组、丹酚酸B组、丹酚酸B+Nrf2抑制剂组肾脏组织中CoL-Ⅰ和CoL-Ⅲ的mRNA水平升高(P < 0.05)，Nrf2和Gpx4的mRNA水平降低(P < 0.05)；与模型组相比，丹酚酸B组、丹酚酸B+Nrf2抑制剂组肾脏组织中CoL-Ⅰ和CoL-Ⅲ的mRNA水平降低(P < 0.05)，Nrf2和Gpx4的mRNA水平升高(P < 0.05)；与丹酚酸B组相比，丹酚酸B+Nrf2抑制剂组肾脏组织中CoL-Ⅰ和CoL-Ⅲ的mRNA水平升高(P < 0.05)，Nrf2和Gpx4的mRNA水平降低(P < 0.05)。见表 2。
| 组别 | CoL-Ⅰ | CoL-Ⅲ | Nrf2 | Gpx4 |
| 假手术组 | 1.00±0.00 | 1.00±0.00 | 1.00±0.00 | 1.00±0.00 |
| 模型组 | 1.83±0.21a | 2.59±0.27a | 0.29±0.05a | 0.26±0.04a |
| 丹酚酸B组 | 1.20±0.15ab | 1.26±0.16ab | 0.84±0.09ab | 0.78±0.08ab |
| 丹酚酸B+Nrf2抑制剂组 | 1.53±0.18abc | 1.74±0.23abc | 0.46±0.06abc | 0.45±0.07abc |
| a：P < 0.05，与假手术组比较；b：P < 0.05，与模型组比较；c：P < 0.05，与丹酚酸B组比较 | ||||
2.5 丹酚酸B对肾脏组织中CoL-Ⅰ、CoL-Ⅲ、Nrf2、Gpx4蛋白水平的影响
与假手术组相比，模型组、丹酚酸B+Nrf2抑制剂组肾脏组织中CoL-Ⅰ、CoL-Ⅲ蛋白水平，丹酚酸B组肾脏组织中CoL-Ⅲ蛋白水平升高(P < 0.05)，模型组、丹酚酸B组、丹酚酸B+Nrf2抑制剂组肾脏组织中Nrf2、Gpx4蛋白水平降低(P < 0.05)；与模型组相比，丹酚酸B组、丹酚酸B+Nrf2抑制剂组肾脏组织中CoL-Ⅰ、CoL-Ⅲ蛋白水平降低(P < 0.05)，Nrf2、Gpx4蛋白水平升高(P < 0.05)；与丹酚酸B组相比，丹酚酸B+Nrf2抑制剂组肾脏组织中CoL-Ⅰ、CoL-Ⅲ蛋白水平升高(P < 0.05)，Nrf2、Gpx4蛋白水平降低(P < 0.05)。见图 3。
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| A：Western blot检测4组肾脏组织中CoL-Ⅰ、CoL-Ⅲ、Nrf2、Gpx4蛋白水平 1: 假手术组；2：模型组；3：丹酚酸B组；4：丹酚酸B+Nr+2抑制剂组；B：蛋白表达半定量分析 a：P < 0.05，与假手术组比较；b：P < 0.05，与模型组比较；c：P < 0.05，与丹酚酸B组比较 图 3 4组肾脏组织中CoL-Ⅰ、CoL-Ⅲ、Nrf2、Gpx4蛋白水平情况 (n=10, x±s) |
3 讨论 3.1 丹酚酸B减轻UUO大鼠RIF
RIF中医机制属“水肿”、“关格”、“癃闭”、“虚劳”范畴，以气虚血瘀为主，兼有痰湿互结，治法以扶正活血化瘀祛湿为主[17]。中药能够保护肾功能的残余功能，且能提高生存质量，延长患者生存时间。丹参具有活血化瘀、痛经止痛、清心除烦之功效，能抵抗多种组织纤维化疾病，在一定程度上恢复纤维化的病理生理改变，丹酚酸B是丹参中主要水溶性成分[18]。本研究结果显示，模型组大鼠肾间质增厚、间质炎症浸润明显，肾小管萎缩，出现明显肾脏纤维化现象；提示UUO模型建立成功，RIF现象明显。经丹酚酸B治疗后，纤维化、炎症现象均明显减轻，肾组织中CoL-Ⅰ、CoL-Ⅲ的mRNA和蛋白水平降低。纤维化的产生涉及多种细胞因子和信号分子，特征为改变细胞外基质沉积，导致细胞外基质合成和降解失衡，而细胞外基质以胶原蛋白为主，尤其以CoL-Ⅰ、CoL-Ⅲ为主要成分，CoL-Ⅰ、CoL-Ⅲ水平升高表明纤维化程度严重[19]，提示丹酚酸B能缓解RIF现象。本研究还发现，丹酚酸B能降低MDA含量、升高SOD活性，从而减缓氧化应激，实现对疾病的缓解。
3.2 丹酚酸B激活Nrf2-Gpx4通路进而抑制铁死亡本研究发现，模型组肾组织中Fe2+含量升高。Fe2+和脂质活性氧依赖的非凋亡程序性死亡命名为铁死亡[20]。铁死亡归纳为3个基本特征，即还原性铁激活、含不饱和脂肪酸磷脂过氧化、脂质过氧化修复受损[21]。本研究显示Fe2+水平升高，氧化损伤严重，而铁可作催化剂参与调节氧化还原平衡过程[22]，提示铁死亡可能参与疾病过程。Nrf2-Gpx4通路是主要的铁死亡发生途径之一[23]。Nrf2和Gpx4的下调会引起细胞内氧化和抗氧化系统失衡，导致细胞内活性氧积累过多，造成细胞死亡[24]。在糖尿病小鼠模型中，铁死亡途径增强可促进糖尿病模型肾小管损伤，阻止铁死亡途径可缓解氧化应激和肾小管基底膜折叠、断裂，改善RIF现象，并降低CoL-Ⅰ、CoL-Ⅲ蛋白水平[25]。本研究结果显示，模型组肾脏组织中Nrf2和Gpx4的mRNA和蛋白表达量下降，下降的Nrf2、Gpx4会引起细胞内氧化和抗氧化失衡，导致细胞死亡。与模型组相比，丹酚酸B组肾脏组织中Nrf2、Gpx4的mRNA和蛋白水平升高，铁死亡途径被抑制，氧化损伤及纤维化均被缓解；在丹酚酸B基础上添加Nrf2抑制剂，肾组织中Nrf2、Gpx4的mRNA和蛋白水平降低，铁死亡增加；提示添加丹酚酸B后可能通过激活Nrf2-Gpx4通路，抑制铁死亡，缓解氧化损伤，进而实现对RIF的改善作用。
综上所述，丹酚酸B可能通过激活Nrf2-Gpx4通路从而抑制铁死亡途径实现对UUO大鼠RIF的改善作用，本研究从铁死亡的角度阐明了丹酚酸B治疗肾脏纤维化的潜力，为抗肾脏纤维化新药的开发提供了一定参考。但铁死亡不止Nrf2-Gpx4一个通路，丹酚酸B能否通过其他铁死亡途径而发挥作用，是本研究接下来的研究重点。
| [1] |
VARGHESE R, MAJUMDAR A. Current therapies in nephrotic syndrome: HDAC inhibitors, an emerging therapy for kidney diseases[J]. Curr Res Biotechnol, 2021, 3: 182-194. |
| [2] |
路萍, 许化溪. ILC2s与糖尿病肾病血液透析患者机体内"代谢综合征"状态的关系研究[J]. 重庆医科大学学报, 2020, 45(3): 378-387. LU P, XU H X. Relationship between ILC2s and metabolic syndrome in hemodialysis patients with diabetic nephropathy[J]. J Chongqing Med Univ, 2020, 45(3): 378-387. |
| [3] |
POSSELT J, HARBECK B, RAHVAR A H, et al. Improved cognitive function after kidney transplantation compared to hemodialysis[J]. Ther Apher Dial, 2021, 25(6): 931-938. |
| [4] |
LI L, ZHANG Y Y, MA J J, et al. Salvia miltiorrhiza injection ameliorates renal damage induced by lead exposure in mice[J]. Sci World J, 2014, 2014: 572697. |
| [5] |
ZHANG Y, ZHANG Y Y, XIE Y, et al. Multitargeted inhibition of hepatic fibrosis in chronic iron-overloaded mice by Salvia miltiorrhiza[J]. J Ethnopharmacol, 2013, 148(2): 671-681. |
| [6] |
ZHANG Y Y, XUE Y C, ZHENG B, et al. Salvia miltiorrhiza (SM) injection ameliorates iron overload-associated cardiac dysfunction by regulating the expression of DMT1, TfR1, and FP1 in rats[J]. Evid Based Complement Alternat Med, 2021, 2021: 6864723. |
| [7] |
李均, 付旭, 姚兰, 等. 丹酚酸B, C分子药对配伍对UUO大鼠肾间质纤维化的保护作用及机制[J]. 中国实验方剂学杂志, 2015, 21(20): 113-117. LI J, FU X, YAO L, et al. Protection and mechanism of compatibility of salvianolic acid B, C on renal interstitial fibrosis in UUO rats[J]. Chin J Exp Tradit Med Formulae, 2015, 21(20): 113-117. |
| [8] |
ZHAO G R, ZHANG H M, YE T X, et al. Characterization of the radical scavenging and antioxidant activities of danshensu and salvianolic acid B[J]. Food Chem Toxicol, 2008, 46(1): 73-81. |
| [9] |
CHEN S N, LIU Y Q, ZHU L, et al. Chaotrope-controlled fabrication of ferritin-salvianolic acid B— epigallocatechin gallate three-layer nanoparticle by the flexibility of ferritin channels[J]. J Agric Food Chem, 2021, 69(41): 12314-12322. |
| [10] |
HE Y, LU R R, WU J B, et al. Salvianolic acid B attenuates epithelial-mesenchymal transition in renal fibrosis rats through activating Sirt1-mediated autophagy[J]. Biomedecine Pharmacother, 2020, 128: 110241. |
| [11] |
韩瑞祎. 铁死亡及其在肾脏疾病中的研究进展[J]. 国际儿科学杂志, 2021, 48(3): 173-177. HAN R Y. Progress of ferroptosis and its role in kidney disease[J]. Int J Pediatr, 2021, 48(3): 173-177. |
| [12] |
XIAO Z, LIU W, MU Y P, et al. Pharmacological effects of salvianolic acid B against oxidative damage[J]. Front Pharmacol, 2020, 11: 572373. |
| [13] |
LIU L R, LIU F, GUAN Y J, et al. Critical roles of SMYD2 lysine methyltransferase in mediating renal fibroblast activation and kidney fibrosis[J]. FASEB J, 2021, 35(7): e21715. |
| [14] |
韩宇鹏, 孟庆云, 杨舒贺, 等. 尿毒清颗粒对单侧输尿管梗阻大鼠肾间质纤维化及肾功能和转化生长因子-β1表达的影响[J]. 中国老年学杂志, 2020, 40(22): 4839-4841. HAN Y P, MENG Q Y, YANG S H, et al. Effects of Niaoduqing granules on renal interstitial fibrosis and renal function and expression of transforming growth factor-β1 in rats with unilateral ureteral obstruction[J]. Chin J Gerontol, 2020, 40(22): 4839-4841. |
| [15] |
李红莲, 周桔, 林华, 等. 丹酚酸B通过抗炎、抗氧化和促进自噬减轻慢性肾小球肾炎的肾功能损伤[J]. 中药药理与临床, 2019, 35(5): 34-38. LI H L, ZHOU J, LIN H, et al. Salvianolic acid B attenuates renal dysfunction in chronic glomerulonephritis through anti-inflammatory, anti-oxidation and promoting autophagy[J]. Pharmacol Clin Chin Mater Med, 2019, 35(5): 34-38. |
| [16] |
凌林, 佟晶, 曾良. 芍药苷通过激活Nrf2/Keap1信号通路改善脓毒症急性肺损伤的研究[J]. 四川大学学报(医学版), 2020, 51(5): 664-669. LING L, TONG J, ZENG L. Paeoniflorin improves acute lung injury in Sepsis by activating Nrf2/Keap1 signaling pathway[J]. J Sichuan Univ Med Sci Ed, 2020, 51(5): 664-669. |
| [17] |
李荣荣, 马华, 田树杰, 等. 芪红通瘀饮对肾间质纤维化大鼠肾组织Wnt/β-catenin信号通路的影响[J]. 中华中医药杂志, 2020, 35(4): 1755-1759. LI R R, MA H, TIAN S J, et al. Effects of Qihong Tongyu Decoction on Wnt/β-catenin signaling pathway in renal tissue of rats with renal interstitial fibrosis[J]. China J Tradit Chin Med Pharm, 2020, 35(4): 1755-1759. |
| [18] |
孙宁远, 朱雪林, 陈君. 丹参化学成分抗纤维化药理作用及机制研究进展[J]. 中国实验方剂学杂志, 2020, 26(22): 201-208. SUN N Y, ZHU X L, CHEN J. Research progress of anti-fibrosis pharmacological effect and mechanisms of chemical components in salviae miltiorrhizae Radix et rhizoma[J]. Chin J Exp Tradit Med Formulae, 2020, 26(22): 201-208. |
| [19] |
ZHONG Z Q, LI H Y, ZHONG H Z, et al. All-trans retinoic acid regulating angiopoietins-1 and alleviating extracellular matrix accumulation in interstitial fibrosis rats[J]. Ren Fail, 2021, 43(1): 658-663. |
| [20] |
DIXON S J, LEMBERG K M, LAMPRECHT M R, et al. Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death[J]. Cell, 2012, 149(5): 1060-1072. |
| [21] |
PANY Z, TANG P J, CAO J, et al. Lipid peroxidation aggravates anti-tuberculosis drug-induced liver injury: evidence of ferroptosis induction[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2020, 533(4): 1512-1518. |
| [22] |
BAY1R H, ANTHONYMUTHU T S, TYURINA Y Y, et al. Achieving life through death: redox biology of lipid peroxidation in ferroptosis[J]. Cell Chem Biol, 2020, 27(4): 387-408. |
| [23] |
XIE Y, HOU W, SONG X, et al. Ferroptosis: process and function[J]. Cell Death Differ, 2016, 23(3): 369-379. |
| [24] |
钟桂玲, 李文祥, 王贺, 等. 普罗布考经Nrf2/Gpx4途径抑制铁死亡保护H9C2心肌细胞[J]. 广西医科大学学报, 2021, 38(3): 462-467. ZHONG G L, LI W X, WANG H, et al. Probucol inhibits ferroptosis via Nrf2/Gpx4 pathway to protect H9C2 cardiomyocytes[J]. J Guangxi Med Univ, 2021, 38(3): 462-467. |
| [25] |
FENG X M, WANG S, SUN Z C, et al. Ferroptosis enhanced diabetic renal tubular injury via HIF-1α/HO-1 pathway in db/db mice[J]. Front Endocrinol (Lausanne), 2021, 12: 626390. |