鞍区肿瘤种类较多,发病率约占颅内肿瘤的30%,传统开颅手术时间长、创伤大、手术并发症多。随着神经显微外科的发展,尤其内镜的应用,经鼻蝶内镜下切除术(endoscopic transsphenoidal surgery, ETS)治疗鞍区肿瘤因其创伤小、出血少、脑组织牵拉少、术野暴露充分、全切率高、术后恢复快等优点,已成为绝大多数鞍区肿瘤首选术式,而内镜下扩大经鼻蝶入路(extend endoscopic transsphenoidal approach,EETA)对于鞍上肿瘤切除亦有良好效果,进一步拓展了该术式的适应证[1-2]。尽管技术的发展使手术质量逐步提高,但该入路并非无菌通道,可致感染风险增高,而操作空间狭小可致止血困难,对于巨大鞍区肿瘤全切率低,同时肿瘤邻近垂体、垂体柄、视交叉、颈内动脉、海绵窦、下丘脑下部等重要颅内结构,仍为高风险手术,有一定的死亡率。综合国内外文献报道,ETS总体死亡率约2%,其中内镜下经鼻蝶入路(endoscopic tran-ssphenoidal approach,ETA)死亡率可低至0.2%,EETA死亡率可达4.6%[3-4],故此本研究对近10年来我科行ETS术后近期死亡的患者进行死因及危险因素分析,以期能为临床医师提供参考,降低死亡率,提高手术安全性,改善患者预后。
1 资料与方法 1.1 一般资料和分组收集2011年1月至2021年3月本院神经外科采用ETS治疗鞍区肿瘤患者的临床资料,包括年龄、性别、肿瘤类型、临床表现、影像学检查、手术方式、术中情况、切除程度、并发症等。纳入标准:①经影像学及术后病检确诊为鞍区肿瘤;②由同一组高年资医师全程采用经鼻内镜下切除术;③术前评估可耐受气管全麻手术。排除标准:①有手术或麻醉禁忌证;②未完成全程住院治疗者;③资料不全者。按照纳入及排除标准,共纳入1 635例鞍区肿瘤患者,其中男性852例,女性783例;年龄8~85(48.5±14.0)岁;采用ETA 1 470例,EETA 165例。垂体瘤1 289例,拉氏克囊肿136例,颅咽管瘤118例,鞍区脑膜瘤23例,其他(脊索瘤、神经鞘瘤、生殖细胞瘤等)69例。术后死亡的患者共9例(死亡组),均为女性;年龄13~75(43.6±19.1)岁,ETA 4例,EETA 5例。垂体瘤5例,颅咽管瘤3例,鞍区脑膜瘤1例(表 1)。从1 626例未死亡患者中按照系统抽样方法随机取90例作为对照组,其中男性46例,女性44例;年龄13~80(47.3±13.6)岁; ETA 87例,EETA 3例。垂体瘤86例,拉氏克囊肿1例,颅咽管瘤2例,鞍区脑膜瘤1例。对照组与整体样本在年龄、疾病构成方面的差异均无统计学意义。本研究经本院伦理委员会审批[2021年科研伦理(2021-710)]。
序号 | 性别 | 年龄/岁 | 诊断 | 大小/cm | 手术方法 | 手术时间/min | 肿瘤血供 | 肿瘤质地 | 切除程度 |
1 | 女 | 25 | 卒中垂体瘤 | 3.1×2.5×2.0 | ETA | 155 | 丰富 | 坚韧 | 全切 |
2 | 女 | 35 | 颅咽管瘤 | 3.0×3.0×2.5 | EETA | 360 | 一般 | 中等 | 全切 |
3 | 女 | 75 | 垂体瘤 | 2.2×2.2×1.6 | ETA | 120 | 丰富 | 坚韧 | 全切 |
4 | 女 | 42 | 侵袭性垂体瘤 | 4.0×2.8×2.7 | EETA | 240 | 极丰富 | 软 | 大部分切除 |
5 | 女 | 38 | 复发颅咽管瘤 | 3.7×2.5×2.4 | EETA | 240 | 一般 | 中等 | 部分切除 |
6 | 女 | 13 | 侵袭性垂体瘤 | 3.6×2.2×2.0 | ETA | 120 | 丰富 | 坚韧 | 大部分切除 |
7 | 女 | 45 | 颅咽管瘤 | 3.0×2.3×2.3 | EETA | 300 | 一般 | 坚韧 | 大部分切除 |
8 | 女 | 63 | 鞍区脑膜瘤 | 3.4×2.4×2.8 | EETA | 590 | 丰富 | 坚韧 | 部分切除 |
9 | 女 | 56 | 垂体GH腺瘤 | 1.7×1.6×0.4 | ETA | 180 | 一般 | 坚韧 | 大部分切除 |
序号 | 死因 | 诊断与治疗 | 备注 | ||||||
1 | 癫痫持续状态 | 术后有四肢肌强直、口角抽动、双眼凝视。抗癫痫、纠正水电解质 | 术后低钠血症,血钠短时间降幅大(9 h内血钠由125 mmol/L降至114 mmol/L) | ||||||
2 | 颅内感染 | 术后高热、头痛、意识加深,脑脊液培养见多耐鲍曼不动杆菌。抗感染、腰池引流 | 术中、术后脑脊液漏 | ||||||
3 | 颅内感染 | 术后头痛、恶心呕吐、高热、意识加深,脑脊液培养见具核梭杆菌。CT见明显脑积水。抗感染、双侧脑室外引流 | 术后脑脊液漏,有2型糖尿病基础病史 | ||||||
4 | 术区出血破入脑室(残余肿瘤出血) | 术后意识障碍进行性加重,CT见鞍区及脑室系统积血。家属拒绝脑室外引流术,予保守治疗。 | 肿瘤血供极丰富,残余肿瘤出血并进入脑室系统内 | ||||||
5 | 术区出血破入脑室(残余肿瘤出血) | 术后意识障碍,CT见鞍区及脑室系统积血,梗阻性脑积水(图 1)。双侧脑室外引流 | 第一次术后复发行了伽马刀治疗,二次手术中肿瘤与周围组织粘连紧密 | ||||||
6 | 术区出血-SAH | 术后CT见术区及脑池高密度影,1周后出现迟发性肢体偏瘫,进而意识障碍,复查CT提示双侧大脑半球缺血梗死(图 2)。解痉、扩容等保守治疗。 | 术中损伤鞍隔及蛛网膜,瘤体渗血较汹涌,血液经鞍隔漏口进入蛛网膜下腔 | ||||||
7 | 下丘脑损伤 | 术后意识障碍、尿崩、电解质紊乱、体温调节障碍等下丘脑反应。糖皮质激素抗炎等保守治疗。 | 术前CT见肿瘤多发钙化,肿瘤T1、T2呈双低信号(图 3),肿瘤巨大伴钙化。 | ||||||
8 | 血管损伤 | 术中剥离肿瘤时损伤动脉血管,术中出血量高达6 800 mL。补充血容量等保守治疗。 | 术后CTA见左侧后交通动脉起始部新发瘤样突起,假性动脉瘤形成(图 4) | ||||||
9 | 血行感染 | 术后突发高热。寒战、意识加深。抗感染治疗。 | 肿瘤向右侧海绵窦侵袭,术中右侧海绵窦破损 | ||||||
SAH:蛛网膜下腔出血 |
1.2 手术方法
内镜引导下深入鼻底切开剥离鼻黏膜,逐步暴露打开蝶窦前壁和鞍底。根据肿瘤性状位置等决定ETA(仅打开鞍底)或EETA(除鞍底外还需打开鞍结节、蝶骨平台、斜坡、海绵窦下壁等骨性结构)。切除肿瘤过程均遵循瘤内减压后沿边界分离分块切除的原则,术中使用超声刀(cavitron ultrasonic surgical aspirator, CUSA)、神经导航、多普勒探头等加强血管神经保护。切除肿瘤后确切止血并升高血压确认已完全止血。对于术中发现脑脊液漏者,重建策略如下:参照Kelly分级标准[5],脑脊液漏0~Ⅰ级,可吸收软性人工脑膜贴附鞍隔,鞍内适当填塞止血纱和明胶海绵衬垫人工脑膜,部分间断缝合鞍底硬膜,清洁蝶窦游离黏膜或游离鼻甲黏膜覆盖鞍底硬膜,原位鞍底骨瓣、鼻中隔或犁骨骨片裁剪适形后镶嵌重建骨性鞍底并以纳吸棉蝶窦内支撑;脑脊液漏Ⅱ级,可吸收软性人工脑膜贴附漏口,鞍内适当填塞自体脂肪和止血纱衬垫上托人工脑膜, 部分间断缝合鞍底硬膜,清洁蝶窦游离黏膜或游离鼻甲黏膜或自体阔筋膜覆盖鞍底硬膜,骨性重建方法同上,视情况再以带蒂蝶窦黏膜瓣或带蒂鼻中隔黏膜瓣覆盖且纳吸棉蝶窦内支撑;Ⅲ级脑脊液漏重建与Ⅱ级者基本相同,但最后一层均选用大块阔筋膜和带蒂鼻中隔黏膜瓣覆盖,除蝶窦内支撑外,加用碘仿纱条鼻腔内填塞支撑。
1.3 围术期危险因素筛选根据文献资料和临床经验所选择的可能影响ETS术后死亡的因素,包括患者年龄、肿瘤大小、质地、术中出血量、术中有无脑脊液漏、术后有无脑脊液漏、肿瘤是否全切、内科疾病≥2种、ETA或是EETA共9个因素。①根据Mahmoud分级法[6]依术中所见将肿瘤质地分为3级。质地软:切开硬膜后,瘤体组织可自行涌出,用吸引器较容易吸除肿瘤,不需或较少需要借助刮匙刮除;质地中等: 瘤体组织不能够自行涌出,借助刮匙可以刮除;质地韧:刮匙刮除困难,用取瘤钳取瘤有明显牵拉感, 常需电凝及锐器的配合才能切除肿瘤。②术中出血量:依照手术麻醉单记录。③内科疾病包括原发性高血压病史、糖尿病病史、心脏病病史、脑血管疾病史、呼吸系统疾病史、慢性肝肾脏疾病史。
1.4 统计学分析应用SPSS 22.0软件进行统计分析,数据均为分类变量,采用χ2检验或Fisher确切概率法行单因素分析验证各因素与ETS术后死亡的关系,将单因素分析中具有统计学意义的指标纳入二元多因素Logistic回归分析探究术后死亡的独立危险因素。以P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 死亡原因分析ETS术后总体死亡率为0.55%(9/1 635),其中ETA术后死亡率为0.27%(4/1 470), EETA术后死亡率为3.0%(5/165)。垂体瘤死亡率为0.39%(5/1 289),颅咽管瘤死亡率为2.5%(3/118),鞍区脑膜瘤死亡率为4.3%(1/23)。死亡原因:死于术区出血及血肿3例(蛛网膜下腔出血1例,残余肿瘤出血及术区血肿2例),感染3例(颅内感染2例,血行感染1例),下丘脑损伤1例,血管损伤1例,癫痫持续状态1例, 见表 1。
2.2 ETS术后死亡患者影像学资料死亡患者术前、术后影像学检查(CT、CTA、MRI)见图 1~4。
2.3 影响ETS术后死亡的单因素分析
结果显示,肿瘤长径>3 cm、肿瘤质地坚韧、术中出血量多、术中有脑脊液漏、术后顽固性脑脊液漏(>1周)、肿瘤残余、EETA可能与术后患者死亡有关(均P<0.05)。而年龄、内科疾病≥2种与术后死亡无关(均P>0.05),见表 2。
影响因素 | 对照组 | 死亡组 | χ2值 | P值 |
年龄/岁 | 32.818 | 1.000 | ||
>60 | 19(21.1) | 2(22.2) | ||
≤60 | 71(78.9) | 7(77.8) | ||
肿瘤长径/cm | 19.800 | <0.001 | ||
>3 | 6(6.7) | 5(55.6) | ||
≤3 | 84(93.3) | 4(44.4) | ||
肿瘤质地坚韧 | ||||
是 | 10(11.1) | 6(66.7) | 18.637 | <0.001 |
否 | 80(88.9) | 3(33.9) | ||
术中出血量/mL | 25.862 | <0.001 | ||
≤200 | 86(95.6) | 4(44.4) | ||
>200 | 4(4.4) | 5(55.6) | ||
术中脑脊液漏 | 23.929 | <0.001 | ||
有 | 15(16.7) | 8(88.9) | ||
无 | 75(83.3) | 1(11.1) | ||
术后脑脊液漏 | 11.051a | 0.004 | ||
无 | 85(94.4) | 6(66.7) | ||
有脑脊液漏≤1周 | 5(5.6) | 1(11.1) | ||
有脑脊液漏>1周 | 0(0.0) | 2(22.2) | ||
全切 | 27.652 | <0.001 | ||
是 | 84(93.3) | 3(33.3) | ||
否 | 6(6.7) | 6(66.7) | ||
内科疾病≥2种 | 4.542 | 0.091 | ||
是 | 4(4.4) | 2(22.2) | ||
否 | 86(95.6) | 7(77.8) | ||
手术入路 | 30.040 | <0.001 | ||
ETA | 87(96.7) | 4(44.4) | ||
EETA | 3(3.3) | 5(55.6) | ||
a: 为Fisher’s检验值 |
2.4 影响ETS术后死亡的多因素Logistic回归分析
结果显示,术中脑脊液漏(OR: 34.410,95%CI:1.556~760.760,P=0.025)为ETS术后死亡的独立危险因素(表 3)。
因素 | B | se | wald | P值 | OR值 | 95%CI |
肿瘤长径>3 cm | 0.024 | 1.885 | 0.000 | 0.990 | 1.025 | 0.025~41.257 |
肿瘤质地坚韧 | 2.342 | 1.494 | 2.457 | 0.117 | 10.399 | 0.556~194.370 |
术中出血量>200 mL | 1.389 | 6.779 | 0.042 | 0.838 | 4.010 | <0.001~2.362×106 |
术中脑脊液漏 | 3.538 | 1.580 | 5.018 | 0.025 | 34.410 | 1.556~760.760 |
肿瘤残余 | -2.859 | 2.028 | 1.987 | 0.159 | 0.057 | 0.001~3.053 |
EETA | 1.466 | 6.770 | 0.047 | 0.829 | 4.332 | <0.001~2.508×106 |
术后脑脊液漏 | -2.542 | 2.216 | 1.317 | 0.251 | 0.079 | 0.001~6.051 |
3 讨论
鞍区肿瘤大多数为良性,治疗上仍以手术为主,随着技术和设备的发展与提高,目前ETS治疗鞍区肿瘤已成为主流术式。神经内镜应用后虽提高了切除率和安全性,但也出现了一些新的挑战,存在一定死亡率。国内外单篇文献报道的ETS术后死亡病例数均较少,MESSERER等[7]报道473例行ETS的患者,其中1例(0.2%)死亡;死亡原因为血管损伤后假性动脉瘤形成并破裂出血。SONG等[8]报道30例行ETS的患者,1例(3.3%)死亡;死亡原因为下丘脑损伤。AGAM等[4]报道170例行ETA的患者,其中1例(0.6%)死亡;死亡原因为术区出血及血肿。张斌等[9]报道2例鞍区肿瘤于ETS术后死亡,死亡原因为蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH) 1例,颅内感染1例。李守汉等[10]报道110例行ETA的患者,其中1例(0.1%)死亡;死亡原因为癫痫大发作。李振举等[11]报道通过尸检4例行ETS术后死亡的纠纷病例,死亡原因为SAH 3例,肺动脉栓塞1例。结合本组死亡病例,围术期术区出血及血肿、感染、下丘脑损伤、血管损伤、癫痫持续状态均为ETS术后的死亡原因。本研究就ETS术后死亡原因及死亡的危险因素进行分析,并探讨应对策略,以期减少手术死亡率、降低重残率。
术区出血及血肿是ETS术后死亡的主要原因之一,多发生在术后24 h内,包括SAH、残余肿瘤出血及术区血肿。SAH的发生主要与术中脑脊液漏有关,血液经鞍隔漏口进入蛛网膜下腔造成SAH。因此术中注意吸引器吸血,保持术区干净,尤其对于有鞍隔漏口者应彻底止血,术毕彻底冲洗积血。PURI等[12]指出,发生SAH死亡率与血管痉挛严重程度及持续时间显著相关,因此早发现、早治疗SAH可有效改善患者预后。而肿瘤残余出血及术区血肿的发生主要与肿瘤形态、质地、血供等多种因素有关,对于肿瘤巨大向鞍上、鞍背、鞍旁、斜坡方向生长明显,鞍上大于鞍内部分的“倒葫芦”形状,影像学提示肿瘤质地硬韧、血供丰富者均不宜选择ETS[13]。因此,术前应严格把握该术式的适应证。术中最大程度全切肿瘤;不能全切者仔细止血残余肿瘤创面。术后如瘤腔出血量少且局限时可采取保守治疗;当瘤腔内血肿直径较大时(≥2 cm)且患者出现视力或意识障碍,立即再次经蝶手术清除血肿后患者常可恢复良好。当瘤体出血合并破入脑室,可采取脑室穿刺引流术或开颅手术清除积血,但预后大多欠佳。
感染(包括颅内感染及血行感染)是ETS术后又一主要死亡原因。ETS并非无菌通道,多种细菌仍可能逆行侵入颅内,术中、术后脑脊液漏是颅内感染主要危险因素[14-16]。本组多因素分析结果亦显示术中脑脊液漏为ETS术后死亡独立危险因素。因此,预防术中及术后脑脊液鼻漏对于降低死亡率非常重要。我们的经验是参照Kelly分级标准,根据术中脑脊液漏的级别进行相应强度的鞍底重建策略。对于EEA,近年我科采用“原位骨瓣联合游离中鼻甲黏膜瓣”颅底重建技术取得良好效果,颅内感染率明显降低[17]。本组有1例因血行感染而死亡,考虑病原菌逆行经破裂的海绵窦漏口直接侵入血液所致。有报道ETS术后菌血症发生率约0.5%,一旦发生菌血症,病死率可达3.1%[18]。因此,术后患者若出现不明原因高热、寒战等全身感染中毒症状,需警惕血行感染,尽早完善血培养,及时抗感染治疗。
下丘脑损伤的患者可出现持续昏迷、高热、尿崩、电解质紊乱、呼吸循环紊乱等多种临床表现。SONG等[8]报道1例ETS术后发生下丘脑损伤的死亡患者,是由于肿瘤血供丰富致术中出血影响了局部解剖标志的识别,从而误伤下丘脑。与其不同的是,本组1例死于下丘脑损伤是因肿瘤质地坚韧、与下丘脑粘连紧密而强行剥离肿瘤导致。单因素分析亦显示肿瘤质地坚韧可能与手术死亡相关。我们的经验是首先要树立下丘脑为重要结构的观念,磁共振T1、T2呈双低信号常提示肿瘤质地坚韧,术中应行技术性残留,不可过分追求全切率而强行剥离。术中、术后常规应用糖皮质激素对防止下丘脑损伤有一定作用。其主要是利用糖皮质激素强大的抗炎作用,提高血管紧张性,降低毛细血管壁的通透性,减少下丘脑的充血,进而抑制炎性渗出和浸润。
血管损伤发生率较低,但为该手术最为凶险的并发症,具有高致残率和高死亡率。PERRY等[19]报道血管损伤发生率与肿瘤病理类型有关,软骨样肿瘤(脊索瘤、软骨肉瘤)发生率最高,其次为脑膜瘤,而垂体腺瘤的血管损伤并不常见。本组鞍区脑膜瘤死亡率为4.3%(1/23),居所有肿瘤病理类型死亡率的首位。目前针对鞍区脑膜瘤选择ETS或开颅手术仍有争议,ETS可避免开颅显露对脑组织的牵拉,减少了对视神经、视交叉、垂体柄的干扰及损伤,但该入路仅对于局限于中线生长、没有重要血管神经包裹粘连、蝶窦内侵犯的脑膜瘤具有明显优势,对于鞍上肿瘤巨大、包绕血管宜选择开颅。因此术前应常规行血管成像检查了解动脉主干解剖走形、肿瘤与周围血管关系、肿瘤滋养血管及走形。术中使用神经导航、多普勒辅助技术探查血管,可降低血管损伤发生。颈内动脉、基底动脉损伤后均可能形成假性动脉瘤,多在术后3周到数年内破裂大出血致死。故术后应常规行DSA或CTA,若证实有假性动脉瘤形成,应积极予以治疗[7]。
ETS术后癫痫持续状态致死报道较少。癫痫持续状态可使患者缺氧缺血和脑水肿等一系列病理生理变化,导致中枢衰竭、呼吸停止死亡。有报道低钠血症易引起癫痫发作,同时短时间(24 h)内血钠下降幅度越大,癫痫发生率越高,当血钠下降幅度>15 mmol/L时,癫痫发作概率明显增高[20-21]。机制可能为血钠降低时细胞外液进入细胞内,造成脑细胞水肿后可迅速增加神经元兴奋性,降低癫痫发作的阈值,进而诱发癫痫[22]。ETS术后多易出现尿崩症、低钠,或者高钠后血钠大幅度下降,从而诱发癫痫持续状态危及生命,故保持水电解质平衡至关重要。
综上所述,术区出血及血肿(蛛网膜下腔出血、残余肿瘤出血及术区血肿)、感染(颅内感染、血行感染)、下丘脑损伤、血管损伤、癫痫持续状态均为ETS术后患者的死亡原因。术中脑脊液漏为ETS术后发生死亡的独立危险因素。本研究结果为临床工作中降低ETS术后的死亡率提供了参考数据。但本研究病例数量有限,且为单中心回顾性研究,尚不能提供高级别的循证医学证据,仍需多中心的随机临床对照试验来证实ETS术后死因的危险因素。
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