异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT)目前仍然是治愈某些血液病的重要手段,其疗效受很多因素影响,尤其是一些移植相关并发症[1-2]。出血性膀胱炎(hemorrhagic cystitis, HC)是allo-HSCT中常见的并发症之一,近年国内外报道的发生率为5.6%~40%[3-9]。其临床症状包括血尿、尿频、尿急、尿痛、排尿困难、排尿时灼烧感和尿失禁、腹部或耻骨上疼痛、尿梗阻、肾或膀胱损害[10],严重者致使患者生活质量显著下降,甚至危及患者生命。HC的治疗尚无标准程序,主要以水化、碱化尿液为基础,部分患者可行抗病毒治疗,严重者需要行膀胱持续冲洗,甚至外科干预。
HC的发病原因尚不明确,近年研究表明,早发型HC可能与血小板减少、预处理中烷化剂的使用以及全身照射放疗等相关,而迟发性HC(late-onset HC,LOHC)与HLA相合程度、移植后的病毒感染、急性移植物抗宿主病(acute graft-versus-host disease, aGVHD) 的发生等多种因素相关[3-4, 11-13],由于各中心诊断标准以及移植过程差异,危险因素分析结果各异,尚有许多存在争议的危险因素有待进一步验证。本研究对本院2016-2020年接受allo-HSCT治疗的患者资料进行了回顾性分析,主要关注LOHC的发生情况,旨在分析可能影响LOHC发生的因素,以期找到新的危险因素,为临床治疗提供依据,从而提高allo-HSCT的治疗质量。
1 资料与方法 1.1 临床资料回顾性分析2016-2020年于重庆医科大学附属第一医院血液内科接受allo-HSCT治疗的227例患者的临床资料。其中男性120例,女性107例,移植时的中位年龄31(12~65)岁。基础疾病包括:急性白血病(acute leukemia, AL)162例,其中急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)103例,急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL)55例,急性混合细胞白血病4例;骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome, MDS)16例,慢性髓系白血病(chronic myeloid leukemia, CML)6例,重型再生障碍性贫血(severe aplastic anemia, SAA)27例,多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)7例,淋巴瘤7例,嗜血细胞综合征和阵发性睡眠性血红蛋白尿各1例。移植类型包括:单倍体移植153例,亲缘全相合移植61例,无关供者移植13例(HLA全相合5例,9/10相合8例)。本研究获得本院临床科研伦理委员会批准审批(2021-397)。
1.2 预处理及GVHD的预防血液肿瘤疾病的预处理以BUCY(白消安+环磷酰胺)为主,部分患者联合FA[氟达拉滨(fludarabine, FLU)+阿糖胞苷]/CA(克拉屈滨+阿糖胞苷)、地西他滨(decitabine,DEC)、去甲氧柔红霉素(idarubicin,IDA)、依托泊苷(etoposide,VP-16)或司莫司汀。部分MM患者采用改良FC[FLU+环磷酰胺(cyclophosphamide,CY)]+马法兰(melphalan,MEL)进行预处理。SAA的预处理方案为改良FC,联合兔抗人胸腺细胞球蛋白(anti-human thymocyte globulin,ATG)/抗人T细胞兔免疫球蛋白(aTG-Fresenius, ATG-F)和/或后置CY。
GVHD的预防以环孢素A(cyclosporin A, CsA)/他克莫司(tacrolimus, FK506)+短程甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)+吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil,MMF)为基础。HLA不全相合者,联合ATG/ATG-F或者后置CY;HLA全相合者,不使用或者加用减低剂量的ATG/ATG-F。
1.3 病毒感染的预防及监测常规予以更昔洛韦,序惯膦甲酸钠预防病毒感染,造血重建稳定后调整为阿昔洛韦;移植后1个月内,每周输注丙球0.4 g/kg,之后根据病情间断输注。移植后每周监测EBV、CMV DNA定量;出现血尿或者尿路刺激症状时,即时监测CMV-DNA,同时筛查BK病毒、腺病毒和JC病毒。
1.4 HC的防治和疗效判断预防:预处理开始即予以补液水化、碱化尿液;使用CY的0、4、8、12 h予以美司钠解救(每日总量为CY日剂量的1~1.5倍)。治疗:加强水化、碱化尿液,利尿、解痉、止痛治疗;部分患者加强抗病毒治疗;Ⅲ、Ⅳ度HC,可行膀胱持续冲洗,部分患者予以地塞米松膀胱灌注等治疗,合并aGVHD者同时接受抗排异治疗。尿路刺激症状消失且无肉眼、镜下血尿者,为完全缓解(complete remission,CR)。
1.5 定义移植后粒系、巨核系及造血重建的定义参照文献[14]。原发性植入失败的定义参照文献[2, 15]。HC参照文献[14, 16]定义为持续血尿,伴下尿路刺激症状,排除泌尿系结石、感染、肿瘤,血管内溶血及妇科疾病等。根据血尿的严重程度分度[14, 17-18]:镜下血尿为Ⅰ度,肉眼血尿为Ⅱ度,肉眼血尿伴血凝块为Ⅲ度,肉眼血尿伴血凝块致尿路梗阻则为Ⅳ度。LOHC是指预处理结束1周后发生的HC[17-18]。参照文献[19]诊断aGVHD并分级。CMV-DNA或EBV-DNA阳性定义为DNA定量>103copies/mL。
总生存期(overall survival,OS)定义为移植后至因任何原因导致的死亡或末次随访日。无进展生存期(progress free survival,PFS)定义为移植后至疾病进展、复发或末次随访日。
1.6 统计学分析采用SPSS 25.0统计软件。计量资料以中位数(范围)表示,计数资料以例(%)表示。计量资料组间比较采用t检验,计数资料采用χ2检验或者Fisher精确检验。二分类变量的相关性分析采用Spearman检验。χ2检验用于单因素分析,采用Logistics回归模型进行多因素分析。主要终点事件为OS和PFS,采用Kaplan-Meier曲线分析,选用Log-Rank检验,生存曲线交叉时选用Tarone-Ware检验。检验水准α=0.05。
2 结果 2.1 造血重建227例患者输注的干细胞采集物中CD34+细胞的中位数为6.71(1.01~33.86)×106/kg,其中215例造血重建,粒系重建的中位时间为13(7~30)d,巨核系重建的中位时间为14(8~40)d。余下12例患者因植入失败或植入不良早期死亡或行二次移植,未纳入因素分析。
2.2 LOHC 2.2.1 LOHC的发生及临床特征227例患者中,有72例(31.7%)在移植后中位31(8~80)d发生LOHC,中位持续时间为24(3~100)d,其中Ⅰ级6例(8.3%),Ⅱ级22例(30.6%),Ⅲ级36例(50.0%),Ⅳ级8例(11.1%)。在72例HC患者中,有17例(23.6%)发生aGVHD,有27例(37.5%)CMV-DNA阳性,31(43.1%)例EBV-DNA阳性,49例送检BK病毒有8例(16.3%)阳性,18例送检JC病毒有1例(5.6%)阳性。70例患者经治疗后获得CR,余下2例在未缓解的情况下分别死于重症肺炎和颅内出血。
2.2.2 危险因素分析不管是移植后35 d内LOHC的发生(r=-0.037,P=0.584),还是整体LOHC的发生情况(r=-0.008,P=0.902)都与患者造血重建无显著相关。对造血重建的215例患者进行LOHC的危险因素分析。根据是否发生LOHC分为LOHC组(n=68)和non-LOHC组(n=147),结合文献报道及本研究的临床资料,选择19个因素进行单因素和多因素分析(表 1)。BK病毒、JC病毒等未定期监测,故未纳入分析。结果显示供受性别、预处理方案包含FA/CA、CMV-DNA阳性以及aGVHD的发生与HC的发生相关(P值分别为0.047、0.001、0.016和0.008,表 1)。同时,对应用ATG/ATG-F且造血重建的162例患者进一步分析显示,使用ATG还是ATG-F以及是否减量使用(ATG<7.5 mg/kg或ATG-F<15 mg/kg)对LOHC的发生无影响(P值分别为0.707和0.353)。
临床特征 | LOHC组(n=68) | non-LOHC组(n=147) | P值 |
性别 | 0.700 | ||
男 | 38(55.9) | 78(53.1) | |
女 | 30(44.1) | 69(46.9) | |
年龄/岁 | 0.289 | ||
≤18 | 11(16.2) | 21(14.3) | |
>18~45 | 44(64.7) | 83(56.5) | |
>45 | 13(19.1) | 43(29.3) | |
疾病 | 0.730 | ||
AL | 51(75.0) | 106(72.1) | |
MDS | 3(4.4) | 12(8.2) | |
SAA/PNH | 7(10.3) | 17(11.6) | |
其他 | 7(10.3) | 12(8.2) | |
移植类型 | 0.219 | ||
单倍体 | 49(72.1) | 92(62.6) | |
同胞全相合 | 14(20.6) | 47(32.0) | |
无关供者 | 5(7.4) | 8(5.4) | |
供受性别 | 0.047 | ||
男供女 | 24(35.3) | 46(31.3) | |
女供女 | 6(8.8) | 23(15.6) | |
女供男 | 16(23.5) | 16(10.9) | |
男供男 | 22(32.4) | 62(42.2) | |
血型相合 | 0.877 | ||
是 | 41(60.3) | 87(59.2) | |
否 | 27(39.7) | 60(40.8) | |
预处理方案 | |||
BU | 0.419 | ||
有 | 61(89.7) | 126(85.7) | |
无 | 7(10.3) | 21(14.3) | |
FA/CA | 0.001 | ||
有 | 36(52.9) | 43(29.3) | |
无 | 32(47.1) | 104(70.7) | |
VP-16 | 1.000 | ||
有 | 3(4.4) | 7(4.8) | |
无 | 65(95.6) | 140(95.2) | |
DEC | 0.620 | ||
有 | 15(22.1) | 37(25.2) | |
无 | 53(77.9) | 110(74.8) | |
预防GVHD | |||
CsA | 39(57.4) | 84(57.1) | 0.977 |
FK506 | 29(42.6) | 63(42.9) | |
ATG/ATG-F | 0.549 | ||
有 | 53(77.9) | 109(74.1) | |
无 | 15(22.1) | 38(25.9) | |
后置CTX | 0.288 | ||
有 | 12(14.0) | 18(12.2) | |
无 | 56(82.4) | 129(87.8) | |
移植物CD34+细胞/×106·kg-1 | 6.72(1.56~18.70) | 6.75(1.01~33.86) | 0.163 |
重建时间/d | |||
粒系 | 14(9~24) | 13(7~30) | 0.675 |
巨核系 | 14(9~40) | 14(8~40) | 0.561 |
CMV-DNA | 0.016 | ||
阳性 | 26(38.2) | 33(22.4) | |
阴性 | 42(61.8) | 114(77.6) | |
EBV-DNA | 0.154 | ||
阳性 | 30(44.1) | 50(34.0) | |
阴性 | 38(55.9) | 97(66.0) | |
aGVHD | 0.008 | ||
有 | 17(15.0) | 16(10.9) | |
无 | 51(75.0) | 131(89.1) |
进一步多因素分析结果显示,预处理方案包含FA/CA、CMV-DNA阳性以及aGVHD的发生是LOHC发生的危险因素(P值分别为<0.001、0.021和0.028);供受性别对LOHC的发生也有显著影响(P=0.025),其中女供男相对于男供男而言,显著增加了LOHC的发生风险(OR=3.902,95%CI:1.524~9.987,P=0.005,表 2)。
临床特征 | 回归系数 | 标准误 | Wald | OR | 95%CI | P值 |
供受性别 | 9.367 | 0.025 | ||||
男供女 | 0.486 | 0.380 | 1.631 | 1.626 | 0.771~3.427 | 0.202 |
女供女 | -0.160 | 0.556 | 0.083 | 0.852 | 0.286~2.535 | 0.773 |
女供男 | 1.361 | 0.480 | 8.060 | 3.902 | 1.524~9.987 | 0.005 |
男供男a | ||||||
FLU/CLA+Ara-C | 1.293 | 0.340 | 14.515 | 3.645 | 1.874~7.091 | <0.001 |
CMV-DNA | 0.789 | 0.341 | 5.357 | 2.202 | 1.129~4.296 | 0.021 |
aGVHD | 0.919 | 0.417 | 4.841 | 2.506 | 1.106~5.679 | 0.028 |
a:作为参照 |
2.3 生存分析
215例患者造血重建后中位随访20.4(1.1~67.2)个月,26例(12.1%)出现疾病进展或复发,32例(14.9%)死亡,其中4例因疾病进展死亡,18例死于感染,8例死于出血,余下2例的死亡原因分别为Ⅳ度肠道aGVHD和肝衰竭。5年PFS率为84.2%(95%CI:81.1%~87.3%),5年OS率为81.7%(95%CI:78.6%~84.8%,图 1A)。LOHC组和non-LOHC组的5年PFS率分别为85.7%(95%CI:80.9%~90.5%)和83.7%(95%CI:79.9%~87.5%),5年的OS率为74.2%(95%CI:68.3%~80.1%)和85.1%(95%CI:81.5%~88.7%),两组的PFS差异无统计学意义(P=0.778),但LOHC组的OS率显著低于non-HC组(P=0.035,图 1B)。不管是单纯发生aGVHD或LOHC,还是aGVHD合并LOHC的患者,PFS差异均无统计学意义(P>0.05,图 1C),但aGVHD合并LOHC患者的OS要比没有aGVHD和LOHC的差(P=0.005,图 1D)。
2.4 LOHC亚组分析
在68例造血重建的LOHC患者中,Ⅰ~Ⅱ度有27例(39.7%),Ⅲ~Ⅳ度有41例(60.3%),LOHC的严重程度对其PFS和OS无影响(P值分别为0.545和0.609,图 2)。共有17例(25.0%)发生aGVHD,Ⅰ度以上aGVHD(10例)的发生对LOHC患者的PFS无显著影响(P=0.221),但会显著降低LOHC患者的OS(P=0.040,图 3)。
2.5 SAA亚组分析
23例SAA患者移植后造血重建,中位随访22.5(2.8~66.5)个月,有7例(30.4%)发生LOHC,无患者复发。移植类型为单倍体或同胞全相合、外周造血干细胞移植或联合骨髓移植对LOHC的发生均无显著影响(P值分别为1.000和0.667)。是否发生LOHC对移植后造血重建的SAA患者的OS差异无统计学意义(P=0.513,图 4)。
2.6 AL亚组分析
157例AL患者造血重建,中位随访19.9(1.1~67.2)个月,有51例(32.5%)发生LOHC。移植前的中位化疗疗程为3(1~18)周,移植前疾病处于CR1的AL患者LOHC发生率较低(OR=2.964,95%CI:1.255~ 7.003,P=0.013)。LOHC的发生对移植后造血重建的AL患者的PFS差异无统计学意义(P=0.505),但OS显著低于non-LOHC组(P=0.024,图 5)。
3 讨论
随着HSCT在血液病治疗中的广泛应用,如何防治移植并发症成为临床关注重点,作为移植后常见并发症之一的HC也逐渐被重视。不同研究中心报道的LOHC发生率有差异,多在20.0%~40.0%之间[3-4, 7-9, 11, 20-21],本研究LOHC的发生率为31.7%,与文献报道相似。LOHC的发生与多种因素相关,目前已明确LOHC与CMV、BK病毒等感染以及aGVHD相关,但仍有一些因素存在争议。
3.1 性别、年龄和LOHC的关系国内外研究发现在儿童allo-HSCT患者中,LOHC的发生与性别、年龄是否<6岁等因素显著相关[9, 21-22]。而成人患者中,年龄、性别是否对LOHC的发生有显著影响,仍然存在争议。ARAI等[23]回顾性分析了249例接受allo-HSCT患者的临床资料,发现年龄>45岁会显著增加LOHC风险(P=0.02)。LUNDE等[17]对1321例allo-HSCT患者的回顾性分析的单因素显示,患者为男性、年龄≤20岁与LOHC的发生相关(P值均<0.01),多因素分析在未纳入预处理强度、年龄的情况下仍然提示男性是HC发生的高危因素(P=0.01)。国内多数研究表明患者年龄、性别以及供受性别是否相合与LOHC的发生无关[8, 11, 13]。本研究未发现年龄及患者性别与LOHC的发生相关,但对于男性患者,女性供者会增加其LOHC的发生风险(OR=3.902,95%CI:1.524~9.987,P=0.005)。研究表明,女性供者可能增加GVHD的风险,降低移植患者预后,这与其采集的移植物中含有针对H-Y抗原的抗体有关系,但具体机制不明[24]。本研究女供男较男供男LOHC发生率高,考虑也是与性别差异之间的免疫因素影响有关。
3.2 疾病与LOHC的关系患者原发疾病是否对移植后LOHC的发生有显著影响,目前仍无定论。有研究表明,非恶性疾病或者高危恶性疾病是移植后LOHC发生的高危因素(P<0.01)[17]。邓兰兰等[9]对276例行allo-HSCT的患儿的分回顾性分析结果显示,单因素分析显示基础疾病是影响LOHC发生的危险因(P<0.05),但经多因素分析,并无相关意义。郑凤美等[13]对移植前的疾病状态进行再分层研究,但并未发现高危和标危组间的LOHC发生率有显著差异。本研究在针对所有疾病的多因素及单因素分析中,均未见疾病差异与LOHC的发生显著相关。但在AL的亚组分析中,发现移植前疾病处于CR1的AL患者LOHC发生率较低(OR=2.964,95%CI:1.255~7.003,P=0.013)。基础疾病以及移植前疾病状态,可能影响后续预处理方案的选择,再加上移植、感染等相关因素的相互影响,可能削弱了其对LOHC作用,相关结果还需进一步扩大样本量研究。
3.3 预处理药物与LOHC的关系CY、BU是目前清髓性预处理方案的主要组成药物,前者的代谢产物可与膀胱黏膜结合,引起膀胱黏膜内层形成溃疡,基底膜及周围血管损伤,导致HC[25];后者可直接损伤膀胱黏膜;两者联合预处理时,体内的谷胱甘肽和细胞色素P450显著减少,使两种药物代谢变缓,进一步加重对膀胱黏膜的损伤[9]。除此之外,许多化疗药物,比如异环磷酰胺、VP-16等的代谢产物均可导致尿道黏膜上皮细胞损伤。这些预处理相关化疗药物的使用,不仅与早发型HC相关,还可能与早期发生的LOHC相关[26]。本研究多数患者预处理以BUCY为基础,故结果并未提示BU或CY的应用会增加LOHC的发生风险,但包含FA/CA的强化预处理方案会显著增加LOHC的风险(OR=3.621,95%CI:1.862~7.043,P<0.001),可能与强化预处理方案的毒性、严重的骨髓抑制及免疫等因素相关,具体机制有待进一步研究。
3.4 病毒感染、aGVHD与LOHC的关系绝大多数研究表明CMV、BK病毒感染以及aGVHD是LOHC发生的独立危险因素[3, 9, 11-12, 23, 27]。早期研究表明,CMV感染是LOHC发生的危险因素,其可能机制为病毒复制导致病毒尿、移植后宿主对尿上皮细胞的异源免疫导致血尿[23]。国外研究针对病毒相关LOHC研究多聚焦于BK病毒,allo-HSCT的患者约有50%尿中可检出BK病毒[4, 28],载量超过1×107 copies/mL是BK相关HC的诊断标准之一,其敏感性为86%,特异性为60%[18]。BIELORAI等[29]的研究结果认为,CMV感染并不直接引起HC,而是通过促进BK病毒的扩增,导致HC的发生,GVHD或CMV血症的存在可能有助于低拷贝数的BK病毒感染相关HC的发生。本研究单因素及多因素结果均显示CMV-DNA阳性和aGVHD的发生是LOHC的独立危险因素,与国内外报道相符。由于本研究尚未规律监测BK病毒载量,故未将其纳入因素分析,但是随着病毒感染的重视,后期拟将BK病毒DNA定量监测作为移植后常规监测项目。
除此之外,有些研究表明LOHC可能还与移植类型、HLA相合程度及ATG的使用相关[8, 30]。本研究并未发现移植类型、ATG/ATG-F的使用或者相关药物的剂量与LOHC相关,后续有待扩大样本量及进一步分层研究来验证。
3.5 LOHC对生存的影响LOHC的发生是否对患者的生存有显著影响,仍存在争议[3, 8, 17]。本研究生存分析结果显示LOHC的发生对患者的PFS虽无显著影响(P=0.778),但可显著降低其OS(P=0.035)。Ⅰ度以上aGVHD的发生会显著降低LOHC患者的OS(P=0.040),且aGVHD合并LOHC患者的OS比没有aGVHD和LOHC的更差(P=0.005)。提示为了提高患者的OS,需要高度重视LOHC以及aGVHD。移植前疾病处于CR1的AL患者,造血重建后的LOHC发生率较低(OR=2.964,95%CI: 1.255~7.003,P=0.013),而LOHC的发生显著降低了AL患者的OS(P=0.024)。提示计划allo-HSCT的AL患者,最好在CR1的状态下行allo-HSCT,并且为了提高移植质量,治疗期间应当更加注重LOHC的监测和防治。
综上,本研究发现供受性别不合、强化预处理方案(包含FA/CA)、CMV-DNA阳性以及aGVHD的发生是LOHC发生的危险因素;LOHC的发生会降低患者的OS率;与无aGVHD或LOHC的患者相比,aGVHD合并LOHC的患者OS更差。提示为了减少LOHC的发生,延长患者OS,需注意以下几方面:①当患者为男性时,选择男性供者对预防HC发生是有利因素,当然还需兼顾其他因素;②对于拟行allo-HSCT的AL患者,应尽量在CR1状态时进行移植;③移植中注意选择适当的预处理方案,对于强化预处理的患者,尤其警惕LOHC的发生,加强防治;④积极预防及监测CMV感染和aGVHD的发生。
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