胶质瘤相关癫痫(glioma related epilepsy，GRE)即继发于胶质瘤的症状性癫痫，其发生率可达50%~90%^[1-2]。研究表明手术切除病灶和辅助抗肿瘤治疗后约80%的患者可能实现长期无癫痫发作^[3]。而对于长期无癫痫发作尤其是生存期较长的低级别胶质瘤(low-gradeglioma，LGG)及部分间变性胶质瘤患者，是否应停用抗癫痫药物(antiepleptic drugs，AEDs)成为患者及临床医师需要考虑的问题。尽管已有许多关于胶质瘤术后癫痫控制及发作的预测因素研究，但GRE机制尚未完全明确，停药需充分权衡患者获益及癫痫复发风险，是一个复杂且具有争议的问题^[4-6]。脑电图作为癫痫诊疗中重要的检查方法，在非肿瘤性癫痫患者中停药前脑电图异常是公认的可能导致癫痫复发的危险因素^[7]。目前关于GRE患者术后脑电图的研究较少。本研究拟回顾GRE患者停药前脑电图及临床资料，探讨动态脑电图(ambulatory electroencephalogram，AEEG)对术后长期无癫痫发作的GRE患者减停AEDs的指导价值。

1 资料与方法 1.1 一般资料

回顾性分析2014年1月至2020年6月于本院神经外科经手术治疗且长期随访的GRE患者AEEG及临床资料。纳入标准：①术前影像学资料确认为幕上病变，术后病理学诊断为WHOⅡ及WHOⅢ级的胶质瘤；②术前临床症状学、AEEG检查诊断为GRE；③术后随访时间为停用抗癫痫药后1年及以上。排除标准：①缺乏术前或术后AEEG及临床资料；②随访过程中出现肿瘤明显进展或复发；③不规律服用AEDs患者；④AEEG质量较差，影响分析。共筛选出68例患者纳入研究。其中男性40例，女性28例；年龄12~60(37.3±10.5)岁；术前癫痫发作≥3次37例，术前癫痫发作 < 3次31例；额叶38例，颞叶12例，顶叶5例，其他(累及多叶)13例；WHOⅡ级47例，WHOⅢ级21例；肿瘤全切除41例，次全切除27例，异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)1突变44例，Ki67≤10% 56例；停药后癫痫复发者31例，无癫痫复发37例。本研究已获得本院伦理委员会批准[2021年科研伦理(2021-525)]。

1.2 手术方法、术后随访及ADEs减停

68例GRE患者入院后开始服用抗癫痫药，术中均采用皮层脑电监护，对致痫灶行手术切除或皮层热灼。术后规律服用左乙拉西坦或丙戊酸钠，至少持续2年无发作。由神经外科临床医师根据患者围术期情况、随访磁共振综合评估后，与患者商讨决定是否减停药物。停药前患者均行AEEG监测，停药后至少随访1年。

1.3 方法

1.3.1 脑电图监测

AEEG监测采用深圳博英公司16导动态脑电图记录仪，电极放置使用估计国际10-20系统，参考电极为乳突参考。脑电图分析参数设置: 0.5~30 Hz，走纸速度30 mm/s，灵敏度7.5 μV/mm (可根据波幅适当调整)。脑电图结果分析由2名长期从事神经电生理的专业人员分别完成，若存在争议，则共同讨论决定。

1.3.2 AEEG结果判读

主要分析AEEG中有无痫性放电及PSWEs，并计算其数量。痫性放电包括棘波、尖波、多棘波及棘尖慢复合波，PSWEs定义为同时出现在各导联或双侧大脑前区的正弦型慢波，频率多为4~7 Hz的θ活动，也可为2~3 Hz的δ活动，波幅高于背景1倍及以上，通常成节律间歇性出现。选取患者睡眠状态NREMⅠ~Ⅱ期棘尖波数量较集中处进行分析，依据其数量差异分为：少量棘尖波，20 min内棘尖波 < 4个；中量棘尖波，20 min棘尖波≥4个，而10 s内 < 1个；大量棘尖波，10 s内棘尖波≥1个。选取患者清醒安静闭目状态下标记PSWEs，在其数量最集中处选取5 min进行分析。根据慢波数量差异分为: 少量，慢波数量≤10%；中量，10% < 慢波数量≤20%；大量，慢波数量>20%。

1.3.3 分组

根据患者停药后有无癫痫复发分为癫痫发作组(31例)及对照组(37例)(EngleⅠ级定义为术后癫痫控制，将EngleⅡ~Ⅳ级定义为术后癫痫发作)，比较2组患者停药前AEEG痫性放电及PSWEs之间的差异；对停药前AEEG显示痫性放电的47例患者临床资料进一步分析，探讨影响其癫痫预后的相关因素。

1.4 统计学分析

采用SPSS 25.0统计软件，计量资料用x±s表示，行两独立样本t检验，计数资料行χ²检验或Fisher精确检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 停药前AEEG差异与停药后癫痫复发关系

2.1.1 停药前AEEG有无痫性放电及PSWEs与癫痫的关系

发作组与对照组患者在性别、年龄、肿瘤级别及位置差异无统计学意义。发作组31例患者停药前AEEG中有痫性放电者29例(93.5%)，有PSWEs者11例(35.5%)，对照组37例患者停药前AEEG中有痫性放电者18例(48.6%)，有PSWEs者5例(13.5%)。发作组与对照组之间棘尖波及PSWEs出现率差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.1.2 棘尖波及PSWEs数量在发作组与对照组之间的差异

痫性放电与慢波数量在2组之间的差异行χ²或Fisher精确检验，结果显示: 2组患者棘尖波及PSWEs数量差异有统计学意义(P＜0.05，表 1)，发作组以中、大量棘尖波及PSWEs为主，对照组则主要为少量棘尖波及PSWEs。

2.2 影响停药前AEEG显示痫性放电患者癫痫预后的因素分析

进一步对停药前AEEG显示痫性放电患者的临床资料行χ²检验或Fisher精确检验显示，肿瘤切除程度及肿瘤累及皮层与癫痫预后有关(P＜0.05)，其他因素如年龄、性别、术前癫痫发作次数、术前AEEG显示痫性放电、肿瘤位置及级别、肿瘤大小、IDH1突变、Ki67表达水平对癫痫预后无明显影响(表 2)。

3 讨论

由于胶质瘤的弥漫性浸润生长特性，肿瘤并无完全明确界限，无法做到真正意义上的全切，因而术前有GRE病史的患者术后仍需常规使用抗癫痫药物。研究表明：20%~40%的GRE患者在术后长期抗癫痫治疗中出现AEDs副作用，如嗜睡、头晕、疲劳、认知障碍以及情绪或行为改变等，严重影响患者生活质量^[8-9]。但停用AEDs可能出现癫痫发作复发，部分患者还会产生耐药性^[10]。KERKHOF等^[9]在关于胶质瘤患者停用AEDs后癫痫复发的前瞻性研究中发现，停药组出现癫痫复发风险高于继续治疗组。并且在癫痫复发的情况下，LGG患者的肿瘤进展风险要比继续治疗组高出4倍，认为可能是由于丙戊酸也具有一定抗肿瘤作用^[11]。因此，即使GRE患者术后长期无癫痫发作，停用AEDs仍需谨慎。王磊等^[2]在GRE临床诊疗指南中建议，术前有GRE患者，病程 < 6个月且手术全切除肿瘤，≥12个月连续无发作可考虑停药。FRENCH^[10]则认为AEDs的停用需对每位患者进行个体化的风险收益评估。我们的前期研究发现^[12-13]：AEEG异常不仅与幕上肿瘤术前癫痫易感性相关，而且对开颅术后癫痫发作有一定预测价值。因此，本研究进一步探讨了术后长期无癫痫发作的GRE患者停药前AEEG异常是否与停药后癫痫发作相关以及伴有AEEG痫性放电时，影响患者癫痫复发的因素，以期为临床提供参考。

本研究发现发作组停药前AEEG中棘尖波出现率(29/31，93.5%)明显高于对照组(18/37，48.6%)，同时棘尖波数量在2组中也存在差异。发作组以中量及大量棘尖波为主(25/29，86.2%)，未发作组中主要是少量棘尖波(14/18, 77.8%)。LUNDSTROM等^[14]在对不同癫痫发作可能性及无癫痫病史患者的颅内脑电图数据的回顾性研究中发现：棘尖波的频率和波幅与患者癫痫发作的可能性以及局灶性癫痫患者癫痫发作区的接近程度相关。YAO等^[15]报道停药前脑电图异常的癫痫患者，停药后复发率高达73.2%。也有研究者认为停用AEDs前脑电图异常与停药后癫痫复发没有相关性^[16]。因此，发作间期的脑电图是否可用于预测癫痫发作仍存在争议。我们进一步对停药前AEEG中棘尖波出现率与癫痫复发率行Kappa一致性分析发现κ=0.431，可见虽然发作组棘尖波出现率及数量显著高于未发作组，但棘尖波出现率与癫痫复发并非高度一致。KAROLY等^[17]发现尽管癫痫发作前棘尖波出现率可能升高、不变甚至下降，但棘尖波与癫痫发作表现出相似的概率分布及周期性变化，认为它们并不是完全独立的过程，并且可能存在共同调控机制。因此，GRE患者停药前仍建议行脑电图检查，若存在中量或大量棘尖波则可考虑减缓停药并加强脑电图动态随访。

FRAUSCHER等^[18]在对8例癫痫患者头皮-颅内联合脑电图的分析中发现：频繁但不连续的广泛高幅慢波(即本研究定义的PSWEs)介导了癫痫活动的激活。同时我们的前期研究发现：PSWEs不仅与幕上肿瘤术前以及术后早期癫痫发作有关，并且是开颅术后癫痫发作的高危波形^[12-13]。在本研究中，发作组停药前AEEG中出现PSWEs者11例(35.5%)，中量PSWEs者2例，大量PSWEs者8例；未发作组停药前AEEG中出现PSWEs者5例(13.5%)，其中少量PSWEs者3例，中量及大量PSWEs者共2例。可见发作组PSWEs出现率及其数量明显高于未发作组，停药前AEEG中PSWEs可能与GRE患者停药后癫痫复发相关。MOXON等^[19]将癫痫的振荡状态描述为在高同步性和低同步性之间的交替变化，认为向癫痫发作过渡的关键因素是超同步性，而PSWEs是一个高度同步化的时期，通过影响中间神经元的功能，调节了它们控制癫痫发作的能力。MILIKOVSKY等^[20]发现PSWEs是帕金森患者非惊厥性癫痫发作的脑电图表现，并且在癫痫患者及动物模型中也显著增加，认为这些缓慢、短暂的事件代表了癫痫发生区内(或附近)的发作间期病理。故与GRE术后AEEG常出现的局灶性慢活动不同，停药前较多PSWEs可能与癫痫复发相关。

尽管GRE患者停药前AEEG棘尖波出现率及数量显著高于未发作组，但棘尖波出现率与癫痫复发并非高度一致。因此，本研究进一步分析了伴有AEEG痫性放电时，影响患者癫痫复发的因素。结果显示：肿瘤次全切及肿瘤累及皮层与GRE患者停药后癫痫复发相关；其他因素如年龄、性别、术前癫痫发作次数、术前AEEG显示痫性放电、肿瘤位置及级别、肿瘤大小、IDH1突变、Ki67表达水平对癫痫预后无明显影响。研究表明：神经胶质瘤细胞与神经元之间存在相互作用^[21-22]，使得神经元过度兴奋、癫痫发作与肿瘤生长联系起来；同时GILL等^[23]使用微电极阵列在离体胶质瘤模型中发现携带肿瘤的切片具有更大的癫痫发作倾向，并且包含多个不连续的癫痫病灶及源自肿瘤浸润边缘的痫性放电。可见，肿瘤次全切除和肿瘤累及皮层是影响GRE患者出现痫性放电和术后癫痫发作的重要因素^{[21, 24]}，与本研究结果相符合。同时，本研究发现肿瘤级别、IDH1突变及Ki67水平等是影响术前癫痫发作的因素^[25]，对术后癫痫复发无明显影响，表明GRE患者癫痫发作可能存在多种机制，并且术前癫痫发作的致痫过程可能与术后癫痫发作不同^[26]。

本研究为回顾性研究，且样本量较少，临床资料有限，未对患者AEDs使用情况、术前癫痫病程及减停药物后脑电图变化等因素进行研究，存在一定局限性。而停药后AEEG动态变化是否与GRE患者癫痫复发相关，我们将进一步随访及探讨。

综上所述，术后长期无癫痫发作的GRE患者停药需进行个体化的风险收益评估，而停药前AEEG异常可能与癫痫发作复发相关，能够为减停AEDs决策提供参考。当肿瘤为次全切除或肿瘤累及皮质，同时停药前AEEG显示中量、大量棘尖波及PSWEs时，需考虑减缓停药，延长患者无发作间隔时间以降低癫痫复发风险。