2. 610100成都，四川省医学科学院，四川省人民医院东院ICU
2. ICU of Eastern Branch, Sichuan Provincial Medical Sciences Academy & Sichuan Provincial People's Hospital, Chengdu, Sichuan Province, 610100, China
慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是临床常见多发病，有研究发现我国的COPD患者人数已近1亿[1]，慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)合并呼吸衰竭通常需机械通气治疗，是重症加强治疗病房(ICU)的常见急危重症，死亡率较高。影响AECOPD机械通气患者预后的因素有很多[2]，有研究表明AECOPD患者容易并发心功能不全，进而对AECOPD病程进展产生不良影响[3]。血流动力学不稳定及合并心力衰竭的机械通气患者出现困难脱机的风险更高、预后更差[4]。有研究表明, 行机械通气的AECOPD患者进行多因素评估后，对心功能不全的处理与合理的抗感染治疗有利于改善患者预后[5]。因此，及时准确的早期血流动力学及心功能监测，评估患者预后，尽早采取相应的治疗措施对改善患者预后具有重要意义。
目前对AECOPD患者预后评估的研究中，普遍使用APACHE Ⅱ评分评估患者预后，但单独使用APACHE Ⅱ评分评估患者预后存在一定偏差，预测效能并不理想[6-7]；有研究使用APACHE Ⅱ评分联合其他临床检验指标对患者进行预后评估，其预测效能也参差不齐[8-9]；而采用血流动力学指标及心功能指标对患者进行预后评估的研究极少。在ICU中血流动力学监测使用较多的脉搏指示连续心排血量监测(pulse indicated continuous cardiac output, PiCCO)存在操作复杂、费用昂贵等弊端，同时存在有创穿刺的并发症如血栓、导管相关性感染等风险[10]。超声心输出量监测仪(ultrasonic cardiac output monitor, USCOM)监测是应用连续多普勒超声测定血流动力学指标的无创监测技术，具有无创、快速、简便、准确、价格低等优点，可为患者制定治疗方案提供依据[11]，但目前对于USCOM的研究多为评估其指标的准确性及指导治疗的效果，对于USCOM指标用于AECOPD机械通气患者的预后评估的报道极少，其指标对患者预后的预测效果尚不明确。基于以上研究背景，本研究旨在评估USCOM所监测的血流动力学指标对AECOPD机械通气患者预后的预测价值，以探寻患者预后评估的新思路。
1 资料与方法 1.1 研究对象收集2017年6月至2020年12月在四川省人民医院东院ICU住院的121例AECOPD行机械通气治疗的患者进行回顾性队列研究，其中男性83例，女性38例。纳入标准：主要诊断符合2017年COPD诊断、治疗与预防全球策略(The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD)指南，符合机械通气指征[12]；入组患者均使用Drager Evita4呼吸机(德国)机械通气，通气模式及药物治疗方案按指南建议进行。排除标准：①患严重心瓣膜病、心包疾病、先天性心脏病；②有胸部手术史及影响USCOM监测者；③既往有脑血管意外病史遗留意识障碍、咳痰无力行气管切开者。本研究经四川省人民医院医学伦理委员会批准[伦审(研)2019316]，并征得受试者或授权家属的知情同意。
1.2 检测指标入组患者均在机械通气第1天行USCOM监测，由同1人连续测量3次取均值，收集以下USCOM指标：心输出量(cardiac output，CO)，心脏指数(cardiac index, CI)，流动峰值速度(peak velocity of flow, Vpk)，分钟距离(minute distance, MD)，速度时间积分(velocity time integral, Vti)，流动时间(flow time，FT)，校正流动时间(flow time corrected, FTc)，射血时间百分比(ejection time percent, ET%)，心肌收缩力(inotropy, INO)，每搏输出量(stroke volume, SV)，每搏输出量指数(stroke volume index, SVI)，每搏量变异度(stroke volume variability, SVV)，外周血管阻力(systemic vascular resistance, SVR)，外周血管阻力指数(systemic vascular resistance index, SVRI)。同时收集当天最差的临床指标，包括动脉血气、肝肾功能、电解质等临床指标及患者合并的慢性疾病情况，计算APACHE Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ)评分及氧合指数，随访患者28 d生存率。
1.3 统计学分析采用R-3.5.1、SPSS 24.0及MedCalc统计软件对数据结果进行处理，符合正态分布的计量资料采用x±s表示，组间比较采用t检验；非正态分布资料以中位数和四分位数间距[M(P25, P75)]表示，组间比较采用秩和检验，计数资料采用χ2检验；采用逐步回归法将差异有统计学意义的指标纳入多因素Logistic回归分析筛选独立预测因素，应用Logistic回归公式：ln[P/(1-P)]=β0+β1 X1+β2 X2+… +βm Xm)[13]建立联合指标预测模型并计算概率值；构建受试者工作特征曲线(ROC)评价各指标及预测模型的预测效能；应用Kaplan-Meier生存曲线以及log-rank检验进行生存分析。
2 结果 2.1 AECOPD机械通气患者的基线临床资料本研究最终入选121例患者，其中男性83例(68.59%)，女性38例(31.41%)，年龄(73.56±9.34)岁，既往有高血压病史56例(46.28%)、糖尿病史26例(21.48%)、脑血管意外病史(无意识障碍、咳痰乏力等后遗症)24例(19.83%)，合并肾功能不全41例(33.88%)、合并肝功能不全37例(30.57%)。
根据患者28 d结局分为死亡组和生存组，结果显示，患者28 d内死亡23例(19.0%)；两组患者之间性别、年龄、高血压、糖尿病史等一般资料，合并肝功能不全、肾功能不全比例，血白细胞、血红蛋白、丙氨酸氨基转移酶、白蛋白、肌酐水平、动脉血二氧化碳分压及氧合指数比较，差异无统计学意义。死亡组患者APACHE Ⅱ评分、既往脑血管意外病史比例高于生存组，差异有统计学意义(P < 0.05，表 1)。
| 组别 | n | 年龄/岁 | 性别(男/女) | 既往有高血压 | 既往有糖尿病 | 既往有脑血管意外 | 合并肾功能不全 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 生存组 | 98 | 73.60±9.28 | 64/34 | 48 (49.0) | 23 (23.5) | 16 (16.3) | 30 (30.6) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 死亡组 | 23 | 73.39±9.79 | 19/4 | 8(34.8) | 3 (13.0) | 8 (34.8) | 11 (47.8) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| P值 | 0.923 | 0.108 | 0.219 | 0.273 | 0.046 | 0.116 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 组别 | n | 合并肝功能不全 | 白细胞计数/109·L-1 | 血红蛋白/g·L-1 | 氧合指数/mmHg | PaCO2 /mmHg | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 生存组 | 98 | 29 (29.6) | 10.01 (6.72, 13.44) | 133 (115, 145) | 215 (189, 240) | 67.50 (56.75, 87.00) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 死亡组 | 23 | 8 (34.8) | 12.80 (8.01, 20.18) | 124 (106, 142) | 210 (166, 234) | 70.00 (63.00, 84.00) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| P值 | 0.627 | 0.082 | 0.496 | 0.554 | 0.405 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 组别 | n | ALT/U·L-1 | 白蛋白/g·L-1 | 肌酐/μmol·L-1 | APACHE Ⅱ评分 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 生存组 | 98 | 31.00 (16.75, 42.75) | 32.50 (28.97, 35.40) | 79 (60, 99) | 14 (10, 18) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 死亡组 | 23 | 32.40 (20.00, 76.00) | 33.50 (29.60, 37.45) | 83 (58, 181) | 18 (15, 25) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| P值 | 0.153 | 0.559 | 0.288 | 0.001 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| PaCO2：动脉血二氧化碳分压；ALT：丙氨酸氨基转移酶 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2.2 AECOPD机械通气患者的USCOM指标变化
死亡组患者Vti，MD，SVI，CO及CI指标均低于生存组患者，死亡组患者SVR及SVRI指标高于生存组患者，差异有统计学意义(P < 0.05)；其余USCOM指标在两组患者间比较，差异无统计学意义，见表 2。
| 组别 | n | Vpk/m·s-1 | Pmn/mmHg | Vti/cm | MD/m·min-1 | ET% |
| 生存组 | 98 | 0.86 (0.68, 1.10) | 0.91 (0.71, 2.52) | 16 (13, 19) | 15 (12, 18) | 47.5(32.9, 47.5) |
| 死亡组 | 23 | 0.74 (0.62, 0.95) | 0.95 (0.68, 1.70) | 11 (8, 15) | 13 (8, 16) | 46.0 (38.0, 50.0) |
| P值 | 0.061 | 0.330 | < 0.001 | 0.047 | 0.226 | |
| 组别 | n | FT/m·s-1 | FTc/m·s-1 | SV/mL | SVI/mL·m-2 | CO/L·min-1 |
| 生存组 | 98 | 258 (230, 327) | 347 (311, 425) | 39 (30, 46) | 23 (19, 29) | 3.9 (3.5, 4.6) |
| 死亡组 | 23 | 243 (230, 278) | 334 (308, 360) | 33 (22, 43) | 19 (14, 23) | 3.2 (2.4, 4.0) |
| P值 | 0.284 | 0.117 | 0.056 | 0.011 | 0.001 | |
| 组别 | n | CI/L·min-1·m-2 | SVR/ds cm-5 | SVRI /dscm-5·m-2 | SVV(%) | INO/W·m-2 |
| 生存组 | 98 | 2.5 (2.1, 2.9) | 1 905 (1 704, 2 448) | 2 836 (2 613, 4 083) | 69.5 (34.5, 110.5) | 0.9 (0.7, 1.3) |
| 死亡组 | 23 | 2.0 (1.5, 2.5) | 2 505 (1 791, 3495) | 3 955 (2 800, 5 635) | 85.0 (39.0, 108.0) | 0.9 (0.7, 1.2) |
| P值 | 0.002 | 0.015 | 0.013 | 0.587 | 0.467 | |
| Vpk：流动峰值速度；Pmn：平均压力梯度；MD：分钟距离；Vti：速度时间积分；FT：流动时间；FTc：校正流动时间；ET%：射血时间百分比；SV：每搏输出量；SVI：每搏输出量指数；CO：心输出量；CI：心脏指数；SVR：外周血管阻力；SVRI：外周血管阻力指数；SVV：每搏量变异度；INO：心肌收缩力指数 | ||||||
2.3 AECOPD机械通气患者28 d死亡的多因素Logistic回归分析
采用逐步回归方法，将死亡组与存活组差异有统计学意义的9个变量(APACHE Ⅱ评分、既往有脑血管意外比例、Vti、MD、SVI、CO、CI、SVR及SVRI)纳入多因素Logistic回归分析，结果显示APACHE Ⅱ评分、CO指标是患者28 d死亡的独立预测因素(P < 0.05，表 3)。
| 因素 | B值 | 标准误 | 统计量 | OR值 | 95%CI | P值 |
| APACHE Ⅱ评分 | 0.136 | 0.047 | 8.512 | 1.146 | 1.046-1.256 | 0.004 |
| CO | -0.933 | 0.318 | 8.609 | 0.394 | 0.211-0.734 | 0.003 |
| 常量 | -0.319 | 1.423 | 0.050 | 0.727 | - | 0.823 |
2.4 AECOPD机械通气患者28 d死亡的ROC曲线分析
CO联合APACHE Ⅱ评分建立AECOPD机械通气患者28 d死亡预测模型：logit(P)=-0.319+0.136×(APACHE Ⅱ评分)-0.933×(CO, L/min)。ROC曲线分析结果显示，APACHE Ⅱ评分、CO指标及两者联合的预测模型预测患者28 d死亡的ROC曲线下面积(95% CI)分别为0.729 (0.615~0.844)、0.724 (0.599~0.849)和0.815 (0.721~0.909)，CO指标的ROC曲线下面积与APACHE Ⅱ评分相似，略小于APACHE Ⅱ评分(P>0.05)，联合预测模型ROC曲线下面积大于CO指标及APACHE Ⅱ评分的ROC曲线下面积，但差异无统计学意义；APACHE Ⅱ评分、CO指标及两者联合的预测模型截断值分别为14.5、3.35及0.163，相应截断值时预测患者28 d死亡的灵敏度和特异度均大于50%；APACHE Ⅱ评分的灵敏度较高(82.6%)，但特异度最低(56.1%)；CO的特异度最高(84.7%)，但灵敏度最低(56.5%)；联合指标预测模型具有最高的灵敏度(87%)，较高的特异度(70.4%)。见表 4、图 1。
| 项目 | AUC | AUC 95%CI | 截断值 | 灵敏度(%) | 特异度(%) | P值 |
| APACHE Ⅱ评分 | 0.729 | 0.615~0.844 | 14.5 | 82.6 | 56.1 | 0.069 |
| CO | 0.724 | 0.599~0.849 | 3.35 | 56.5 | 84.7 | 0.076 |
| 联合预测模型 | 0.815 | 0.721~0.909 | 0.163 | 87.0 | 70.4 | - |
|
| 图 1 APACHE Ⅱ评分、CO指标及两者联合预测AECOPD机械通气患者28 d死亡的ROC曲线 |
2.5 AECOPD机械通气患者的生存曲线分析
根据APACHE Ⅱ评分、CO指标及两者联合预测模型的相应截断值，将患者分为高分值/概率组及低分值/概率组，Kaplan-Meier生存曲线分析显示，APACHE Ⅱ评分高分组患者28 d生存率(69.4%)低于低分组(93.2%)，差异有统计学意义(χ2=11.45，P < 0.05，图 2)。低CO患者28 d生存率(53.6%)低于高CO患者(89.2%)，差异有统计学意义(χ2=21.195，P < 0.05，图 3)。CO指标联合APACHE Ⅱ评分的预测模型高概率组患者28 d生存率(59.2%)低于低概率组患者(95.8%)，差异有统计学意义(χ2=27.572，P < 0.05，图 4)。
|
| 图 2 AECOPD机械通气患者APACHE Ⅱ评分 < 14.5组与≥14.5组的生存曲线 |
|
| 图 3 AECOPD机械通气患者CO指标 < 3.35组与CO指标≥3.35组的生存曲线 |
|
| 图 4 AECOPD机械通气患者联合预测模型概率值< 0.163组与≥0.163组的生存曲线 |
3 讨论
AECOPD是ICU的主要病种之一，进入ICU的AECOPD患者通常需要机械通气治疗且预后较差。COPD患者因长期慢性缺氧易导致心肌缺氧，从而并发心功能不全，目前已知AECOPD机械通气患者存在心肺交互作用，患者心、肺功能可相互影响、彼此加重，导致患者发生呼吸衰竭、心力衰竭[14]。因此，对于AECOPD机械通气患者，血流动力学及心功能的监测对患者的预后评估及指导治疗具有重要意义。
USCOM作为一种无创的血流动力学监测工具，有研究比较它与常用的有创血流动力学监测技术PiCCO的重症患者血流动力学参数的差异及相关性，结果显示USCOM监测值与PiCCO监测值相关性良好[11, 15]；在USCOM与超声心动图的比较研究中也显示两者的心功能监测结果具有良好的一致性[16-17]；有研究建议在标准的新生儿超声心动图中增加USCOM检查可以提供更多关于心脏功能的重要信息[18]。以上研究表明USCOM所监测的指标可为临床患者治疗方案提供依据，但应用USCOM指标评估患者预后的研究极少。本研究发现，AECOPD机械通气死亡组患者其Vti(血流在单次心搏中走过的距离)、MD(血细胞每分钟移动的米数)、SVI、CO及CI等反映心脏收缩功能的指标均低于生存组患者，而反映外周血管阻力、心脏后负荷的指标SVR及SVRI均高于生存组患者，差异有统计学意义(P < 0.05)，经多因素Logistic回归分析结果显示CO指标是患者28 d死亡的独立预测因素，其机制可能与以下有关：COPD患者临床主要表现为不完全可逆性的气流受限，病情呈进行性发展，急性加重期呼吸道症状加重，炎症反应、肺血管内皮细胞受损等可导致肺动脉高压发生，并发肺源性心脏病导致右心室扩大、左心室舒张功能降低[19-20]；同时AECOPD患者机械通气后由于气道阻力加重，机械通气过程中胸腔内压增加，降低了左心室顺应性，可导致患者左心室舒张末期容积降低，最终导致心输出量降低[21]；而COPD患者长期慢性缺氧可能引起红细胞生成增加，继而血液黏滞度、弹性蛋白和胶原蛋白增加，最终导致外周血管阻力升高加重心脏后负荷，进一步抑制心脏功能[22]。因此，对于AECOPD机械通气患者，在治疗原发疾病、控制感染等基础治疗以外，可采用USCOM监测的指标用于指导临床用药，改善心功能、降低外周血管阻力，可能有利于改善患者预后。
APACHE Ⅱ评分作为危重病患者最常采用的预后评估评分系统在ICU中被广泛应用，本研究发现：AECOPD机械通气患者死亡组APACHE Ⅱ评分显著高于存活组，多因素Logistic回归分析结果也显示APACHE Ⅱ评分是患者28 d死亡的独立预测因素，其预测患者28 d死亡的ROC曲线下面积为0.729，而APACHE Ⅱ评分高分组患者28 d生存率显著低于低分组，提示APACHE Ⅱ评分与预后密切相关，这与张子洲等[23]报道的APACHE Ⅱ评分对AECOPD患者预后评估的ROC曲线下面积0.721结果相近。同时，本研究发现，USCOM监测的CO指标预测患者28 d死亡的ROC曲线下面积与APACHE Ⅱ评分相似，提示心输出量具有与APACHE Ⅱ评分类似或等同的预测效能；进一步分析显示，与APACHE Ⅱ评分相比，CO指标联合APACHE Ⅱ评分建立的联合预测模型的预测效能更高(P=0.069，无统计学差异，可能与病例数相对较少及缺多个时间点的连续监测有关)。采用Kaplan-Meier生存曲线验证结果显示，低心输出量组患者生存率低于高心输出量组患者，CO指标联合APACHEⅡ评分的联合预测模型高概率组患者生存率低于低概率组患者，也表明USCOM所监测的CO指标及其联合APACHEⅡ评分的预测模型可尝试作为评估AECOPD机械通气患者预后的补充工具。而且，本研究还发现尽管APACHE Ⅱ评分预测28 d死亡具有较高的灵敏度(82.6%)，但特异度较低(56.1%)；CO联合APACHE Ⅱ评分预测模型具有更高的灵敏度(87.0%)和特异度(70.4%)，提示CO与APACHE Ⅱ评分联合使用有助于提高预测预后的灵敏度和特异度。
综上，USCOM监测的CO指标及CO联合APACHE Ⅱ评分建立的联合预测模型对AECOPD机械通气患者28 d死亡具有较好的预测效能，且联合预测模型具有较高的预测灵敏度和特异度，USCOM监测的指标联合APACHE Ⅱ评分可望为患者预后评估及治疗提供新思路及新方法，值得在临床进一步印证和推广。但本研究也存在一些缺陷：①与心脏彩超相比，USCOM不能直接监测患者的心脏结构等指标，不能对心脏瓣膜功能实施直观监测；②USCOM作为超声仪器，其结果准确性受操作者的操作技术因素影响较大，本研究的研究对象为AECOPD机械通气患者，肺气肿及机械通气可导致获取理想的多普勒频谱图像的难度加大，容易造成测量值误差；③本研究纳入的样本量偏小，研究结论可靠性还需进一步扩大样本、进行多中心的临床研究证实。
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