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高危非肌层浸润性膀胱癌治疗的现状与展望
沈益君, 王彦浩     
200032 上海,复旦大学:附属肿瘤医院泌尿外科,上海医学院肿瘤学系
[摘要] 大部分高危非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer,NMIBC)患者会接受经尿道膀胱肿瘤电切术,然后辅以卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin,BCG)膀胱灌注治疗。但不可避免地,一部分患者不能接受卡介苗治疗或者卡介苗治疗失败。因此,根治性膀胱切除术成为唯一的选择。近年来免疫治疗、靶向治疗等方法在膀胱肿瘤治疗领域发展迅速。本文总结了目前高危NMIBC的定义、临床特点和治疗方式,回顾目前高危NMIBC患者的治疗进展,包括BCG治疗失败后新型治疗药物的探索等,提出当前治疗高危NMIBC面临的挑战,并对未来诊疗提出对策和展望。
[关键词] 非肌层浸润性膀胱癌    免疫治疗    卡介苗    
Treatment of high-risk non-muscle invasive bladder cancer: current status and prospect
SHEN Yijun, WANG Yanhao     
Department of Urology, Fudan University Shanghai Cancer Center; Department of Oncology, Shanghai Medical College of Fudan University, Shanghai, 200032, China
[Abstract] Most patients with high-risk non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC) undergo transurethral resection of bladder tumor followed by intravesical adjuvant immunotherapy with Bacillus Calmette-Guerin (BCG). But inevitably, some patients can not receive BCG treatment or are doomed to fail BCG-therapy, consequently. So radical cystectomy becomes only treatment option available. In recent years, immunotherapy and targeted therapy have developed rapidly in the field of bladder tumor. In this article, we summarize the current definition, clinical features and treatment of high-risk NMIBC, review the current treatment progress, including the exploration of new therapeutic drugs after BCG treatment failure, and put forward the current challenges in the treatment and propose countermeasures and prospects for the future diagnosis and treatment of high-risk NMIBC.
[Key words] non-muscle invasive bladder cancer    immunotherapy    Bacillus Calmette-Guerin    

膀胱癌是全球第十大高发恶性肿瘤,2020年全世界膀胱癌新发病例数约为573 000例,占所有新发恶性肿瘤患者数目的3%[1]。其中,非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer,NMIBC)约占75%,NMIBC的5年复发率高达31%~78%,而17%~45%的病例在5年内进展为肌层浸润性膀胱癌(muscle invasive bladder cancer,MIBC),给患者和社会带来沉重的经济负担[2]

高危NIMBC患者的治疗手段有限,目前临床上多采用经尿道膀胱电切术联合BCG灌注治疗,另有一部分患者则需要接受根治性膀胱切除术(radical cystectomy, RC),术后会造成生活质量的下降。随着近年来免疫治疗及靶向治疗的发展,其不仅在转移性膀胱尿路上皮癌患者的治疗中取得了成功,同时也打破了NMIBC药物治疗领域上多年来的沉寂。本文总结了当前高危NMIBC治疗的现状和进展,并对未来高危NMIBC的治疗进行展望。

1 高危NMIBC的定义和临床特点 1.1 高危NMIBC的定义

表 1概括并比较了2019版中国膀胱癌诊断治疗指南、2021版欧洲泌尿外科学会(European Association of Urology, EAU)NMIBC诊治指南及2016版美国泌尿外科学会(American Urological Association, AUA)NMIBC诊治指南中NMIBC的危险度分组定义。从目前国内临床实践来看,仍普遍采用2019版中国膀胱癌诊断治疗指南对高危NMIBC的定义,其中包括了高危组和极高危组。

表 1 不同膀胱癌诊治指南中对非肌层浸润性膀胱癌的危险度分组
指南 低危组 中危组 高危组 极高危组
2019版中国膀胱癌诊断治疗指南 原发、单发、TaG1(低度恶性潜能乳头状尿路上皮肿瘤,低级别尿路上皮癌)、肿瘤直径 < 3 cm、无CIS(必须同时具备上述条件) 所有不包含在低危和高危分类的NMIBC ①T1期;②高级别尿路上皮癌(G3);③CIS;④同时满足:多发、复发和直径>3 cm的TaG1G2(或低级别尿路上皮癌) ①T1G3(高级别尿路上皮癌)合并膀胱CIS;②多发,复发,肿瘤直径>3 cm的T1G3(高级别尿路上皮癌);③T1G3(高级别尿路上皮癌)合并前列腺部尿道CIS;④尿路上皮癌伴不良组织学变异亚型a;⑤BCG治疗失败的NMIBC
2021版欧洲泌尿外科学会指南 ①原发、单发、Ta/T1 G1(低级别尿路上皮癌)、肿瘤直径 < 3 cm,无CIS,年龄 < 70岁(必须同时具备上述条件);②原发、TaG1(低级别尿路上皮癌)、没有CIS加最多1个临床危险因素b(必须同时具备上述条件) 所有不包含在低危、高危和极高危分类中且无CIS的NMIBC ①T1G3(高级别尿路上皮癌)且不合并膀胱CIS(除去包含在极高危分类中的NMIBC);②所有CIS(除去包含在极高危分类中的NMIBC);③TaG2(低级别尿路上皮癌)或T1G1,不合并膀胱CIS并同时具有3个临床危险因素b;④TaG3(高级别尿路上皮癌)或T1(低级别尿路上皮癌),不合并膀胱CIS并具有至少2个临床危险因素b;⑤T1G2,不合并膀胱CIS并具有至少1个临床危险因素b ①TaG3(高级别尿路上皮癌)合并膀胱CIS,并同时具有3个临床危险因素b;②T1G2合并膀胱CIS,并具有至少2个临床危险因素b;③T1G3(高级别尿路上皮癌)合并膀胱CIS,并具有至少1个临床危险因素b;④T1G3(高级别尿路上皮癌)不合并膀胱CIS,并同时具有3个临床危险因素b;⑤尿路上皮癌伴不良组织学变异亚型a;⑥尿路上皮癌伴脉管浸润;⑦前列腺尿道的CIS
2016版美国泌尿外科学会指南 ①Ta、单发、低级别尿路上皮癌、肿瘤直径≤3 cm(必须同时具备上述条件);②低度恶性潜能乳头状尿路上皮肿瘤 ①1年内复发的Ta,低级别尿路上皮癌;②Ta、单发、肿瘤直径> 3 cm的低级别尿路上皮癌;③Ta、多发的低级别尿路上皮癌;④Ta、肿瘤直径≤3 cm的高级别尿路上皮癌;⑤T1低级别尿路上皮癌 ①T1高级别尿路上皮癌;②Ta复发的高级别尿路上皮癌;③Ta肿瘤直径> 3 cm或多发的高级别尿路上皮癌;④CIS;⑤BCG治疗失败的高级别NMIBC;⑥尿路上皮癌伴不良组织学变异亚型a;⑦尿路上皮癌伴脉管浸润;⑧前列腺尿道的高级别尿路上皮癌 -
a:不良组织学变异亚型包括微乳头、浆细胞、肉瘤样、巢状、小细胞和神经内分泌变异;b:临床危险因素包括年龄> 70岁,多发性乳头状肿瘤,肿瘤直径>3 cm;NMIBC:非肌层浸润性膀胱癌;Ta:非浸润性乳头状癌;T1:肿瘤浸润黏膜固有层;G1:分化好(1973年WHO组织学分级);G2: 中分化(1973年WHO组织学分级);G3:分化差(1973年WHO组织学分级);CIS:原位癌;BCG:卡介苗;-:此版指南中没有极高危组

1.2 高危NMIBC的临床特点

高危NMIBC是一种异质性较强的肿瘤,不论是复发(31%~78%)抑或进展(0.8%~45%)的风险均存在较大变异度。有27%~51%的患者经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral resection of bladder tumor,TURBT)诊断为T1期的膀胱肿瘤在行RC时已进展至MIBC,因此这类肿瘤具有较高的侵袭性并威胁患者生命。

造成这种情况的可能原因有两种:一是诊断因素,进行TURBT或病理活检时,术者没有切到膀胱固有肌层,病灶体积过小,或肿瘤基底烧灼导致病理诊断准确性受到影响,从而导致肿瘤分期被低估,而误判为T1期患者进行治疗和预后分析;二是肿瘤生物学因素,侵袭性的肿瘤病灶难以完全切除,进而出现疾病进展。

2 高危NMIBC的治疗方式

复发和进展是高危NMIBC的常见事件,会显著增加患者的治疗费用和死亡率。对于患有高危NMIBC的患者,可以通过BCG膀胱灌注的方法或早期接受RC来降低疾病进展的风险。

2.1 TURBT后BCG诱导和维持灌注

BCG膀胱内灌注是治疗高危NMIBC的标准疗法。通常,TURBT以及随后的二次电切术(repeat transurethral resection of bladder tumor,Re-TURBT)的高危患者均应接受标准剂量和疗程的BCG灌注治疗。虽然膀胱内灌注治疗药物均可降低NMIBC的复发率,但在T1期高级别的NMIBC患者中,BCG的疗效尤为突出,优于阿霉素、丝裂霉素C、表柔比星等化疗药物。BCG治疗的亮点在于不但可以降低膀胱肿瘤的复发率,还可以降低肿瘤进展至MIBC的风险,研究显示BCG诱导联合维持灌注,可降低37%疾病进展的风险[3]

2.2 根治性膀胱切除术

当前国内外膀胱癌诊治指南推荐对极高危的NMIBC立即进行RC,而对于保留膀胱失败的NMIBC患者,根治性膀胱切除术的地位也已明确。虽然近年对于新诊断的肿瘤分期1期高级别(T1 high grade,T1HG)膀胱癌,立即(TURBT之后)或早期(Re-TURBT之后)行RC的例数有所增加,但根据监测、流行病学、预后及医疗保险(Surveillance, Epidemiology, and End Results-Medicare, SEER-Medicare)数据库显示,早期接受RC手术的T1HG的患者仅4.7%。近10年,T1期膀胱癌患者接受RC的比例,从1998-2000年的5.5%上升至2010-2012年的9.9%[4]。值得注意的是,在通过TURBT确诊的T1期NMIBC患者中,有27%~51%的患者在接受RC时已进展为MIBC,32%~42.9%的患者从器官局限进展为非器官局限阶段。

基于T1期NMIBC患者疾病风险被普遍低估这一事实,早期RC可能较BCG灌注带来更大的生存获益,特别是具有极高风险特征的NMIBC。但对部分高危NMIBC患者,到底采用保留膀胱的BCG灌注还是RC尚未形成共识。例如:T1HG患者,经过BCG治疗后进展为T2期或盆腔淋巴结转移,说明治疗不充分;而对于根治术后T0期(肿瘤分期0期)的患者,早期RC手术则应判定为治疗过度。因此,临床医师和患者面临着潜在的治疗不足或过度治疗的不确定性。解决这一问题的最佳办法是开展随机对照的临床研究,但事实上此类研究是极难开展的。例如,有研究拟招募60例高危NMIBC患者随机化进入BCG灌注组和早期RC手术组,并在研究全程严格地评估受试者的生活质量。遗憾的是,该研究招募失败并已停止[5]。因此,RC与BCG灌注之间的效果仍需要在未来进一步探索。

3 BCG治疗失败患者的新型药物探索

根据患者对BCG治疗的效果和副反应,BCG治疗失败包括BCG难治、BCG复发、BCG不耐受以及BCG无反应。评估BCG失败的患者应接受了BCG的充分治疗[6](即至少完成6次诱导治疗中的5次,加上6次第二诱导疗程中的2次或者3次维持疗程中的2次),见表 2

表 2 BCG治疗失败的分类
分类 定义
BCG难治 ①治疗3个月,T1G3/HG肿瘤复发
②治疗3个月和/或6个月,再次诱导治疗或1个周期的维持治疗后,TaG3/HG肿瘤复发
③治疗3个月原位癌复发,且治疗6个月原位癌仍存在
④BCG维持治疗期间,HG肿瘤复发
BCG复发 完成BCG维持治疗阶段后的G3/HG肿瘤复发
BCG不耐受 完成BCG治疗计划前出现严重的副反应以至于无法完成后续BCG治疗
BCG无反应 BCG无反应包括BCG难治,完成充分BCG治疗后6个月内出现T1Ta/HG肿瘤复发,完成充分BCG治疗后12个月内原位癌复发

BCG治疗失败的这些患者不太可能从继续的BCG治疗中获益,但临床上仍有不少患者不愿意接受RC,或者因身体因素等不适合进行RC。近年来免疫检查点抑制剂在膀胱肿瘤的治疗中取得了革命性的进展。此外,靶向治疗药物等新型药物的出现,给这些BCG治疗失败的NMIBC患者带来了更多的治疗选择。

3.1 免疫检查点抑制剂和靶向药物

KEYNOTE-057研究在BCG治疗失败的NMIBC全身性免疫治疗探索中具有里程碑式的意义[7]。该研究入组了对BCG治疗无反应且拒绝或不适合RC的高危NMIBC患者,接受每3周1次的帕博利珠单抗(Pembrolizumab)200 mg治疗。基于A队列(含CIS,伴或不伴乳头状病灶)96名患者的研究结果显示,40.6%(95%CI:30.7~51.1)的患者在3个月首次评估时达到了完全缓解(complete response,CR),中位有效时间为16.2个月。19%的患者CR持续时间达15个月。在试验停止后,36名患者接受了RC治疗,仅有3名(8.4%)患者进展为MIBC。

另一项由SWOG发起的Ⅱ期临床试验SWOG1605探索了相同的人群[8]。研究结果显示,在75名CIS患者中,阿特珠单抗(Atezolizumab)治疗后41.1%(95%CI:29.7~53.2)的患者在3个月首次评估达到CR,6个月的CR率维持在27%(95%CI:16.5~37.6),数据情况与KEYNOTE-057试验相近。

FGFRs作为成纤维细胞生长因子受体抑制剂,近年来受到了广泛关注,并已成为晚期尿路上皮癌靶向治疗的突破性药物[9]。一项对比厄达替尼(erdafitinib)口服治疗联合吉西他滨膀胱内灌注或丝裂霉素C膀胱内灌注的临床研究(针对BCG治疗后复发的NMIBC患者),也正在全球包括国内多家中心进行(NCT04172675)[10]

3.2 免疫检查点抑制剂膀胱灌注治疗的探索

鉴于NMIBC的生物学特点,利用人体自然腔道经膀胱局部灌注给药,包括化疗药和BCG,都是目前临床上最常用的治疗手段。膀胱内给药可以减少和降低全身静脉给药的副作用。因此,将免疫检查点抑制剂灌入膀胱,调节膀胱肿瘤局部微环境,达到免疫正常化,杀灭肿瘤,延缓复发无疑具有一定临床应用前景。初步研究表明,这种方法的临床应用是可行的(NCT03167151,NCT03759496)[11-12]。我们中心目前也正在开展一项同类研究(NCT04706598),分为Ⅰ/Ⅱ期两个阶段,旨在探究卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)膀胱灌注治疗NMIBC的最大耐受剂量以及Camrelizumab膀胱灌注对比静脉注射治疗BCG无反应的高危NMIBC的有效性和安全性。

3.3 新型膀胱灌注药物的探索

新型膀胱灌注药物是NMIBC药物研发的热门领域。部分药物在前期研究中展现了积极的临床结果。Nadofaragene firadenovec(rAd-IFN/Syn3)是一种基于腺病毒载体的基因疗法,通过膀胱灌注含干扰素α-2b基因的腺病毒,转染局部膀胱壁细胞,使其分泌大量的抗肿瘤因子干扰素α-2b蛋白,从而发挥抗肿瘤活性。研究结果显示,在CIS组中,治疗3个月CR率为53.4%,12个月CR率达到24.3%;43.8%的乳头状疾病患者无高级别癌复发生存达到48%,同时患者的耐受性良好[13]

Vicinium是一种靶向上皮细胞黏附因子的抗体偶联药物。VISTA研究是一项评估治疗高危BCG无反应NMIBC患者的Ⅲ期研究。结果显示,治疗3个月后CIS的CR率达40%,乳头状癌的无复发率(RFS)为71%;12个月时仍有17%的CIS患者维持CR状态,无进展或转移性疾病的发生;药物的安全性和患者耐受性良好,3~5级治疗相关不良事件发生率为4%[14]。基于该研究结果,美国食品药品监督管理局已经授予Vicinium快速审批通道资格,用于治疗对BCG无反应的NMIBC。

CG0070是一种新型的复制型腺病毒,专为癌症靶向复制和GM-CSF转基因表达而设计[15]。一项Ⅱ期单臂多中心试验(NCT02365818)中招募了67名BCG无反应且残留高级别Ta、T1或CIS±Ta/T1肿瘤的患者。对57例患者进行分析,6、12、18个月的总CR率分别为44%、30%和23%[16]。CG0070单药的Ⅲ期研究(NCT04452591)以及CG0070联合Pembrolizumab (NCT04387461)的Ⅱ期研究也正在开展之中[17]

4 高危NMIBC治疗的挑战及对策

高危NMIBC治疗最具挑战之处包括以下几点:①如何及时、准确地辨别及区分卡介苗(BCG)治疗期间可能出现复发和进展的患者;②什么样的患者可以从早期RC中获益;③BCG治疗失败的患者如拒绝膀胱全切,还有什么方法或药物可以尝试。此外,国内膀胱灌注用的BCG产品上市时间仅5年余,与国外BCG治疗30余年的应用经验相比,国内BCG治疗的临床经验还不多,同时由于目前BCG治疗患者经济负担较重、药物覆盖面不广以及患者担心副反应等,国内高危NMIBC使用BCG治疗的比例还比较低,使得高危NMIBC的治疗效果难以达到最佳。

针对以上几点,我们认为应该采取以下几点对策:①遵循高危NMIBC治疗指南,增加BCG临床应用比例;②加强专科医生的专业学习,处理好BCG治疗的副反应;③加强患者的科普宣教,了解BCG治疗副反应的应对办法;④加强BCG疗效预测标志物的临床应用和转化研究;⑤建立分子基因检测平台,推动膀胱癌分子分型的诊断,指导后续个体化治疗;⑥开发NMIBC治疗新药或新方法,大力推动临床研究的实施;⑦呼吁BCG尽快进入国家医保目录,减少患者BCG治疗的经济负担。

5 总结和展望

高危NMIBC的治疗一直是膀胱癌临床治疗领域的难点。TURBT联合BCG膀胱灌注虽然可以保留膀胱,更易被患者接受,但分期不足以及后期疾病进展的风险无疑将使患者的生命受到威胁。早期的RC手术虽然能使患者的肿瘤学控制达到最佳,但过度治疗的可能性以及切除膀胱导致患者生活质量的下降,使这种治疗方法难以被多数患者接受。近年来,免疫检查点抑制剂,靶向药物和新型膀胱灌注药物的出现以及相关临床研究的开展,使得高危NMIBC患者有机会在控制好肿瘤的基础上继续保留膀胱。未来,随着膀胱癌分子基因检测平台的建立,膀胱癌分子分型的逐步应用,标志物疗效预测模型的开发,高危NMIBC最终也将实现个体化治疗,使高危NMIBC患者既能保命又能保膀胱。

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http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.202106156
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沈益君, 王彦浩
SHEN Yijun, WANG Yanhao
高危非肌层浸润性膀胱癌治疗的现状与展望
Treatment of high-risk non-muscle invasive bladder cancer: current status and prospect
第三军医大学学报, 2021, 43(23): 2507-2511
Journal of Third Military Medical University, 2021, 43(23): 2507-2511
http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.202106156

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收稿: 2021-06-20
修回: 2021-10-14

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