膀胱癌是全球第十大高发恶性肿瘤,2020年全世界膀胱癌新发病例数约为573 000例,占所有新发恶性肿瘤患者数目的3%[1]。其中,非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer,NMIBC)约占75%,NMIBC的5年复发率高达31%~78%,而17%~45%的病例在5年内进展为肌层浸润性膀胱癌(muscle invasive bladder cancer,MIBC),给患者和社会带来沉重的经济负担[2]。
高危NIMBC患者的治疗手段有限,目前临床上多采用经尿道膀胱电切术联合BCG灌注治疗,另有一部分患者则需要接受根治性膀胱切除术(radical cystectomy, RC),术后会造成生活质量的下降。随着近年来免疫治疗及靶向治疗的发展,其不仅在转移性膀胱尿路上皮癌患者的治疗中取得了成功,同时也打破了NMIBC药物治疗领域上多年来的沉寂。本文总结了当前高危NMIBC治疗的现状和进展,并对未来高危NMIBC的治疗进行展望。
1 高危NMIBC的定义和临床特点 1.1 高危NMIBC的定义表 1概括并比较了2019版中国膀胱癌诊断治疗指南、2021版欧洲泌尿外科学会(European Association of Urology, EAU)NMIBC诊治指南及2016版美国泌尿外科学会(American Urological Association, AUA)NMIBC诊治指南中NMIBC的危险度分组定义。从目前国内临床实践来看,仍普遍采用2019版中国膀胱癌诊断治疗指南对高危NMIBC的定义,其中包括了高危组和极高危组。
指南 | 低危组 | 中危组 | 高危组 | 极高危组 |
2019版中国膀胱癌诊断治疗指南 | 原发、单发、TaG1(低度恶性潜能乳头状尿路上皮肿瘤,低级别尿路上皮癌)、肿瘤直径 < 3 cm、无CIS(必须同时具备上述条件) | 所有不包含在低危和高危分类的NMIBC | ①T1期;②高级别尿路上皮癌(G3);③CIS;④同时满足:多发、复发和直径>3 cm的TaG1G2(或低级别尿路上皮癌) | ①T1G3(高级别尿路上皮癌)合并膀胱CIS;②多发,复发,肿瘤直径>3 cm的T1G3(高级别尿路上皮癌);③T1G3(高级别尿路上皮癌)合并前列腺部尿道CIS;④尿路上皮癌伴不良组织学变异亚型a;⑤BCG治疗失败的NMIBC |
2021版欧洲泌尿外科学会指南 | ①原发、单发、Ta/T1 G1(低级别尿路上皮癌)、肿瘤直径 < 3 cm,无CIS,年龄 < 70岁(必须同时具备上述条件);②原发、TaG1(低级别尿路上皮癌)、没有CIS加最多1个临床危险因素b(必须同时具备上述条件) | 所有不包含在低危、高危和极高危分类中且无CIS的NMIBC | ①T1G3(高级别尿路上皮癌)且不合并膀胱CIS(除去包含在极高危分类中的NMIBC);②所有CIS(除去包含在极高危分类中的NMIBC);③TaG2(低级别尿路上皮癌)或T1G1,不合并膀胱CIS并同时具有3个临床危险因素b;④TaG3(高级别尿路上皮癌)或T1(低级别尿路上皮癌),不合并膀胱CIS并具有至少2个临床危险因素b;⑤T1G2,不合并膀胱CIS并具有至少1个临床危险因素b | ①TaG3(高级别尿路上皮癌)合并膀胱CIS,并同时具有3个临床危险因素b;②T1G2合并膀胱CIS,并具有至少2个临床危险因素b;③T1G3(高级别尿路上皮癌)合并膀胱CIS,并具有至少1个临床危险因素b;④T1G3(高级别尿路上皮癌)不合并膀胱CIS,并同时具有3个临床危险因素b;⑤尿路上皮癌伴不良组织学变异亚型a;⑥尿路上皮癌伴脉管浸润;⑦前列腺尿道的CIS |
2016版美国泌尿外科学会指南 | ①Ta、单发、低级别尿路上皮癌、肿瘤直径≤3 cm(必须同时具备上述条件);②低度恶性潜能乳头状尿路上皮肿瘤 | ①1年内复发的Ta,低级别尿路上皮癌;②Ta、单发、肿瘤直径> 3 cm的低级别尿路上皮癌;③Ta、多发的低级别尿路上皮癌;④Ta、肿瘤直径≤3 cm的高级别尿路上皮癌;⑤T1低级别尿路上皮癌 | ①T1高级别尿路上皮癌;②Ta复发的高级别尿路上皮癌;③Ta肿瘤直径> 3 cm或多发的高级别尿路上皮癌;④CIS;⑤BCG治疗失败的高级别NMIBC;⑥尿路上皮癌伴不良组织学变异亚型a;⑦尿路上皮癌伴脉管浸润;⑧前列腺尿道的高级别尿路上皮癌 | - |
a:不良组织学变异亚型包括微乳头、浆细胞、肉瘤样、巢状、小细胞和神经内分泌变异;b:临床危险因素包括年龄> 70岁,多发性乳头状肿瘤,肿瘤直径>3 cm;NMIBC:非肌层浸润性膀胱癌;Ta:非浸润性乳头状癌;T1:肿瘤浸润黏膜固有层;G1:分化好(1973年WHO组织学分级);G2: 中分化(1973年WHO组织学分级);G3:分化差(1973年WHO组织学分级);CIS:原位癌;BCG:卡介苗;-:此版指南中没有极高危组 |
1.2 高危NMIBC的临床特点
高危NMIBC是一种异质性较强的肿瘤,不论是复发(31%~78%)抑或进展(0.8%~45%)的风险均存在较大变异度。有27%~51%的患者经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral resection of bladder tumor,TURBT)诊断为T1期的膀胱肿瘤在行RC时已进展至MIBC,因此这类肿瘤具有较高的侵袭性并威胁患者生命。
造成这种情况的可能原因有两种:一是诊断因素,进行TURBT或病理活检时,术者没有切到膀胱固有肌层,病灶体积过小,或肿瘤基底烧灼导致病理诊断准确性受到影响,从而导致肿瘤分期被低估,而误判为T1期患者进行治疗和预后分析;二是肿瘤生物学因素,侵袭性的肿瘤病灶难以完全切除,进而出现疾病进展。
2 高危NMIBC的治疗方式复发和进展是高危NMIBC的常见事件,会显著增加患者的治疗费用和死亡率。对于患有高危NMIBC的患者,可以通过BCG膀胱灌注的方法或早期接受RC来降低疾病进展的风险。
2.1 TURBT后BCG诱导和维持灌注BCG膀胱内灌注是治疗高危NMIBC的标准疗法。通常,TURBT以及随后的二次电切术(repeat transurethral resection of bladder tumor,Re-TURBT)的高危患者均应接受标准剂量和疗程的BCG灌注治疗。虽然膀胱内灌注治疗药物均可降低NMIBC的复发率,但在T1期高级别的NMIBC患者中,BCG的疗效尤为突出,优于阿霉素、丝裂霉素C、表柔比星等化疗药物。BCG治疗的亮点在于不但可以降低膀胱肿瘤的复发率,还可以降低肿瘤进展至MIBC的风险,研究显示BCG诱导联合维持灌注,可降低37%疾病进展的风险[3]。
2.2 根治性膀胱切除术当前国内外膀胱癌诊治指南推荐对极高危的NMIBC立即进行RC,而对于保留膀胱失败的NMIBC患者,根治性膀胱切除术的地位也已明确。虽然近年对于新诊断的肿瘤分期1期高级别(T1 high grade,T1HG)膀胱癌,立即(TURBT之后)或早期(Re-TURBT之后)行RC的例数有所增加,但根据监测、流行病学、预后及医疗保险(Surveillance, Epidemiology, and End Results-Medicare, SEER-Medicare)数据库显示,早期接受RC手术的T1HG的患者仅4.7%。近10年,T1期膀胱癌患者接受RC的比例,从1998-2000年的5.5%上升至2010-2012年的9.9%[4]。值得注意的是,在通过TURBT确诊的T1期NMIBC患者中,有27%~51%的患者在接受RC时已进展为MIBC,32%~42.9%的患者从器官局限进展为非器官局限阶段。
基于T1期NMIBC患者疾病风险被普遍低估这一事实,早期RC可能较BCG灌注带来更大的生存获益,特别是具有极高风险特征的NMIBC。但对部分高危NMIBC患者,到底采用保留膀胱的BCG灌注还是RC尚未形成共识。例如:T1HG患者,经过BCG治疗后进展为T2期或盆腔淋巴结转移,说明治疗不充分;而对于根治术后T0期(肿瘤分期0期)的患者,早期RC手术则应判定为治疗过度。因此,临床医师和患者面临着潜在的治疗不足或过度治疗的不确定性。解决这一问题的最佳办法是开展随机对照的临床研究,但事实上此类研究是极难开展的。例如,有研究拟招募60例高危NMIBC患者随机化进入BCG灌注组和早期RC手术组,并在研究全程严格地评估受试者的生活质量。遗憾的是,该研究招募失败并已停止[5]。因此,RC与BCG灌注之间的效果仍需要在未来进一步探索。
3 BCG治疗失败患者的新型药物探索根据患者对BCG治疗的效果和副反应,BCG治疗失败包括BCG难治、BCG复发、BCG不耐受以及BCG无反应。评估BCG失败的患者应接受了BCG的充分治疗[6](即至少完成6次诱导治疗中的5次,加上6次第二诱导疗程中的2次或者3次维持疗程中的2次),见表 2。
分类 | 定义 |
BCG难治 | ①治疗3个月,T1G3/HG肿瘤复发 |
②治疗3个月和/或6个月,再次诱导治疗或1个周期的维持治疗后,TaG3/HG肿瘤复发 | |
③治疗3个月原位癌复发,且治疗6个月原位癌仍存在 | |
④BCG维持治疗期间,HG肿瘤复发 | |
BCG复发 | 完成BCG维持治疗阶段后的G3/HG肿瘤复发 |
BCG不耐受 | 完成BCG治疗计划前出现严重的副反应以至于无法完成后续BCG治疗 |
BCG无反应 | BCG无反应包括BCG难治,完成充分BCG治疗后6个月内出现T1Ta/HG肿瘤复发,完成充分BCG治疗后12个月内原位癌复发 |
BCG治疗失败的这些患者不太可能从继续的BCG治疗中获益,但临床上仍有不少患者不愿意接受RC,或者因身体因素等不适合进行RC。近年来免疫检查点抑制剂在膀胱肿瘤的治疗中取得了革命性的进展。此外,靶向治疗药物等新型药物的出现,给这些BCG治疗失败的NMIBC患者带来了更多的治疗选择。
3.1 免疫检查点抑制剂和靶向药物KEYNOTE-057研究在BCG治疗失败的NMIBC全身性免疫治疗探索中具有里程碑式的意义[7]。该研究入组了对BCG治疗无反应且拒绝或不适合RC的高危NMIBC患者,接受每3周1次的帕博利珠单抗(Pembrolizumab)200 mg治疗。基于A队列(含CIS,伴或不伴乳头状病灶)96名患者的研究结果显示,40.6%(95%CI:30.7~51.1)的患者在3个月首次评估时达到了完全缓解(complete response,CR),中位有效时间为16.2个月。19%的患者CR持续时间达15个月。在试验停止后,36名患者接受了RC治疗,仅有3名(8.4%)患者进展为MIBC。
另一项由SWOG发起的Ⅱ期临床试验SWOG1605探索了相同的人群[8]。研究结果显示,在75名CIS患者中,阿特珠单抗(Atezolizumab)治疗后41.1%(95%CI:29.7~53.2)的患者在3个月首次评估达到CR,6个月的CR率维持在27%(95%CI:16.5~37.6),数据情况与KEYNOTE-057试验相近。
FGFRs作为成纤维细胞生长因子受体抑制剂,近年来受到了广泛关注,并已成为晚期尿路上皮癌靶向治疗的突破性药物[9]。一项对比厄达替尼(erdafitinib)口服治疗联合吉西他滨膀胱内灌注或丝裂霉素C膀胱内灌注的临床研究(针对BCG治疗后复发的NMIBC患者),也正在全球包括国内多家中心进行(NCT04172675)[10]。
3.2 免疫检查点抑制剂膀胱灌注治疗的探索鉴于NMIBC的生物学特点,利用人体自然腔道经膀胱局部灌注给药,包括化疗药和BCG,都是目前临床上最常用的治疗手段。膀胱内给药可以减少和降低全身静脉给药的副作用。因此,将免疫检查点抑制剂灌入膀胱,调节膀胱肿瘤局部微环境,达到免疫正常化,杀灭肿瘤,延缓复发无疑具有一定临床应用前景。初步研究表明,这种方法的临床应用是可行的(NCT03167151,NCT03759496)[11-12]。我们中心目前也正在开展一项同类研究(NCT04706598),分为Ⅰ/Ⅱ期两个阶段,旨在探究卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)膀胱灌注治疗NMIBC的最大耐受剂量以及Camrelizumab膀胱灌注对比静脉注射治疗BCG无反应的高危NMIBC的有效性和安全性。
3.3 新型膀胱灌注药物的探索新型膀胱灌注药物是NMIBC药物研发的热门领域。部分药物在前期研究中展现了积极的临床结果。Nadofaragene firadenovec(rAd-IFN/Syn3)是一种基于腺病毒载体的基因疗法,通过膀胱灌注含干扰素α-2b基因的腺病毒,转染局部膀胱壁细胞,使其分泌大量的抗肿瘤因子干扰素α-2b蛋白,从而发挥抗肿瘤活性。研究结果显示,在CIS组中,治疗3个月CR率为53.4%,12个月CR率达到24.3%;43.8%的乳头状疾病患者无高级别癌复发生存达到48%,同时患者的耐受性良好[13]。
Vicinium是一种靶向上皮细胞黏附因子的抗体偶联药物。VISTA研究是一项评估治疗高危BCG无反应NMIBC患者的Ⅲ期研究。结果显示,治疗3个月后CIS的CR率达40%,乳头状癌的无复发率(RFS)为71%;12个月时仍有17%的CIS患者维持CR状态,无进展或转移性疾病的发生;药物的安全性和患者耐受性良好,3~5级治疗相关不良事件发生率为4%[14]。基于该研究结果,美国食品药品监督管理局已经授予Vicinium快速审批通道资格,用于治疗对BCG无反应的NMIBC。
CG0070是一种新型的复制型腺病毒,专为癌症靶向复制和GM-CSF转基因表达而设计[15]。一项Ⅱ期单臂多中心试验(NCT02365818)中招募了67名BCG无反应且残留高级别Ta、T1或CIS±Ta/T1肿瘤的患者。对57例患者进行分析,6、12、18个月的总CR率分别为44%、30%和23%[16]。CG0070单药的Ⅲ期研究(NCT04452591)以及CG0070联合Pembrolizumab (NCT04387461)的Ⅱ期研究也正在开展之中[17]。
4 高危NMIBC治疗的挑战及对策高危NMIBC治疗最具挑战之处包括以下几点:①如何及时、准确地辨别及区分卡介苗(BCG)治疗期间可能出现复发和进展的患者;②什么样的患者可以从早期RC中获益;③BCG治疗失败的患者如拒绝膀胱全切,还有什么方法或药物可以尝试。此外,国内膀胱灌注用的BCG产品上市时间仅5年余,与国外BCG治疗30余年的应用经验相比,国内BCG治疗的临床经验还不多,同时由于目前BCG治疗患者经济负担较重、药物覆盖面不广以及患者担心副反应等,国内高危NMIBC使用BCG治疗的比例还比较低,使得高危NMIBC的治疗效果难以达到最佳。
针对以上几点,我们认为应该采取以下几点对策:①遵循高危NMIBC治疗指南,增加BCG临床应用比例;②加强专科医生的专业学习,处理好BCG治疗的副反应;③加强患者的科普宣教,了解BCG治疗副反应的应对办法;④加强BCG疗效预测标志物的临床应用和转化研究;⑤建立分子基因检测平台,推动膀胱癌分子分型的诊断,指导后续个体化治疗;⑥开发NMIBC治疗新药或新方法,大力推动临床研究的实施;⑦呼吁BCG尽快进入国家医保目录,减少患者BCG治疗的经济负担。
5 总结和展望高危NMIBC的治疗一直是膀胱癌临床治疗领域的难点。TURBT联合BCG膀胱灌注虽然可以保留膀胱,更易被患者接受,但分期不足以及后期疾病进展的风险无疑将使患者的生命受到威胁。早期的RC手术虽然能使患者的肿瘤学控制达到最佳,但过度治疗的可能性以及切除膀胱导致患者生活质量的下降,使这种治疗方法难以被多数患者接受。近年来,免疫检查点抑制剂,靶向药物和新型膀胱灌注药物的出现以及相关临床研究的开展,使得高危NMIBC患者有机会在控制好肿瘤的基础上继续保留膀胱。未来,随着膀胱癌分子基因检测平台的建立,膀胱癌分子分型的逐步应用,标志物疗效预测模型的开发,高危NMIBC最终也将实现个体化治疗,使高危NMIBC患者既能保命又能保膀胱。
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