膀胱癌是常见的泌尿肿瘤之一，位居2020年全球新发病第十，其中男性新发病例约为女性的4倍，占男性新发恶性肿瘤第六位，病死率排第九位；膀胱癌占我国男性新发恶性肿瘤的第七位[1]。我国新发膀胱癌中，超过25%的患者为肌层浸润性膀胱癌(muscle invasive bladder cancer，MIBC)，而非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)即便治疗也有20%~30%的患者会进展为MIBC[2]。MIBC治疗的金标准是根治性膀胱切除术(radical cystectomy，RC)+盆腔淋巴结清扫术，但其效果并不令人满意，5年生存率为50%[3]；且手术难度大、创伤大，并发症发生率高。研究显示，行RC+尿流改道术后30~90 d，患者早期并发症发生率为20%~60.4%，存活5年以上晚期并发症发生率高达60%~66%[4-5]。RC术后病死率达3%~6%，80岁以上患者术后病死率可达8%~14%[6-7]。尽管微创手术技术及尿流改道技术不断进步，原位新膀胱术也提高了一部分患者的生活质量，RC+尿流改道术仍会对患者生活质量产生重大影响。研究显示60~80岁患者有40%~50%由于并发疾病、拒绝排尿方式改变等原因不能或不愿接受RC[8]。
因此，学术界一直在探寻对MIBC患者既能取得良好的肿瘤学控制，又能保留膀胱，从而维持较高生活质量的治疗方法。前期研究发现，单一治疗手段难以达到理想的保留膀胱效果，目前MIBC患者保留膀胱治疗多采取手术、化疗同步联合放疗的三联综合治疗(trimodality treatment，TMT)或多联综合治疗(multimodality treatment，MMT)。TMT或MMT包含经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)、化疗、放疗以及免疫治疗等。主要是对膀胱癌患者采用经尿道最大限度膀胱肿瘤切除术(complete TURBT，cTURBT)后同步放化疗(chemoradiation therapy，CRT)。其中cTURBT指彻底切除可见膀胱肿瘤，TMT/MMT中放疗的目的是控制膀胱原发肿瘤和局部淋巴结，而化疗目标是治疗微转移。有证据表明采用TMT/MMT治疗不能或不愿行膀胱根治术的MIBC和极高危/高危NMIBC，效果与膀胱根治术相当，故已被国内外各泌尿指南作为根治术外可选方案的一类推荐[9-10]。近年来，免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor，ICIs)在尿路上皮癌治疗领域得到广泛的应用[11]，部分ICIs已被国内外食品药品监督局批准并被指南推荐为对化疗不耐受或铂类制剂不能使用的转移性尿路上皮癌的标准治疗方式。研究证实ICIs可以在MIBC围手术期中发挥积极作用[12-13]。而在MMT治疗MIBC过程中，结合ICIs药物是否能取得更好的疗效呢？从理论上讲应该是可以的，放疗可以造成癌细胞死亡，从而启动患者体内的抗癌免疫反应，而这可以与ICIs药物协同增强其相互作用[14]。
本文根据国内外现有研究结果，阐述TMT/MMT的瘤控效果、适应证、放疗方式、化疗药物的组合搭配，以及结合新型治疗手段如ICIs药物的使用等，探讨未来保留膀胱综合治疗发展的方向，认识其作为肌层浸润性膀胱癌有效治疗方式的价值。
1 保留膀胱综合治疗现状 1.1 TMT/MMT治疗效果 1.1.1 保留膀胱综合治疗获益与根治术类似目前大部分研究显示保留膀胱综合治疗可以取得与RC相当的治疗效果。美国麻省总医院(Massachusetts general hospital，MGH)1986-2013年联合cTURBT、放疗和铂类为基础化疗的TMT治疗cT2-T4a MIBC患者475例，平均随访7.2年[15]。结果显示，70%的患者取得完全反应(complete response，CR)并保留膀胱，5年、10年疾病特异性生存率(disease-specific survival，DSS)达到66%、59%，总生存率(overall survival，OS)为57%、39%，与同期RC治疗效果相当。5年行挽救性RC率为29%。与1986-1995年组比较，2005-2013年组CR由66%提高到88%，5年DSS由60%提高到84%，而行挽救性RC的比例由42%降低到16%。结果显示，更加合理的患者管理、丰富的临床经验、严格的入组标准是2005-2013年组取得更好效果的基础。在保留膀胱的同时，TMT在膀胱癌控制方面的效果不逊于传统的RC[15]。同期FABIANO等[16]研究支持类似结果。美国肿瘤放射治疗协作组(radiation therapy oncology group，RTOG)自1985年起对MIBC患者采用TMT治疗，结果显示患者5年癌症特异性生存率(cancer specific survival，CSS)可以达到60%~65%，5年OS为50%(36%~74%)，70%的患者保留了膀胱，大部分患者的肿瘤局部控制率满意。如果随访期间发生浸润性肿瘤复发，则推荐及时行RC，而这并不会减少患者的生存时间[17]。FAHMY等[18]收集1990-2017年的57个研究进行Meta分析，比较30 293例MIBC(T2-T4)患者分别接受TMT和RC治疗的效果，其中3 402例采用TMT治疗，26 891例采用RC治疗，TMT组与RC组患者10年OS分别为30.9%和35.1%，10年DSS分别为50.9%和57.8%，差异均无统计学意义。
SEISEN等[19]收集2004-2011年NCDB(National Cancer Database)数据库中12 843例MIBC(cT2-T4)患者的资料，实施观察性队列研究比较TMT和RC的治疗效果，其中TMT组1 257例(9.8%)，RC组11 586例(90.2%)；通过倾向评分加权方法中的逆处理概率加权法(inverse probability of treatment weighing，IPTW)使各混杂变量在两组人群中的分布趋于一致；平均随访44个月，IPTW调整后Kaplan-Meier生存曲线显示，TMT组与RC组OS分别为40个月和43个月，差异无统计学意义。进一步分析显示，前2年两组患者OS无显著差异，但2年后，TMT组患者死于膀胱癌的风险为RC组的1.4倍。RC患者的生存获益可能被术后近期病死率所抵消，即RC患者的生存获益对于老年患者不明显。KULKARNI等[20]对高危NMIBC和MIBC采用多学科会诊(multiple disciplinary team，MDT)的方法，以确定患者行TMT或RC治疗，采用倾向得分匹配的方法比较其治疗效果，共纳入112例患者；56例采用TMT治疗，56例采用RC治疗，平均年龄68岁，平均随访4.5年，RC组与TMT组患者5年DSS分别为73.2%、76.6%，差异无统计学意义(P=0.48)。因此，保留膀胱综合治疗的生存获益等同于同期的膀胱根治术，可能与生活质量提高有关。
1.1.2 不同病理类型对保留膀胱综合治疗反应不同合并腺样和/或鳞样分化或其他类型(鳞癌、腺癌等)的膀胱癌对TMT/MMT治疗的反应究竟怎么样呢？JANOPAUL-NAYLOR等[21]对2004-2015年间NCDB数据库(the national cancer database，NCDB)中2 449例合并鳞样或腺样分化或其他病理类型的cT2-T4膀胱癌资料进行回顾性分析，其中采用保留膀胱TMT/MMT治疗患者356例，采用RC患者2 093例，经倾向得分匹配分析显示，经TMT/MMT治疗的合并鳞样或腺样分化膀胱癌患者OS与RC患者相当，但膀胱鳞癌或腺癌患者经TMT/MMT治疗后OS明显低于RC患者。提示保留膀胱综合治疗并不适合膀胱鳞癌及腺癌。
迄今为止并无TMT/MMT与RC治疗MIBC效果的随机对照研究，唯一的研究因入组数量问题提早关闭，未能得出结论[22]。在既往保留膀胱综合治疗研究中，不同的研究机构治疗效果差异很大，其中治疗方式的选择，放疗剂量、周期的选择，化疗药物的选择、剂量、使用周期等都没有统一的标准。这也许是早年TMT/MMT效果较RC差的原因。近期，国外临床医学中心研究通过选择更适合的患者，治疗上采用更先进的理论和药物，随访上更规范严密，在应用TMT/MMT保留膀胱方面取得了与RC相当甚至略优的瘤控效果，提高了生活质量。TMT/MMT使不能耐受RC或强烈要求保留膀胱的患者在其膀胱得到保留的同时又达到良好的肿瘤学控制。鉴于此，2021年NCCN(National Comprehensive Cancer Network)指南将TNT/MMT治疗作为MIBC治疗方法的一类推荐，2021年欧洲泌尿外科学会(European Association of Urology，EAU)指南也把MMT治疗推荐作为不愿或不能行RC患者的一种治疗方式。
1.2 TMT/MMT治疗的适应证和禁忌证基于现有研究证据，一些临床病理因素与保留膀胱的TMT/MMT的疗效显著相关，如过高的临床分期、是否存在原位癌、是否具有多个病灶、是否合并肾积水、TURBT是否完全等。目前普遍认为TMT/MMT治疗MIBC的适应证和禁忌证见表 1[14, 23-24]。
| 绝对适应证 | 相对适应证 | 禁忌证 |
| T2 | T3a，极高危T1G3 | T3b-T4b |
| 无肾积水 | 膀胱功能不良 | 肿瘤相关肾积水 |
| 无原位癌 | 散发原位癌 | 淋巴结阳性 |
| TURBT可完全切除可见肿瘤 | 不完全TURBT | 盆腔放疗病史 |
| 单发病灶 | 多发病灶 | 前列腺受侵 |
| 膀胱功能良好 |
1.3 保留膀胱综合治疗效果的保障措施 1.3.1 二次电切在TMT中的作用
研究表明完全TURBT是TMT治疗成功的最强预测因子。接受了完全TURBT患者增加20% CR率，从而明显提高保膀胱的成功率[25]。但怎样才算完全性TURBT？SUER等[26]对90例T2-T4N0-1M0膀胱尿路上皮癌患者进行随机分组，43例入二次电切组，47例入单纯TMT组。二次电切组中有29例(67.4%)的患者有残留病灶，平均随访60个月，5年DSS明显优于未行二次电切组(68% vs 41%，P=0.046)，5年OS亦明显优于未二次电切组(63.7% vs 40.1%，P=0.054)。因此，认为二次电切无残存肿瘤才被称作是彻底的TURBT，二次电切可以最大化切除肿瘤，从而提高TMT保留膀胱患者的DSS和OS。
1.3.2 放疗在TMT/MMT中的作用研究显示，保留膀胱综合治疗的放疗范围有：包括盆腔淋巴引流区的全盆腔照射、仅包含膀胱周围2 cm的照射区域。两者治疗后患者生存率相当，但后者副作用更少，而且在行挽救性RC时肠道并发症更少，因而值得推荐[27]。TMT/MMT中放疗剂量模式通常有两种：64 Gy/32次、55 Gy/20次。Meta分析显示两种放疗模式有类似的放射学毒性，但55 Gy/20次的控瘤效果更佳，故推荐其作为标准的保留膀胱综合治疗的放射治疗模式[28]。研究显示，放疗的分割方式(1次/d或2次/d)以及是否连续放疗对治疗效果没有影响[10, 17]。因此，放疗中应细致勾画靶区，通过放疗设备及手段升级等减少周围组织的损伤，并应结合患者放疗过程中耐受性来决定放疗频率及总剂量。
1.3.3 化疗在TMT/MMT中的作用TMT中的化疗药物常为单用顺铂、吉西他滨或顺铂+紫杉醇等。如果患者不能耐受顺铂类，可以考虑用丝裂霉素+5-Fu[10]。这些化疗药物与放射线有协同增敏的作用，并对远处的微转移病灶存在杀伤效应，其疗效已被证实。但由于药物联用增加毒副作用，需相应减少化疗的使用剂量。目前研究还显示，在TMT治疗中采用新辅助化疗(new adjuvant chemotherapy，NAC)与单纯TMT相比，并不能减少TMT后膀胱癌的复发风险[29]。一项Ⅲ期随机对照研究对比NAC+TMT与TMT的疗效，发现两种方式治疗后患者5年OS、转移率、保留完整膀胱的存活率差异均无统计学意义[30]。ROYCE等[31]回顾性分析2004-2015年CDB数据库中cT2-T4膀胱癌行TMT治疗的资料，其中462例采用NAC+TMT，2 104例单独采用TMT，平均随访6.2年，其5年OS分别为30.6%和31.8%，10年OS分别为13.3%和13%，差异均无统计学意义。而HAFEEZ等[32]对94例T2-T4aN0M0的MIBC患者首先行TURBT术，其后采用含铂类新辅助化疗，反应好者推荐行TMT，反应差者推荐行RC，结果显示11例反应差者中8例(73%)最终死于远处转移；采用多因素分析表明对NAC反应的好坏可作为重要的疗效预测因素。其他单中心的临床研究也证实了此结论[33]。因此，NAC+TMT治疗可能对治疗后DSS、OS没有影响，但其可对高危拟行TMT治疗(如T3、T4a、肾积水、原位癌等)患者进行疗效筛选，预测其对TMT治疗的反应，反应差者推荐早期行RC，以免影响预后。
1.4 生物标志物预测疗效仅通过临床和病理特点来确定患者是否适宜行TMT/MMT治疗的证据并不充分。目前，随着医疗技术的进步，我们对膀胱癌分子和基因特点有了更深入的了解，从而有机会找到生物标志物来帮助筛选出适合TMT/MMT治疗的MIBC患者，并预测其治疗效果。
1.4.1 DNA修复通路的改变对TMT/MMT的影响MRE11(meiotic recombination 11 homolog 1，MRE11)是在DNA损伤修复中发挥关键作用的DNA核酸酶。CHOUDHURY等[34]对86例MIBC患者检测MRE11蛋白表达水平，发现MRE11蛋白表达水平低的患者接受放疗后3年CSS明显低于高表达患者(43% vs 69%，P=0.012)，但在RC患者中没有类似发现。表明MRE11蛋白表达水平与MIBC的放疗效果相关。因此，MRE11可作为一个生物标志物协助筛选出对TMT治疗效果好的患者。ERCC1和XRCC1是DNA核苷酸切除修复途径的重要成员。多因素分析结果显示，ERCC1和XRCC1蛋白高表达与TMT患者DSS增加显著相关[35]。因此，对MRE11、ERCC1、XRCC1等蛋白的检测可能有益于预测TMT的疗效。
1.4.2 信号传导通路的改变对TMT/MMT的影响研究显示超过30%的膀胱尿路上皮癌患者存在EGFR的突变、扩增和过表达。RTOG研究表明，37例MIBC患者采用TMT/MMT治疗，免疫组化EGFR阳性患者有更好的OS、DSS和保留完整膀胱的DSS，多因素分析显示EGFR阳性患者明显增加DSS。该研究还发现HER-2过表达是对TMT/MMT中放化疗不敏感的独立预测因素，过表达的患者5年CSS更短[36]。基于此，EGFR和HER-2可能是独立预测TMT疗效的生物标志物。目前基于相关靶点的抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate，ADC)正在晚期尿路上皮癌中应用，期望在保留膀胱综合治疗中也能有一定突破。
1.4.3 免疫标签具有不同分子分型的膀胱癌患者(管型和基质型等亚型)，在接受TMT/MMT治疗后，其疗效无显著差异。EFSTATHIOU等[37]对136例MIBC患者进行免疫标签检测，分析其与MMT治疗的相关性，发现T细胞活化、γ-干扰素信号通路激活的免疫标签分值高的患者，在采用MMT治疗时，DSS明显高于阴性患者(HR=0.30，P=0.002)。其可能的解释是放疗时射线能启动抗肿瘤的免疫反应，如果患者有肿瘤相关淋巴细胞激活会使其治疗效果更好[30]。
2 MIBC未来治疗方向近年来，ICIs药物在膀胱癌治疗领域得到广泛应用，并取得令人瞩目的成就。研究证实放疗可以造成肿瘤细胞死亡，通过巨噬细胞吞噬死亡肿瘤细胞诱导抗原递呈细胞的成熟和一些细胞因子的释放，直接或间接启动细胞或体液的免疫反应[38-39]。现有研究证实ICIs+放射治疗对某些局部进展期癌症可以取得较好的疗效[40-41]，因而可以推断放疗发挥重要作用的TMT/MMT和ICIs药物可以协同增强机体抗膀胱癌的免疫反应，尤其对于年老体弱不能耐受化疗的MIBC患者可以考虑省略化疗直接采用放疗+ICIs达到良好瘤控。正在进行的MMT+ICIs Ⅲ期临床研究有：INTACT(S/N1806)为探索MMT结合或不结合阿特珠单抗(Atezolizumab)的随机对照研究[42]；KEYNOTE-992探索MMT结合或不结合帕博利珠单抗(Pembrolizumab)治疗MIBC患者，为MMT治疗后采用Pembrolizumab维持治疗1年或安慰剂对照的随机对照研究[43]。一项Ⅱ期临床试验(ANZUP1502)探索Pembrolizumab联合同步放化疗治疗MIBC的安全性和有效性，中期分析显示到第24周时，10例患者中有9例达到完全缓解[44]。另一项Ⅱ期临床试验(DUART)针对不适合化疗或不可手术切除的局部晚期MIBC(纯尿路上皮癌或混合型尿路上皮癌)患者采用度伐单抗(Durvalumab)联合放疗方式，并用Durva维持治疗1年，中位无进展生存期(progression-free survival，PFS)为18.5个月，1年PFS率为70.3%，1年OS为73%，显示了良好的疗效[45]。还有一些探索双ICIs药物+放疗或单ICIs药物+放疗及ICIs辅助治疗MIBC患者的Ⅱ期临床研究[46-47]正在进行中，希望这些研究能够带来疗效突破。
我们期望今后的MMT治疗模式可能是这样的：对T2-T3a期MIBC或高危、极高危需行膀胱根治术的NMIBC患者，不能或不愿行RC且保膀胱意愿强烈者，经多学科会诊(multi-disciplinary treatment, MDT)后确定患者可行MMT，首先采用新的图像技术如mpMRI等结合膀胱镜+活检、首次TURBT的手段判断患者临床和病理分期，采用化疗药物和/或ICIs药物对患者进行新辅助治疗，反应佳的患者结合二代基因检测生物标志物判定其对MMT治疗的敏感性，再采用更完全的二次TURBT术，术后采用ICIs和/或化疗药物及精准的放疗技术进行同步治疗，最后采用ICIs药物进行维持治疗。如果有≥T2期复发，积极采用挽救性RC；如患者新辅助化疗效果不好，则推荐患者及早采用RC+盆腔淋巴结清扫术，而不行保留膀胱综合治疗。基于此，大多数MIBC患者可得到个性化的最佳治疗。
3 总结鉴于MIBC较高的淋巴结和远处转移比例，现标准方案仍为新辅助化疗后行膀胱根治性切除术及盆腔淋巴结清扫。而施行保留膀胱综合治疗的患者由于存在以上需要斟酌的环节，需对患者及执行单位经过仔细筛选，结合新的影像学手段对膀胱肿瘤性质、浸润深度进行预先评估，通过生物标志物检测及身体状况评估确定适合保膀胱的患者。由于TMT/MMT中二次电切可以实现最大限度TURBT，进而提高DSS和OS。因此，强烈建议经过肿瘤最大限度切除手术后再辅以同步放疗、化疗和/或ICIs治疗，继而采用ICIs或化疗药物维持辅助治疗。治疗过程中及之后需进行严密观测及随访，若超过T1期复发应考虑及时行挽救性RC。
尽管大部分研究显示TMT/MMT保留膀胱与早期RC在长期存活方面有可比性，但早期RC对MIBC是一种治愈性的治疗手段，而保留膀胱综合治疗有一定比例仍需行挽救性RC。因此，选择TMT/MMT保留膀胱一定要严格把握适应证，需与患者充分沟通此治疗方式的优缺点，审慎决定。选择保留膀胱治疗时，良好的依从性是重要的决定因素，因为保留膀胱综合治疗后长期规律的随访是必不可少的。总之，保留膀胱综合治疗为膀胱癌患者提供了有效治疗选择，今后仍需制定更全面、细致的方案，以形成标准流程，为膀胱癌治疗提供有力补充。
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