2. 400038 重庆,陆军军医大学(第三军医大学)军事预防医学系营养与食品安全研究中心;
3. 400038 重庆,陆军军医大学(第三军医大学)高原军事医学系高原作业医学教研室
2. Research Center for Nutrition and Food Safety, Faculty of Military Preventive Medicine, Army Medical University (Third Military Medical University), Chongqing, 400038, China;
3. Department of High Altitude Operational Medicine, Faculty of High Altitude Military Medicine, Army Medical University (Third Military Medical University), Chongqing, 400038, China
我国拥有世界上最大的高原面积,最多的高原人口,自2006年青藏铁路开通以来,前往西藏旅游人数逐年增多。而在低压、低氧、寒冷、低湿和高辐射的极端高原环境下,未经适应的人快速暴露于高原易导致急性高原病,表现为头痛、乏力、恶心、呕吐、情绪低落等一系列综合征,严重者可出现高原肺水肿、高原脑水肿等影响健康状况、甚至危及生命[1]。目前虽然有很多预防急性高原病的措施,如阶梯习服、低氧预适应、药物预防等[2],但是这些手段具有耗时长、不能大规模进行、副作用大等缺陷。因此,探索节省时间、耐受性良好、易于实施和广泛开展的高原习服方案对于需要急进高原,尤其是大批量进入高原的人员显得格外急迫。
1986年MURRY等[3]研究发现短暂的心肌缺血和再灌注可以提高心肌对随后长时间缺血或缺氧的耐受性,这种现象被称为心肌的缺血预处理。随后的临床研究发现,短时间的远端肢体缺血再灌注也可对重要脏器提供相似的保护作用[4-6]。
急性高原暴露后,由于氧分压和大气压的降低,机体各器官组织存在广泛的缺氧适应和改变,针对缺氧心血管系统是最早进行代偿的系统,以缓解机体的缺氧状态。然而心血管系统的代偿性反应本身也会引起机体的不适,而且过度代偿将会导致高原病的发生。因此,本研究拟观察远端肢体缺血预处理(remote ischemic preconditioning,RIPC)对健康成年男性急性暴露于高原后短时间内心血管系统代偿反应的影响,以探索RIPC对缓解急进高原后早期不良反应是否具有保护作用。
1 材料与方法 1.1 研究对象本研究通过陆军军医大学伦理委员会批准(2020第003-03)。于2020年3-7月招募就读于陆军军医大学的成年男性学员24名为研究对象,签署知情同意书。24名被试者随机分为对照组和缺血预处理(RIPC) 组。纳入标准:年龄22~25岁,常住地海拔 < 1 000 m,身体健康,受试期间未服用任何药物。排除标准:近两年内有高原(>2 500 m)旅居史,有高血压、冠心病、哮喘、上呼吸道感染、贫血、减压病史。
1.2 试验方案 1.2.1 RIPC干预3~4个5 min周期性的上肢缺血预处理对心血管系统、心脏、肝脏等重要脏器缺血再灌注损伤具有保护作用[7]。文献报道的人类双上肢缺血处理施加的压力标准为超过被试者实测收缩压40 mmHg(一般为200~220 mmHg)。针对健康成年被试者,在实测收缩压值上增加30~40 mmHg,将压力设置为180 mmHg,利用气压式血压计进行双上肢加压,压力带宽10 cm,捆绑固定于肘横纹上方2 cm,持续加压5 min,放松5 min,每天进行4个循环(共计35 min),进舱前每天一次,连续7 d[7-8]。
1.2.2 模拟4 000 m高原的暴露方案以6~8 m/s的速度上升至4 000 m高度,停留2 h后监测血流动力学指标和脑氧饱和度。
1.2.3 舱室系统本研究包含模拟急性高海拔试验内容,遵循过往研究的方法,利用陆军军医大学模拟低压舱作为研究基地开展研究(中国贵航集团风雷军械厂制造)[9]。
1.3 观察指标 1.3.1 循环动力学监测采用无创连续血流动力监测技术(continuous non-invasive blood pressure monitor, CNAP,广州鑫驹科贸发展有限公司)获取相关参数:将传感器置于患者中指和食指测定脉搏压,采用标准的袖带进行血压校准,通过传感器的红外装置采集心脏每次搏动的血容量信号,获得与主动脉一致的实时、连续无创动脉血压数据。有创动脉血压是血压监测的金标准,CNAP实时连续血压监测数据与有创动脉测得的数据一致,并且明显优于间歇式测量得到的血压数据[10]。CNAP测量的连续无创心输出量与脉搏分析连续心排量监测系统(pulse index continuous cardiac output,PICCO)获得的有创心输出量具有一致性[11]。CNAP获取的主要参数:脉率(pulse rate,PR)、收缩压(systolic blood pressure,Sys)、舒张压(diastolic blood pressure,Dia)、平均动脉压(mean arterial pressure,Mean)、心输出量(cardiac output,CO)、心脏指数(cardiac index,CI)、每搏输出量(stroke volume,SV)、每搏指数(stroke index,SI)、外周血管阻力(systemic vascular resistance,SVR)、外周血管阻力指数(systemic vascular resistance index,SVRI)、脉压变异率(pulse pressure variation,PPV)等。
1.3.2 脑氧饱和度监测采用大脑功能监测仪(购自美国迈心诺公司)监测脑功能参数,包括血氧饱和度(SpO2)、前额左侧脑氧饱和度(LsO2)、前额右侧脑氧饱和度(RsO2)、患者状态指数(patient status index,PSI)、灌注变异指数(perfusion variation index,PVI)等。
1.3.3 血液标本检测抽取静脉血,室温静置30 min后离心收集上清,测定内皮素-1(endothelin 1,ET-1)、去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)含量。
1.4 统计学处理采用SPSS 23.0软件处理数据,符合正态分布的数据用x±s表示,非正态分布的数据用M(P25, P75)表示。自身对照采用配对样本t检验,两组间比较使用独立样本t检验,不符合正态分布的数据采用非参数检验。P < 0.05认为具有统计学差异。
2 结果 2.1 被试者的基本情况两组被试者基线资料见表 1。
检测项目 | 对照组 | RIPC组 |
年龄/岁 | 24.2±1.9 | 23.8±1.2 |
体质指数/kg·m-2 | 22.3±1.0 | 22.3±2.2 |
Sys/mmHg | 115.0±7.5 | 112.8±10.2 |
Dia/mmHg | 66.0±4.9 | 68.3±7.6 |
Mean/mmHg | 82.2±5.1 | 83.6±6.9 |
PR/bpm | 67.3±6.7 | 67.5±7.2 |
CO/L·min-1 | 5.77±0.43 | 5.80±0.68 |
CI/L·min-1·m-2 | 3.32±0.27 | 3.20±0.31 |
SV/mL | 85.2±8.3 | 83.3±10.7 |
SI/mL·m-2 | 48.4±4.8 | 46.8±5.4 |
SVR/dyn·s·cm-5 | 1 053.5±77.6 | 1 086.3±169.2 |
SVRI/dyn·s·m2·cm-5 | 1 805.4±194.6 | 1 965.2±306.5 |
PPV(%) | 11.1±3.7 | 9.7±2.8 |
PVI (%) | 24.9±5.1 | 22.7±4.9 |
PSI | 87.9±6.5 | 91.2±5.3 |
SpO2(%) | 97.3±0.6 | 97.4±1.1 |
LsO2(%) | 68.1±2.3 | 69.3±2.2 |
RsO2(%) | 68.9±2.5 | 70.1±2.7 |
2.2 到达海拔4 000 m前后血流动力学的情况
进入模拟舱时(减压前)两组各项指标组间比较均无统计学差异(P>0.05)。
与进入模拟舱时比较,减压至海拔4 000 m 2小时后对照组Sys、Dia、Mean、SVR均降低(P < 0.05),RIPC组SV、SI、Sys均降低(P < 0.05),SVR(1 172.8±248.4 dyn·s·cm-5 vs 1 130.9±91.0 dyn·s·cm-5)虽然也有所降低,但差异无统计学意义(P>0.05),两组PR均显著增加(P < 0.01,表 2)。到达4 000 m 2小时后,RIPC组SVR(1 172.8/1 130.9 dyn·s·cm-5 vs 1 225.8/993.0 dyn·s·cm-5)降低的幅度(3.6% vs 19.8%,P=0.009)小于对照组,RIPC组SV(99.3/84.3 mL vs 82.9/78.8 mL)降低的幅度(17.8% vs 4.1%,P=0.032)高于对照组,差异有统计学意义(表 3)。
测量指标 | 对照组 | RIPC组 | |||||
减压前 | 减压后 | P | 减压前 | 减压后 | P | ||
Sys/mmHg | 120.5±7.4 | 114.3±7.1 | 0.043 | 128.9±12.9 | 121.4±8.0 | 0.009 | |
Dia/mmHg | 73.8±7.1 | 70.1±5.9 | 0.004 | 71.9±10.4 | 70.2±9.6 | 0.484 | |
Mean/mmHg | 85.6±7.9 | 79.6±6.1 | 0.024 | 89.9±9.4 | 80.5±10.4 | 0.061 | |
PR/bpm | 62.3±9.5 | 74.8±11.3 | 0.001 | 58.9±4.8 | 69.7±8.9 | 0.002 | |
CO/L·min-1 | 5.37±0.80 | 5.91±1.08 | 0.14 | 5.86±0.97 | 5.98±0.66 | 0.664 | |
CI/L·min-1·m-2 | 3.06±0.49 | 3.30±0.53 | 0.231 | 3.23±0.47 | 3.21±0.39 | 0.697 | |
SV/mL | 82.9±8.5 | 78.8±9.1 | 0.271 | 99.3±18.9 | 84.3±10.4 | 0.003 | |
SI/mL·min-2 | 47.3±4.8 | 44.7±3.5 | 0.232 | 54.8±9.8 | 46.3±5.9 | 0.027 | |
SVR/dyn·s·cm-5 | 1 225.8±175.0 | 993.0±164.9 | 0.026 | 1 172.8±248.4 | 1 130.9±91.0 | 0.576 | |
PPV(%) | 10.8±5.2 | 8.7±2.8 | 0.098 | 10.8±3.6 | 13.3±6.7 | 0.504 | |
PVI(%) | 24.2±5.9 | 24.5±4.3 | 0.893 | 24.5(16.0,27.0) | 21.0±3.6 | 0.633 |
对照组 | RIPC组 | P | |
Sys/mmHg | -7.1±5.2 | -7.5±5.6 | 0.857 |
Dia/mmHg | -5.2±4.6 | -1.8±4.8 | 0.095 |
Mean/mmHg | -7.5±5.3 | -9.4±5.4 | 0.393 |
PR/bpm | 11.3±3.9 | 10.8±5.4 | 0.791 |
CO/L·min-1 | 0.41±0.38 | 0.12±0.28 | 0.368 |
CI/L·min-1·m-2 | 0.22(-0.20, 0.60) | 0.07(-0.40, 0.55) | 0.538 |
SV/mL | -3.4±2.8 | -15.0±6.2 | 0.032 |
SI/mL·m-2 | -2.2±3.2 | -7.0±3.7 | 0.102 |
SVR/dyn·s·cm-5 | -242.4±148.8 | -41.8±181.2 | 0.009 |
PPV(%) | -2.5±4.5 | 2.4±3.5 | 0.09 |
PVI (%) | 0.3±6.8 | -0.8±6.3 | 0.78 |
PSI | 2.0(0,4.0) | 1.6(0,2.8) | 0.261 |
SpO2 (%) | -15.6±3.8 | -16.6±3.5 | 0.541 |
LsO2(%) | -8.6±2.4 | -6.0±3.5 | 0.049 |
RsO2(%) | -9.5±3.3 | -6.3±4.8 | 0.079 |
2.3 到达海拔4000 m前后脑氧饱和度的情况
进入模拟舱后(减压前)两组被试者组间各指标差异无统计学意义(P>0.05)。与减压前的参数相比,对照组SpO2[97(97, 98)% vs 82(80, 85)%,P=0.003]和RIPC组SpO2[97(97, 98)% vs 81(78, 84)%,P=0.002] 均降低,对照组LsO2[70.2(68.0, 72.0)% vs 61.4(58.0, 64.0)%,P=0.003]和RsO2(71.2±3.1% vs 61.1±3.2%,P < 0.001)及RIPC组LsO2(71.6±2.4% vs 65.6±3.5%,P < 0.001)和RsO2(70.5±3.6% vs 64.3±1.9%,P < 0.001)均降低(表 4)。达到海拔4 000 m后,RIPC组LsO2下降幅度低于对照组(-6.0±3.5% vs -8.6±2.4%,P=0.049),组间比较具有统计学差异(表 3)。
测量指标 | 对照组 | RIPC组 | |||||
减压前 | 减压后 | P | 减压前 | 减压后 | P | ||
PSI | 88(89, 93) | 91(91,94) | 0.138 | 91(89,92) | 91(91,94) | 0.527 | |
SpO2(%) | 97(97,98) | 82(80,85) | 0.003 | 97(97,98) | 81(78,84) | 0.002 | |
LsO2(%) | 70.2(68.0,72.0) | 61.4(58.0,64.0) | 0.003 | 71.6±2.4 | 65.6±3.5 | < 0.001 | |
RsO2(%) | 71.2±3.1 | 61.1±3.2 | < 0.001 | 70.5±3.6 | 64.3±1.9 | < 0.001 |
2.4 血清指标
RIPC组被试者循环NE水平高于对照组[(7 233± 1 175) pmol·L-1 vs (5 995±1 079) pmol·L-1,P=0.015 8],差异有统计学意义;两组ET-1水平差异无统计学意义(图 1)。
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图 1 RIPC干预后与对照组循环NE(A)与ET-1(B) 含量比较(x±s,n=12) |
3 讨论
随着海拔高度的增加,大气压逐渐降低,空气氧分压也逐渐降低。从海平面到海拔4 000 m大气压由101.3 kPa降至61.6 kPa,周围环境的氧分压从21.2 kPa降至12.9 kPa。世居平原未经适应的人群快速暴露于高海拔环境,会出现普遍的缺氧状态。
3.1 对照组急性暴露于模拟4 000 m前后各指标比较在本研究中,对照组12名世居平原的健康男性被试者在急进模拟4 000 m海拔低压氧舱后,随着空气氧分压急剧降低,动脉血氧饱和度迅速下降,循环系统表现为心率增加以提高组织灌注,满足机体氧供不足时的耗氧需求,而外周血管阻力、收缩压、舒张压及平均动脉压均下降。机体调控血压的机制非常复杂。缺氧可刺激外周化学感受器增加交感神经活动引起心率显著增加,同时,缺氧可直接导致外周血管舒张,进而引起外周血管阻力下降[1, 12];在进入4 000 m后对照组搏出量有所下降,心输出量的增加几乎完全由心率的增加引起,根据左心做功指数=0.013 6×(平均动脉压-左房压)×SV×HR/体表面积的公式,可以推断出对照组在高原低氧环境主要通过增加心脏做功以维持组织灌注。然而,心输出量的增加不足以代偿外周阻力下降导致的血压下降,总体效应表现为收缩压、舒张压、平均动脉压降低,被试者状态指数表明被试者意识清醒,而脑氧饱和度显著降低,大脑通过增加氧的摄取维持基本的神经功能,然而当脏器氧耗进一步增加时,没有足够的氧贮备代偿、机体对氧需求的增加可能是引起急性高原反应的重要原因。本研究还发现反映循环容量的脉压变异率及灌注变异指数无明显改变,提示急进高原后早期循环血容量无明显变化。
3.2 RIPC后急性暴露于模拟4 000 m前后各指标比较RIPC后,每搏输出量、收缩压已出现升高的趋势,其原因可能是RIPC导致机体去甲肾上腺素分泌增多,这也是RIPC缓解缺氧导致外周血管阻力降低的重要机制[13]。当人体暴露于模拟高原低氧低压环境后,心率增加、血氧饱和度降低,当经过缺血预处理后,外周循环阻力、左侧脑氧饱和度下降幅度均有所缓解,与RIPC增加循环去甲肾上腺素水平有关,这一效应缓解了急进高原早期血压下降,有效保证了脏器的灌注和氧供。此外,缺血预处理组较对照组搏出量下降幅度更高,心率增加幅度小,因此降低了心脏做功,有利于维持在高原环境下心肌氧供和氧耗的再平衡,有利于机体适应高原低氧环境。右侧脑氧饱和度下降幅度也有所缓解,但差异无统计学意义,其原因可能与优势侧和非优势侧大脑的氧耗不同有关。
3.3 RIPC改善急性高原暴露心血管代偿反应的机制RIPC保护作用的体液机制研究有很多,然而体液介质的准确物质目前仍不明确,本研究发现RIPC引起机体去甲肾上腺素增高,与文献报道的研究相一致[14-15]。此外,ET-1是已知的收缩血管最强的物质,但在本研究中,没有观察到缺血预处理引起ET-1的改变。此外,在以往的试验和研究中,RIPC都被证明可以增加脑血流量[16],在缺氧5 h后,RIPC可显著缓解急性高原反应时大脑评分的降低,提高了认知能力[17]。本研究虽未测定脑功能,但RIPC显著缓解了急进高原后脑氧的降低,进一步印证了上述研究结果。
进入高原后,人体认知功能、情绪、感知能力、反射活动及动作的准确性和协调性将受到明显影响,从而导致人员注意力无法集中、主观能动性下降、记忆力减低等[18]。现代军事行动需要快速将人员部署到极端环境,很少、甚至没有时间进行生理适应。引起高原环境下上述脑功能改变的因素众多,而缺氧是其中的主要原因,因此研究缓解急性高原反应的应对措施,具有重要的军事卫勤价值。本研究发现RIPC可通过维持组织灌注,进而改善组织的氧供,可见这一适应性训练不仅对具有自我调控能力的脏器(脑、心脏和肾脏)、也对氧需求旺盛而不具有自我调控能力的器官(如肝脏、胃肠道)的灌注具有重要意义,进而可能有效缓解了以头痛、头晕、胸闷、气短、心悸、食欲减退、恶心、呕吐,记忆力和思维能力减退为主要表现的急性高原反应。
RIPC是通过诱导轻微损伤,从而诱导远隔重要脏器耐受随后发生的严重缺血缺氧损伤[5]。分析既往关于RIPC的研究报道,上肢、下肢缺血预处理对远隔脏器的缺血损伤都表现出保护作用,其中肢体缺血的时间和实施次数是RIPC是否产生远隔脏器保护作用及最佳保护效应的最重要因素[7]。XIN[19]、LI[20]等研究表明,1~2个循环、缺血10 min,与4个循环、缺血1~3 min均能产生一定的远隔脏器保护效应,然而,3~4个循环、缺血5 min、再灌注5 min可产生最大的保护效应,因此本研究选择缺血5 min、再灌注5 min, 4个循环作为缺血预处理的方案。目前尚没有关于不同肢体部位缺血预处理对高原低氧暴露保护效应的差异的研究,在正在进行的更大规模的健康被试者中验证本研究的RIPC方案对急进高原早期的保护效应,以为该方案的实施和推广提供坚实的试验支持和理论依据,并探索上肢与下肢缺血预处理的结局有无不同。
3.4 结论综上所述,RIPC可通过增加机体去甲肾上腺素的分泌,有效缓解高原低氧低压引起的外周血管阻力下降,维持收缩压、舒张压、平均动脉压的稳定,有利于维持重要脏器的灌注,有效地提高脑氧饱和度,增强机体的代偿功能。缺血预处理有利于度过高原急性暴露的早期阶段,避免由于循环代偿不足或过度可能引起的高原反应,故而使机体能够更加平稳的适应高原环境。因此,RIPC为急性进驻高原提供了新的习服方法,并且具有操作简单、重复性好、安全性高等优点,具有广泛的应用前景。
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