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长链非编码RNA DUXAP8通过调控miR-4677-3p对卵巢癌细胞增殖、周期和凋亡的影响
陈岑1, 苏丹1, 李宁蔚1, 江琴1, 王亚洲2     
1. 610072 成都,四川省人民医院妇产科;
2. 611130 成都,成都市第五人民医院外科
[摘要] 目的 探讨长链非编码RNA DUXAP8通过调控miR-4677-3p对卵巢癌细胞的增殖、周期和凋亡的影响。方法 通过RT-qPCR检测卵巢癌组织和细胞中的DUXAP8和miR-4677-3p的表达。然后将SKOV3细胞分为:si-NC组、si-DUXAP8组、miR-NC组、miR-4677-3p组、si-DUXAP8+anti-miR-NC组和si-DUXAP8+anti-miR-4677-3p组;CCK8、克隆形成实验检测各组细胞活力;流式细胞术检测各组细胞周期和凋亡情况;Western blot检测Cyclin D1、Bcl-2和Bax蛋白表达;双荧光素酶报告实验检测DUXAP8和miR-4677-3p的关系。结果 与癌旁组织和正常卵巢上皮细胞比较,DUXAP8在卵巢癌组织(0.98±0.25)vs (4.14±0.72)中表达明显增加,SKOV3、OV90、CaOV3表达明显增加(1.03±0.08 vs 3.26±0.33、2.75±0.29、2.54±0.26),差异具有统计学意义(P < 0.05)。干扰DUXAP8或过表达miR-4677-3p可以抑制卵巢癌细胞的增殖、降低凋亡率、阻滞细胞周期,差异具有统计学意义(P < 0.05)。DUXAP8调控miR-4677-3p的表达,抑制miR-4677-3p可以部分回复干扰DUXAP8对卵巢癌细胞增殖、周期和凋亡的作用,差异具有统计学意义(P < 0.05)。结论 干扰DUXAP8能够抑制卵巢癌细胞增殖、诱导细胞凋亡、阻滞细胞周期,其作用机制可能与上调miR-4677-3p有关。
[关键词] DUXAP8    miR-4677-3p    卵巢癌细胞    增殖    周期    凋亡    
Effect of long non-coding RNA DUXAP8 on proliferation, cycle and apoptosis of ovarian cancer cells by regulating miR-4677-3p
CHEN Cen1, SU Dan1, LI Ningwei1, JIANG Qin1, WANG Yazhou2     
1. Department of Obstetrics and Gynecology, Sichuan Provincial People's Hospital, Chengdu, Sichuan Province, 610072;
2. Department of Surgery, Chengdu Fifth People's Hospital, Chengdu, Sichuan Province, 611130, China
[Abstract] Objective To investigate the effects of long non-coding RNA DUXAP8 on the proliferation, cell cycle and apoptosis of ovarian cancer cells by regulating miR-4677-3p. Methods The expression of DUXAP8 and miR-4677-3p in ovarian cancer tissues and cell lines (SKOV3, OV90 and CaOV3) was detected by RT-qPCR. Then SKOV3 cells were divided into 6 groups, namely, si-NC group, si-DUXAP8 group, miR-NC group, miR-4677-3p group, si-DUXAP8+anti-miR-NC group and si-DUXAP8+anti-miR-4677-3p group. CCK-8 assay and clone formation assay were adopted to detect cell viability, flow cytometry to observe cell apoptosis and cycle, Western blotting to measure the expression levels of Cyclin D1, Bcl-2 and Bax, and dual luciferase reporter assay system to analyze the relationship of DUXAP8 and miR-4677-3p. Results When compared with adjacent tissues and normal ovarian epithelial cells, the expression level of DUXAP8 was significantly lower in ovarian cancer tissues (0.98±0.25 vs 4.14±0.72) and that of SKOV3, OV90, CaOV3 was obviously higher (1.03±0.08 vs 3.26±0.33、2.75±0.29、2.54±0.26, all P < 0.05). Interference with DUXAP8 or overexpression of miR-4677-3p inhibited the proliferation, reduced the rate of apoptosis, and arrested the cell cycle of ovarian cancer cells (P < 0.05). DUXAP8 regulated the expression of miR-4677-3p, and inhibiting miR-4677-3p partially restore and interfere with the effects of DUXAP8 on the proliferation, cycle and apoptosis of ovarian cancer cells (P < 0.05). Conclusion Interference with DUXAP8 can inhibit the proliferation of ovarian cancer cells, induce cell apoptosis, and block cell cycle, the mechanism may be related to the up-regulation of miR-4677-3p.
[Key words] DUXAP8    miR-4677-3p    ovarian cancer cells    proliferation    cycle    apoptosis    

卵巢癌是常见的女性生殖系统恶性肿瘤之一,其病死率在女性癌症中位居第一,晚期卵巢患者的5年总体生存率低于30%[1-2]。早期卵巢癌筛查方法困难,患者的临床症状表现隐匿,多数患者确诊时已经是晚期[3],因此寻找有效诊断和治疗卵巢癌的方法具有重要意义。长链非编码RNA是一种不具备编码蛋白质的一类非编码RNA分子,在多种癌症中异常表达,包括卵巢癌[4]。DUXAP8已被报道与癌症发展密切相关,如DUXAP8在卵巢癌细胞中表达上调,干扰DUXAP8可以抑制卵巢癌细胞的增殖,促进细胞的凋亡,DUXAP8通过调控miR-590-5p/YAP1轴发挥在卵巢癌细胞中的作用[5]。miRNA在卵巢癌中异常表达,其中miR-21、miR-92、miR-126、miR-127等已被证明可以作为卵巢癌的诊断标记物[6-7]。有研究表明,miR-4677-3p在非小细胞肺癌组织和细胞中表达下调,过表达miR-4677-3p能抑制非小细胞肺癌细胞的增殖和侵袭,并抑制细胞的凋亡;但是在卵巢癌的研究机制尚不明确[8]。在线生物信息学软件预测显示DUXAP8和miR-4677-3p存在互补的核苷酸序列,关于DUXAP8调控miR-4677-3p对卵巢癌的研究尚不清楚。因此本研究旨在探讨DUXAP8通过调控miR-4677-3p对卵巢癌细胞的增殖、周期和凋亡的影响,以期为卵巢癌治疗提供新的作用靶点。

1 材料与方法 1.1 细胞与主要试剂

正常卵巢上皮细胞HOSE和卵巢癌细胞SKOV3、OV90、CaOV3购买于美国ATCC典藏中心;胎牛血清、DMEM培养基购买于美国Gibco公司;Lipofectamine 2000转染试剂盒、TRIzol试剂盒、反转录试剂盒购买于美国Invitrogen公司;si-NC、si-DUXAP8、miR-NC、miR-4677-3p、anti-miR-NC和anti-miR-4677-3p购买于上海赛默飞科技公司;SYBR Green PCR Master Mix试剂盒购买于日本TaKaRa公司;细胞周期试剂盒、细胞凋亡试剂盒购买于江苏凯基生物公司;Cyclin D1抗体、Bcl-2抗体、Bax抗体和GAPDH抗体购买于美国Santa Cruze公司;双荧光素酶检测试剂盒购买于北京索莱宝公司;引物购自上海吉玛公司。

1.2 样本收集

收集2019年5月至2020年5月在四川省人民医院妇产科病理确诊的卵巢癌患者22例,年龄(51.27±9.62)岁。排除患有其他恶性肿瘤以及在手术前3个月接受化疗或者其他治疗的患者。将手术切除的癌旁组织和卵巢癌组织立即在超低温冰箱内冷冻保存。所有患者在术前签署了知情同意书,通过了本院伦理会批准(2019-013)。

1.3 细胞转染与分组

正常卵巢上皮细胞HOSE和卵巢癌细胞SKOV3、OV90、CaOV3冷冻复苏在含体积分数10%胎牛血清的DMEM培养基内,置于37 ℃、5% CO2培养箱内培养。收集生长状态较好的SKOV3细胞,按照Lipofectamine 2000转染试剂盒的说明书,将si-NC、si-DUXAP8、miR-NC、miR-4677-3p、anti-miR-NC和anti-miR-4677-3p转染至细胞内,记为si-NC组、si-DUXAP8组、miR-NC组、miR-4677-3p组、si-DUXAP8+anti-miR-NC组和si-DUXAP8+anti-miR-4677-3p组。转染48 h后用于后续实验。

1.4 RT-qPCR检测DUXAP8和miR-4677-3p的表达

按照TRIzol试剂盒说明书提取卵巢癌组织、细胞和转染各组SKOV3细胞总RNA,加入反应混合物后采用反转录试剂盒合成cDNA模板,根据SYBR Green PCR Master Mix试剂盒进行PCR扩增。分别以GAPDH和U6作为内参,按照2-ΔΔCt法计算DUXAP8和miR-4677-3p的表达。DUXAP8上游引物为:5′-AG-ACGCCATGGAACAT-3′,下游引物为:5′-AAGCGGA-GACCTGAGGAG-3′;miR-4677-3p上游引物为:5′-CTGTGAGACCAAAGAACTACTCGC-3′,下游引物为:5′-CTCTACAGCTATATTGCCAGCCAC-3′。

1.5 CCK-8、克隆形成实验检测细胞增殖

1.5.1 CCK-8实验

收集各组转染的SKOV3细胞,按照4×104/mL密度接种至96孔板中,放置培养箱中培养24、48、72 h,每孔内加入10 μL的CCK-8试剂,继续培养4 h,于酶标仪450 nm处检测细胞光密度值D(450),并计算细胞活力。

1.5.2 克隆形成实验

收集各组转染的SKOV3细胞,离心后倒去上清液。制备细胞悬液,按照1×103/孔接种至6孔板内,每2天换1次培养液,待肉眼可见细胞菌落后停止培养。采用甲醇固定15 min,结晶紫染色30 min,晾干后,计算细胞的克隆形成数。

1.6 流式细胞术检测细胞凋亡和周期

1.6.1 细胞周期实验

收集各组转染的SKOV3细胞并调整密度为1×106/mL接种至6孔板内,PBS冲洗两次,采用75%乙醇溶液进行固定过夜培养。次日加入25 mg/L RNase和5 μL的PI。避光在室温下反应15 min,在流式细胞仪上检测细胞周期情况。

1.6.2 细胞凋亡实验

收集各组转染的SKOV3细胞,在4 ℃下加入预冷的PBS洗涤,然后采用结合缓冲液重悬细胞,并调整密度为1×106/mL接种至6孔板内。取100 μL细胞悬液与5 μL的Annexin V/PITC、PI混匀培养。避光在室温下反应15 min,置于流式细胞仪检测细胞的凋亡情况。

1.7 Western blot检测Cyclin D1、Bcl-2、Bax蛋白表达

收集各组转染的SKOV3细胞加入1 mL蛋白裂解液用于提取总蛋白,经过沸水变性后,按照BCA法检测定量蛋白。取20 μg蛋白样品在SDS-PAGE凝胶分离,将分离的蛋白样品转膜,封闭培养,在4 ℃加入Cyclin D1、Bcl-2、Bax稀释为1 ∶1 000,过夜培养,室温条件下加入二抗(1 ∶10 000),培养2 h,加入ECL进行曝光。以GAPDH为内参,在Image J软件分析蛋白表达。

1.8 双荧光素酶报告实验检测DUXAP8和miR-4677-3p的关系

通过在线生物信息学软件Starbase预测显示miR-4677-3p和DUXAP8的3′UTR存在互补的碱基序列,然后将miR-4677-3p结合位点的DUXAP8 3′UTR的野生型和突变型克隆至pGL3载体中,生成质粒DUXAP8 WT和DUXAP8 MUT,按照Lipofectamine 2000转染试剂盒说明书与miR-NC或miR-4677-3p共转染至SKOV3细胞内。48 h后按照双荧光素酶检测试剂盒说明书检测细胞的荧光素酶活性。

1.9 统计学分析

实验结果以SPSS 22.0统计软件处理分析数据,实验结果以x±s表示,两组间比较采用t检验,多组间比较采用单因素方差分析。检验水准α=0.05。

2 结果 2.1 DUXAP8和miR-4677-3p在卵巢癌组织的表达

与癌旁组织相比,卵巢癌组织中DUXAP8表达显著升高(P < 0.05),miR-4677-3p表达显著降低(P < 0.05,图 1)。

a:P < 0.05,与癌旁组织比较 图 1 DUXAP8和miR-4677-3p在卵巢癌组织的表达

2.2 DUXAP8和miR-4677-3p在卵巢癌细胞的表达

与正常卵巢上皮细胞HOSE相比,卵巢癌细胞SKOV3、OV90、CaOV3中DUXAP8表达显著升高(P < 0.05),miR-4677-3p表达显著降低(P < 0.05)。其中SKOV3细胞的差异表达相对较大。见图 2

a:P < 0.05,与HOSE比较 图 2 DUXAP8和miR-4677-3p在卵巢癌细胞的表达(n=6, x±s)

2.3 干扰DUXAP8对卵巢癌细胞增殖、周期和凋亡的影响

与si-NC组相比,si-DUXAP8组的DUXAP8表达、克隆形成率、S期细胞比例显著降低(P < 0.05),G0/G1期细胞比例、细胞凋亡率显著升高(P < 0.05),Cyclin D1、Bcl-2蛋白表达显著降低(P < 0.05),Bax蛋白表达显著升高(P < 0.05,图 34表 1)。

A:流式细胞术检测细胞凋亡率;B:Western blot检测Cyclin D1、Bcl-2、Bax蛋白表达;C:结晶紫染色观察细胞克隆形成;D:统计分析结果(n=6, x±s) a:P < 0.05,与si-NC组比较 图 3 干扰DUXAP8对卵巢癌细胞增殖、周期和凋亡的影响

a:P < 0.05,与si-NC组比较 图 4 干扰DUXAP8对卵巢癌细胞增殖活性的影响(n=6, x±s)

表 1 干扰DUXAP8对卵巢癌细胞增殖、周期和凋亡的影响(n=6, x±s)
组别 DUXAP8 G0/G1(%) G2/M(%) S(%) 细胞凋亡(%) Cyclin D1蛋白 Bcl-2蛋白 Bax蛋白
si-NC组 0.99±0.07 46.7±4.1 15.2±1.6 38.1± 3.8 8.5±1.1 1.01±0.07 0.99±0.08 1.02±0.08
si-DUXAP8组 0.43±0.04 60.3±5.9 14.6±1.5 25.1±2.2 23.1±2.5 0.44±0.04 0.47±0.04 1.83±0.17
t 20.838 5.679 0.821 8.882 16.036 21.210 17.441 12.934
P 0.000 0.000 0.424 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

2.4 过表达miR-4677-3p对卵巢癌细胞增殖、周期和凋亡的影响

与miR-NC组相比,miR-4677-3p组的miR-4677-3p表达、G0/G1期细胞比例、细胞凋亡率显著升高(P < 0.05),克隆形成率、S期细胞比例显著降低(P < 0.05),Cyclin D1、Bcl-2蛋白表达显著降低(P < 0.05),Bax蛋白表达显著升高(P < 0.05,图 56表 2)。

A:流式细胞术检测细胞凋亡率;B:Western blot检测Cyclin D1、Bcl-2、Bax蛋白表达;C:结晶紫染色观察克隆形成;D:统计分析结果(n=6, x±s) a:P < 0.05,与miR-NC组比较 图 5 过表达miR-4677-3p对卵巢癌细胞增殖、周期和凋亡的影响

a:P < 0.05,与miR-NC组比较 图 6 过表达miR-4677-3p对卵巢癌细胞增殖活性的影响(n=6, x±s)

表 2 过表达miR-4677-3p对卵巢癌细胞增殖、周期和凋亡的影响(n=6, x±s)
组别 miR-4677-3p G0/G1(%) G2/M(%) S(%) 细胞凋亡(%) Cyclin D1蛋白 Bcl-2蛋白 Bax蛋白
miR-NC组 0.95±0.07 48.6±3.7 18.1±1.6 33.3±2.7 9.8±1.2 0.97±0.08 1.01±0.09 0.99±0.07
miR-4677-3p组 2.15±0.22 62.5±5.4 17.3±1.9 20.2±1.5 24.9±2.6 0.41±0.04 0.44±0.05 1.74±0.16
t 15.593 6.370 0.966 12.724 15.819 18.873 16.609 12.883
P 0.000 0.000 0.035 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

2.5 DUXAP8调控miR-4677-3p的表达

DUXAP8和miR-4677-3p互补的核苷酸序列见图 7。通过双荧光素酶报告实验结果显示:与miR-NC组相比,miR-4677-3p组DUXAP8 WT荧光素酶活性显著降低(P < 0.05),DUXAP8 MUT荧光素酶活性无变化(表 3)。表 4结果显示,与pcDNA组相比,DUXAP8组的DUXAP8表达显著升高(P < 0.05),miR-4677-3p表达显著降低(P < 0.05)。

图 7 DUXAP8和miR-4677-3p互补核苷酸序列

表 3 双荧光素酶报告实验(n=6, x±s)
组别 DUXAP8 WT DUXAP8 MUT
miR-NC组 1.02±0.08 0.95±0.07
miR-4677-3p组 0.42±0.05 0.99±0.08
t 19.080 1.129
P 0.000 0.276

表 4 DUXAP8调控miR-4677-3p的表达(n=6, x±s)
组别 DUXAP8 miR-4677-3p
pcDNA组 0.99±0.07 1.01±0.07
DUXAP8组 4.56±0.37 0.39±0.04
t 28.441 23.070
P 0.000 0.000

2.6 抑制miR-4677-3p部分回复干扰DUXAP8对卵巢癌细胞增殖、周期和凋亡的影响

与si-DUXAP8+anti-miR-NC组相比,si-DUXAP8+anti-miR-4677-3p组的miR-4677-3p表达、G0/G1期细胞比例、细胞凋亡率显著降低(P < 0.05),克隆形成率、S期细胞比例显著升高(P < 0.05),Cyclin D1、Bcl-2蛋白表达显著升高(P < 0.05),Bax蛋白表达显著降低(P < 0.05,图 89表 5)。

1: si-DUXAP8+anti-miR-NCX组; 2: si-DUXAP8+anti-miR-4677-3p组
A:流式细胞术检测细胞凋亡率;B:Western blot检测Cyclin D1、Bcl-2、Bax蛋白表达;C:结晶紫染色观察克隆形成;D:统计分析结果(n=6, x±s) a: P < 0.05,与si-DUXAP8+anti-miR-NC组比较
图 8 抑制miR-4677-3p部分回复干扰DUXAP8对卵巢癌细胞增殖、周期和凋亡的影响

a: P < 0.05, 与si-DUXAP8+anti-miR-NC组比较 图 9 抑制miR-4677-3p部分回复干扰DUXAP8对卵巢癌细胞增殖活性的影响(n=6, x±s)

表 5 抑制miR-4677-3p部分回复干扰DUXAP8对卵巢癌细胞增殖、周期和凋亡的影响(n=6, x±s)
组别 miR-4677-3p G0/G1(%) G2/M(%) S(%) 细胞凋亡(%) Cyclin D1蛋白 Bcl-2蛋白 Bax蛋白
si-DUXAP8+anti-miR-NC组 1.04±0.09 62.7±5.8 14.4±1.7 21.8±1.6 22.5±2.7 1.01±0.06 0.99±0.07 1.01±0.08
si-DUXAP8+anti-miR-4677-3p组 0.43±0.04 55.2±4.5 15.5±2.1 30.4±2.5 15.9±1.2 1.55±0.13 1.64±0.15 0.42±0.04
t 18.581 3.065 1.221 8.692 6.701 11.315 11.780 19.789
P 0.000 0.007 0.024 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

3 讨论

大多数研究已经证实lncRNA可以作为卵巢癌的潜在生物标志物(如LINC00861、LEMD1-AS1和KCNQ1OT1等),其参与肿瘤细胞的增殖、凋亡和转移等[9-10]。DUXAP8是假基因来源的一类lncRNA,在多种癌症中表达上调(如结直肠癌、口腔癌和膀胱癌等),影响肿瘤的发生和发展[11-13]。LIAN等[14]研究发现,DUXAP8在胰腺癌组织中高表达,且与胰腺癌组织的大小、病理分期和较短的生存期相关;采用siRNA技术发现,沉默DUXAP8可以抑制胰腺癌细胞的增殖、诱导细胞的凋亡,并通过调节CDKN1A和KLF2促进胰腺癌的发展。ZHANG等[15]研究发现,DUXAP8在肝癌细胞组织中高表达,且通过调控miR-490-5p/BUB1促进肝癌细胞的增殖和周期,并抑制细胞的凋亡。DUXAP8在胶质瘤组织中表达上调,且与患者总体生存率相关,敲低DUXAP8可以抑制胶质瘤细胞的增殖[16]。以上研究说明DUXAP8可以作为多种癌症的生物标志物。本研究结果显示,与癌旁组织和正常卵巢上皮细胞比较,DUXAP8在卵巢癌组织和细胞中高表达,说明DUXAP8可以作为卵巢癌的潜在标志物。体外功能实验显示,干扰DUXAP8能够抑制卵巢癌细胞的克隆形成率、S期细胞比例,促进G0/G1期细胞比例、细胞凋亡率,下调Cyclin D1、Bcl-2蛋白表达,上调Bax蛋白表达,这说明干扰DUXAP8可以抑制卵巢癌细胞的增殖和诱导细胞的凋亡,并阻滞细胞周期。

miRNA是一类长度约为18~22个核苷酸的单链非编码RNA,能够诱导mRNA降解发挥其在肿瘤细胞中的生物学效应。miRNA在卵巢癌中异常表达[17],如miR-552在卵巢癌组织中高表达,干扰miR-552可以抑制卵巢癌细胞的增殖和转移,miR-552能够靶向PTEN促进卵巢癌细胞的发展[18]。ZHANG等[19]研究发现,miR-337-3p在卵巢癌组织中低表达,过表达miR-337-3p能够抑制卵巢癌细胞的增殖、诱导细胞的凋亡、使细胞周期停滞;miR-337-3p通过抑制PIK3CA和PIK3CB表达促进卵巢癌细胞的发生。XIA等[20]研究发现,miR-211在卵巢癌细胞和组织中低表达,过表达miR-211能够抑制卵巢癌细胞的增殖、诱导细胞的凋亡、阻滞细胞周期。miRNA与卵巢癌发展有关,miR-4677-3p是一种抑癌基因,有研究表明miR-4677-3p在肺癌组织和细胞中低表达,参与了肺癌细胞的增殖和转移,从而发挥抑癌作用[21]。但是,miR-4677-3p对卵巢癌的相关机制尚不清楚。本研究发现,与癌旁组织和正常卵巢上皮细胞比较,miR-4677-3p在卵巢癌组织和细胞中低表达,通过体外功能实验显示,过表达miR-4677-3p可以抑制卵巢癌细胞的克隆形成率、S期细胞比例,升高G0/G1期细胞比例、细胞凋亡率,下调Cyclin D1、Bcl-2蛋白表达,上调Bax蛋白表达,这说明过表达miR-4677-3p可以抑制卵巢癌细胞的增殖、诱导细胞的凋亡并阻滞细胞周期。在线生物系信息软件和双荧光素酶报告实验表明:DUXAP8调控miR-4677-3p的表达,抑制miR-4677-3p可以逆转干扰DUXAP8对卵巢癌细胞增殖、周期和凋亡的作用,这说明DUXAP8通过调控miR-4677-3p发挥在卵巢癌细胞中的作用。

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http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.202106001
中国人民解放军总政治部、国家科技部及国家新闻出版署批准,
由第三军医大学主管、主办

文章信息

陈岑, 苏丹, 李宁蔚, 江琴, 王亚洲
CHEN Cen, SU Dan, LI Ningwei, JIANG Qin, WANG Yazhou
长链非编码RNA DUXAP8通过调控miR-4677-3p对卵巢癌细胞增殖、周期和凋亡的影响
Effect of long non-coding RNA DUXAP8 on proliferation, cycle and apoptosis of ovarian cancer cells by regulating miR-4677-3p
第三军医大学学报, 2021, 43(24): 2656-2663
Journal of Third Military Medical University, 2021, 43(24): 2656-2663
http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.202106001

文章历史

收稿: 2021-06-01
修回: 2021-09-26

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