2. 712000 陕西 咸阳, 咸阳市中心医院神经内科;
3. 750004 银川,宁夏医科大学总医院神经内科;
4. 750004 银川,宁夏医科大学颅脑实验室
2. Department of Neurology, Xianyang Central Hospital, Xianyang, Shaanxi Province, 712000, China;
3. Department of Neurology of General Hospital,Ningxia Medical University, Yinchuan, Ningxia Hui Autonomous Region, 750004;
4. Craniocerebral Laboratory, Ningxia Medical University, Yinchuan, Ningxia Hui Autonomous Region, 750004
中国承担着世界上最大的卒中负担。2017年的一项研究显示,卒中年龄标准化患病率为每年1 114.8/10万,发病率为每年246.8/10万,死亡率为每年114.8/10万[1]。卒中包括出血性卒中和缺血性卒中,缺血性卒中的病因多种多样,约30%的缺血性卒中为隐源性卒中(cryptogenic stroke, CS),其中50%合并卵圆孔未闭(patent foramen ovale, PFO)[2]。后者在普通人群中占比为27%,常见原因为病理性右向左分流,一般无临床表现[3-4]。据报道,15%的复发性缺血性脑卒中与PFO相关[5]。PFO的治疗主要包括PFO介入封堵治疗和药物治疗,PFO介入封堵治疗终点事件[复发脑梗死、复发短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack,TIA)和死亡]的发生率低于药物治疗[6-9]。PFO合并CS成年患者终点事件发生的影响因素尚不确切。本研究试图分析其终点事件的独立危险因素,并对手术治疗和药物治疗的疗效进行对比分析,为临床治疗PFO积累资料。
1 材料与方法 1.1 研究对象回顾性收集2015年1月至2019年8月于宁夏医科大学总医院神经内科住院的TIA合并PFO患者病例资料。纳入标准:①首次合并TIA或急性脑梗死的PFO患者;②由于老年患者(≥60岁)合并基础疾病较多(如高血压、糖尿病、高脂血症等),而后者也可引起脑梗死和TIA的发生,故本组纳入年龄为18~59岁;③诊断为PFO的患者(以经胸超声心动图声学造影结果为准)。排除标准:①存在严重的大血管狭窄及陈旧性脑梗死者;②心源性栓塞、房颤、血液病等引起缺血性卒中者;③失访者(存活者至少随访12个月)。本研究符合《赫尔辛基宣言》原则,所有患者或其家属知情同意。
1.2 资料收集收集患者人口学特征(年龄、性别)、脑血管病危险因素[吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、冠心病、高脂血症、高同型半胱氨酸血症、偏头痛、深静脉血栓形成、阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea, OSA)]、PFO大小及抗栓药物等资料。
1.3 PFO判定标准经胸超声心动图声学造影提示左心腔的微气泡数量,右向左分流可以划分为以下等级,0级:0个微气泡;1级(少量分流):<10个微气泡/帧图像;2级(中量分流):11~30个微气泡/帧图像;3级(大量分流):>30个微气泡/帧图像,或者微气泡几乎充满心腔。本研究对静息状态或Valsalva动作后出现右向左分流都判定为PFO。其他右向左分流(如肺动静脉畸形)也可在超声下观察到左心腔内微气泡,但微气泡进入左心房的时间较晚,多为第5~6个心动周期,根据此特点与PFO鉴别[10]。虽然经食管超声心动图是诊断PFO的首选方法,但是操作复杂、患者配合较难。此外,当患者不能进行Valsalva动作时,其结果可发生假阴性[11-12],经胸超声心动图声学造影的诊断价值优于经食管超声心动图,且其检出率高、并发症发生率低[13]。故本研究中所有病例采用经胸超声心动图声学造影为PFO的判定标准。
1.4 治疗方法手术组有3例长期服用抗凝药物(均为利伐沙班片15 mg/d),其余患者采取抗血小板聚集药物,即阿司匹林肠溶片100 mg/d联合硫酸氢氯吡格雷片75 mg/d,双抗治疗6个月(部分患者因评估出血风险较大,未用双抗),此后选用阿司匹林肠溶片100 mg/d长期治疗;药物组1例患者长期服用抗凝药物(利伐沙班片15 mg/d),符合条件的患者双抗21 d[美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS评分)≤ 3分的脑卒中和(ABCD2 score,ABCD2评分) ≥ 4分的TIA患者]后,长期口服阿司匹林肠溶片100 mg/d,其余患者长期口服阿司匹林肠溶片100 mg/d[5]。
1.5 随访随访方式为电话或门诊随访,随访12~67个月(平均31.6个月)。评估随访期间终点事件(死亡、复发脑梗死、复发TIA)的发生情况。复发脑梗死的判定标准:急性起病,有新出现的神经功能缺损(如一侧肢体无力、感觉障碍等),颅脑MRI或CT示明确脑梗死灶;颅脑CT排除脑出血;相关症状、体征持续的时间超过24 h并排除非血管性病因。复发TIA判定标准:本次发病有新出现的短暂性神经功能缺损(一侧肢体无力、感觉障碍等),临床症状一般在1 h内消失,最长持续时间≤24 h,恢复后无遗留的后遗症状,且无责任病灶的证据[14]。
1.6 统计学分析应用SPSS 26.0对数据进行统计分析,采用Graphpad Prism 8绘图。符合正态分布的计量资料用x ±s表示,用t检验分析;计数资料以例数(构成比)表示,采用χ2检验或Fisher精确概率法。将单因素分析中P < 0.05的因素纳入多因素Logistic分析中,筛选出影响终点事件发生的独立危险因素,绘制受试者工作特征曲线(ROC),计算各指标的曲线下面积(AUC)值。采用Hosmer-Lemeshow试验对模型进行评估校准,以P>0.10为校正良好。P < 0.05即差异有统计学意义。
2 结果 2.1 影响终点事件发生的单因素分析研究共纳入167例病例资料,其中接受手术治疗(PFO介入封堵+抗栓药物治疗)80例,仅接受药物治疗(口服抗血小板聚集或抗凝药物)87例,平均随访31.6(12~67)个月。
根据是否发生终点事件(复发脑梗死、复发TIA和死亡)分为有终点事件组(n=24)和无终点事件组(n=143)。两组患者的人口学特征、脑血管病的危险因素及抗栓药物比较差异无统计学意义(P>0.05);两组患者的随访时间、OSA病史及治疗方法等差异有统计学意义(P < 0.05,表 1)。接受手术治疗患者终点事件的复发率明显低于仅接受药物治疗的患者(χ2=10.959,P=0.001,表 1)。
变量 | 有终点事件(n=24) | 无终点事件(n=143) | 统计值 | P |
年龄(岁) | 46.54±7.33 | 44.51±10.05 | t=-0.948 | 0.345 |
性别 | χ2=0.741 | 0.389 | ||
男 | 19(79.2) | 101(70.6) | ||
女 | 5(20.8) | 42(29.4) | ||
吸烟 | 7(29.2) | 50(35.0) | χ2=0.307 | 0.579 |
饮酒 | 7(29.2) | 21(14.7) | χ2=2.138 | 0.144 |
高血压 | 9(37.5) | 43(30.1) | χ2=0.529 | 0.467 |
糖尿病 | 5(20.8) | 19(13.3) | χ2=0.437 | 0.509 |
冠心病 | 0 | 3(2.1) | Fisher | 1.000 |
高脂血症 | 7(29.2) | 36(25.2) | χ2=0.171 | 0.679 |
高同型半胱氨酸血症 | 10(41.7) | 60(42.0) | χ2=0.001 | 0.979 |
偏头痛 | 1(4.2) | 10(7.0) | χ2=0.005 | 0.943 |
深静脉血栓 | 1(4.2) | 4(2.8) | Fisher | 0.544 |
OSA病史 | 7(29.2) | 10(7.0) | χ2=8.759 | 0.003 |
随访时间/月 | 38.88±15.52 | 31.29±13.78 | t=-2.448 | 0.015 |
不同PFO分流的治疗 | χ2=11.319 | 0.010 | ||
手术组(中、大量) | 4(16.7) | 72(50.3) | Referent | 1.000 |
药物组(中、大量) | 13(54.2) | 47(32.9) | χ2=10.26 | 0.001 |
手术组(少量) | 0 | 4(2.8) | - | 1 |
药物组(少量) | 7(29.2) | 20(14.0) | χ2=8.917 | 0.003 |
治疗方法 | χ2=10.959 | 0.001 | ||
药物治疗 | 20(83.3) | 67(46.9) | ||
手术治疗 | 4(16.7) | 76(53.1) | ||
抗栓药物 | χ2=5.322 | 0.070 | ||
单抗 | 16(66.7) | 60(42.0) | ||
双抗 | 8(33.3) | 79(55.2) | ||
抗凝 | 0 | 4(2.8) | ||
药物组共有20例患者复发终点事件(18例复发脑梗死,1例复发TIA,1例发生基底动脉尖综合征死亡);手术组共4例患者复发终点事件(3例复发脑梗死,1例复发TIA) |
根据治疗方法及PFO分级分为手术组(中、大量)、药物组(中、大量)、手术组(少量)和药物组(少量)。为进一步探究各亚组之间是否存在差异,应用R×C的χ2检验进行分析,发现不同PFO分级治疗的预后存在差异性(P=0.010)。对组间进行两两比较,经Bonferroni法调整后(P < 0.008),发现PFO中、大量分流患者,手术治疗与药物治疗差异有统计学意义(χ2=10.260,P=0.001);PFO中、大量分流患者手术治疗和PFO少量分流患者药物治疗差异有统计学意义(χ2=8.917,P=0.003),但差异无临床意义,见表 1。
2.2 多因素Logistic回归分析将不同PFO分流的药物治疗、OSA病史、随访时间作为自变量,将有终点事件作为因变量进行二元Logistic回归分析。结果显示:影响终点事件发生的独立危险因素为药物治疗、OSA病史及随访时间,见表 2。
变量 | B | BE | Wald | P | OR (95%CI) |
药物治疗 | 2.193 | 0.656 | 11.160 | 0.001 | 8.958(2.475~32.422) |
OSA病史 | 2.094 | 0.655 | 10.208 | 0.001 | 8.117(2.247~29.324) |
随访时间/月 | 0.040 | 0.016 | 6.234 | 0.013 | 1.041(1.009~1.075) |
2.3 模型构建及预测价值分析
根据多因素Logistics回归分析得出以药物治疗、OSA病史、随访时间为金标准的Logistics回归公式为:L(联合预测1)=药物治疗+OSA ×0.955 +随访时间(月)×0.018;以药物治疗、OSA病史为金标准得出Logistics回归公式为:L(联合预测2)=药物治疗+1.046×OSA病史。以药物治疗、随访时间为金标准得出Logistics回归公式为:L(联合预测3)=药物治疗+随访时间×0.02。分别将联合预测1、联合预测2、联合预测3作为预测指标,绘制ROC曲线,各独立危险因素的ROC曲线分析结果显示:联合预测1的AUC值为0.813(95%CI:0.737~0.889,P < 0.001),联合预测2的AUC值为0.767(95%CI:0.677~0.856,P < 0.001),联合预测3的AUC值为0.764(95%CI:0.674~0.853,P < 0.001),Hosmer-Lemeshow试验评估校准发现,模型1、模型2、模型3具有良好的校准性(χ2=9.451,P=0.306;χ2=0.778,P=0.378;χ2=5.808,P=0.669),显示出良好的预测可靠性和拟合优度,见表 3、4,图 1。
预测因子 | 药物治疗 | OSA病史 | 随访时间 | |
模型1 | B | 2.193 | 2.094 | 0.04 |
P | 0.001 | 0.001 | 0.013 | |
OR(95%CI) | 8.958(2.475~32.422) | 8.117(2.247~29.324) | 1.041(1.009~1.075) | |
模型2 | B | 1.985 | 2.076 | - |
P | 0.001 | 0.001 | - | |
OR(95%CI) | 0.137(0.041~0.463) | 0.125(0.036~0.439) | - | |
模型3 | B | 1.852 | - | 0.04 |
P | 0.002 | - | 0.011 | |
OR(95%CI) | 6.371(2.023~20.060) | - | 1.041(1.009~1.073) |
预测变量 | AUC | 标准误 | P | 95%CI |
药物治疗 | 0.682 | 0.054 | 0.004 | 0.577~0.788 |
OSA病史 | 0.611 | 0.069 | 0.083 | 0.477~0.745 |
随访时间/月 | 0.650 | 0.062 | 0.019 | 0.528~0.772 |
联合预测1 | 0.813 | 0.039 | < 0.001 | 0.737~0.889 |
联合预测2 | 0.767 | 0.046 | < 0.001 | 0.677~0.856 |
联合预测3 | 0.764 | 0.046 | < 0.001 | 0.674~0.853 |
3 讨论
据国内外相关报道,有20%~27%的人患有PFO[3-5],伴有卒中者仅占千分之一。在缺血性卒中患者中,PFO约占5%,在60岁以下人群中,占比为10%[15]。PFO作为CS的重要危险因素,在CS的发病过程中起着关键作用[16]。目前,常将PFO合并缺血性卒中定义为CS,其发病机制未知。CS复发率约为1%,年轻患者的复发率可高达50%[15]。除药物和手术治疗外,对于治疗CS应全面考虑,明确其病因也是治疗的关键。
近期研究表明PFO大小与卒中复发、治疗方式密切相关[17]。本研究结果显示,中、大量分流患者经手术治疗获益较明显,这与相关指南指导意见一致[5]。虽然手术治疗组少量分流的PFO患者获益较药物治疗组高,但两者的终点事件的发生并无差别。据报道,封堵治疗少量分流的PFO患者也可获益[18],但与本组相似,均仅基于少量样本得出的结论,缺乏可信度。此外,KASNER等[19]认为PFO源性反常栓塞是终点事件发生的原因,而封堵后可消除反常栓塞发生的条件,进而降低了终点事件发生的风险。近年来,OSA与终点事件(复发脑梗死、复发TIA)发生密切相关也相继报道。这可能与OSA可增大PFO的开放程度相关,后者可使右向左的血流增大,导致反常栓塞的发生概率增加[20-24],但其单独导致终点事件发生的能力较低(AUC=0.611)。此外,本研究结果表明,终点事件的发生与随访时间长短呈正比关系,即每增加1个月的随访时间,发生终点事件的危险性约增加0.04倍。
本研究结果发现,药物治疗、OSA病史及随访时间越长均与终点事件发生密切相关,但其独自影响能力低。根据与临床相关性指标建立模型发现,当3个独立危险因素共同存在时,其预测准确率为81.3%。无OSA症状者,长时间(平均31.6个月)药物治疗时对终点事件发生的贡献率约为76.4%。目前有研究结果显示,合理干预患者的OSA可降低卒中的发生风险[21]。本研究结果表明,伴随OSA患者单纯药物治疗导致终点事件发生的概率为76.7%,建议介入封堵为治疗此类患者的首选方式[25]。由于本研究为单中心回顾性研究,纳入样本量较少,故结果尚需大样本、多中心随机对照试验进一步证实。
总之,与单纯药物治疗相比,介入封堵可降低PFO患者终点事件的发生率,且中、大量分流的患者受益明显。建议合并OSA的患者更要积极给予手术干预。由于介入封堵的费用较药物治疗的成本高,且存在封堵器脱落的风险,对于PFO患者更经济、安全、有效的治疗方法,仍值得进一步研究、探讨。
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