尽快恢复血流再灌注，挽救缺血半暗带，是治疗急性缺血性卒中的理论基石和关键所在。1995年以来，指南推荐阿替普酶静脉溶栓作为急性缺血性卒中的首选治疗方法，自此，急性缺血性卒中进入溶栓时代[1]。时隔20年，多项高质量随机对照试验一致表明，与阿替普酶静脉溶栓相比，阿替普酶静脉溶栓桥接血管内治疗(桥接取栓)更有助于减轻发病4.5 h内急性前循环大血管闭塞患者的残疾严重程度[2-5]。急性缺血性卒中进入桥接取栓时代！静脉溶栓治疗是指采用阿替普酶、尿激酶等药物经静脉进行血管再通治疗。血管内治疗包括机械取栓、动脉溶栓、机械碎栓以及球囊扩张或支架植入血管成形术，可有效开通闭塞的大动脉。然而，血管内治疗前的阿替普酶静脉溶栓治疗是否可带来额外获益尚不明确。本述评结合我们科研团队近期发表的工作和新近文献，对比直接取栓(不给予静脉溶栓，仅血管内治疗)与桥接取栓的获益与风险，并对今后急性缺血性脑卒中血管再通治疗相关问题提出解决途径及临床转化研究策略。
1 阿替普酶静脉溶栓的获益与风险阿替普酶静脉溶栓是一把双刃剑。阿替普酶静脉溶栓可能带来获益，首先，约20%患者仅通过阿替普酶静脉溶栓即可恢复血流再灌注，缩短脑组织缺血持续时间，缓解神经功能缺损症状，避免进一步接受血管内治疗[6]。其次，大部分情况下，虽然阿替普酶静脉溶栓并不能完全溶解血栓，但是它使血栓变得松软，有助于提高血流再灌注比例[7]。再之，针对取栓装置无法输送到位的闭塞部位，阿替普酶静脉溶栓可能是唯一有效的治疗方法。最后，静脉溶栓对机械取栓后持续存在的远端栓子起到再通作用。另一方面，阿替普酶静脉溶栓也可能增加风险。第一，阿替普酶相关的血脑屏障破坏及凝血障碍可增加脑出血风险，尤其是颅内外串联闭塞需要支架植入和即刻抗栓治疗时，出血风险将进一步增加。第二，阿替普酶静脉溶栓易导致血栓逃逸至取栓装置无法输送到位的部位，将可治疗的闭塞部位转变成难以治疗的闭塞部位[8]。第三，阿替普酶静脉溶栓可能延误血管内治疗启动时间。此外，阿替普酶静脉溶栓还可增加医疗费用[9]。
2 直接取栓与桥接取栓的随机对照试验目前，至少有7项高质量随机对照试验证实静脉溶栓桥接血管内治疗的疗效优于单独静脉溶栓治疗[2-5]，国内外指南一致推荐静脉溶栓桥接血管内治疗作为急性大血管闭塞致缺血性卒中的首选治疗方法[10-11]。然而，针对发病4.5 h内急性前循环大血管闭塞且适合静脉溶栓治疗的患者，是否有必要在血管内治疗前给予阿替普酶静脉溶栓治疗是当前卒中介入治疗领域的焦点。迄今为止，已知有6个团队针对该问题进行随机对照试验，旨在比较直接取栓与桥接取栓的有效性与安全性。目前，已有4项试验结束并公布结果。
我们团队作为组长单位，联合全国32家医院协同开展的发病4.5 h内急性颅内大血管闭塞比较直接血管内治疗与阿替普酶静脉溶栓桥接血管内治疗有效性及安全性的随机对照试验(a randomized, controlled, multicenter trial of direct endovascular treatment versus standard bridging therapy for acute stroke patients with large vessel occlusion in the anterior circulation，DEVT)，是一项采用了多阶段、成组序贯设计的非劣效试验，于2018年5月至2020年5月随机入组了234例患者，116例和118例患者被分配至直接取栓组和桥接取栓组，主要终点事件为90 d功能独立(定义为改良Rankin量表评分0~2分)比例。结果表明，与桥接取栓相比，直接取栓的非劣效性成立，而且由于统计结果达到预设的有效性终止边界值而提前终止试验。两组间症状性脑出血发生率和90 d内病死率差异无统计学意义[12]。本试验为证实直接取栓的非劣性提供了重要数据支撑。上海长海医院组织的中国三级医院急性缺血性卒中合并大血管闭塞直接动脉内血栓切除术有效重建血运的多中心试验(direct intraarterial thrombectomy in order to revascularize acute ischemic stroke patients with large vessel occlusion efficiently in Chinese tertiary hospitals trial，DIRECT-MT)，采用了不同于DEVT试验的研究设计，其研究结果亦支持直接取栓非劣于桥接取栓[13]。而日本医科大学SUZUKI等[14]学者组织开展的急性缺血性卒中合并颈内动脉或大脑中动脉M1段闭塞对比血管内治疗联合组织纤溶酶原激活剂静脉溶栓与单独血管内治疗的多中心非劣效随机试验(randomized study of endovascular therapy with versus without intravenous tissue plasminogen activator in acute stroke with ICA and M1 occlusion: a prospective multicenter randomized trial，SKIP)，直接取栓组90 d功能独立比例仅高出桥接取栓组2.1%，在有限的样本量内未能证实直接取栓的非劣性。
近端颅内大血管闭塞致急性缺血性卒中对比静脉溶栓桥接血管内治疗与直接血管内治疗的随机临床试验(intravenous treatment followed by endovascular treatment versus direct endovascular treatment for acute ischemic stroke caused by a proximal intracranial occlusion-study protocol for a randomized clinical trial，MR CLEAN-NO Ⅳ)已经结束，并于2021年3月19日在“国际卒中大会2021”上公布结果。令人遗憾的是，该试验结果未能证实直接取栓非劣于桥接取栓。MR CLEAN-NO Ⅳ在研究设计方面采用了优效性设计，即备择假设为直接取栓的疗效优于桥接取栓，这点不同于DEVT、DIRECT-MT及SKIP。令人困惑的是，MR CLEAN-NOⅣ还设定了非劣效界值，将优效性设计与非劣效设计混在一起的研究方案实属罕见[15]。此外，还有急性前循环卒中对比阿替普酶静脉溶栓联用Solitaire支架取栓与直接Solitaire支架取栓的随机对照试验(SolitaireTM with the intention for thrombectomy plus intravenous t-PA versus direct SolitaireTM stent-retriever thrombectomy in acute anterior circulation stroke，SWIFT-DIRECT；注册网站：https://www.clinicaltrials.gov/；注册号：NCT03192332)及对比直接血管内血栓取出术与标准溶栓桥接血管内血栓取出术的随机对照试验(a randomized controlled trial of DIRECT endovascular clot retrieval versus standard bridging thrombolysis with endovascular clot retrieval，DIRECT-SAFE；注册网站：https://www.clinicaltrials.gov/；注册号：NCT03494920)，两项试验仍在进行中。
上述6项试验中，DEVT、SKIP以及SWIFT-DIRECT 3项病例选择标准非常相似，均未纳入管径相对较小的大脑中动脉M2段闭塞患者，该部位闭塞时血栓负荷较小，对阿替普酶静脉溶栓的反应较好。然而，DIRECT-MT与MR CLEAN-NO Ⅳ两项试验的桥接取栓组90 d功能独立比例均稍高于直接取栓组，我们认为可能与该两项试验纳入大脑中动脉M2段闭塞患者有关。除SKIP之外，其余5项试验采用了中国和美国急性缺血性卒中早期管理指南推荐的阿替普酶标准剂量0.9 mg/kg[10-11]。
3 直接取栓与桥接取栓的适用条件初步汇总已结束的4项试验数据，结果显示，直接取栓组与桥接取栓组90 d功能独立比例分别为46.0%(376/817)与45.5%(371/816)，组间差异仅0.6%(95%可信区间：5.4%~4.3%)。从统计学角度而言，4项试验的非劣效界值设定均不符合最小临床重要差异(minimum clinically important difference，MCID)要求[16]，故直接取栓的非劣性未必成立。但是从临床实践角度来看，直接取栓或许可以作为治疗发病4.5 h急性大血管闭塞患者的新策略。表明急性缺血性卒中救治直接取栓取得重大进展！
值得注意的是，上述6项随机对照试验的参研单位均具备急诊行血管内治疗能力。然而，真实世界中部分患者在初级卒中中心接受静脉溶栓治疗后，转运至高级卒中中心继续接受血管内治疗，自静脉溶栓至血管内治疗启动时间约90 min[17]。也就是说，在暂时无法获得血管内治疗的情况下，患者可提前90 min获得至少一种血管再通治疗方法。各级医疗机构临床医师应充分理解试验结论不在于否认静脉溶栓治疗，而是增加了一种治疗策略，应结合患者病情与就诊医院实际情况，选择有利于改善患者临床结局的治疗策略。首先，针对管径相对较小的血管闭塞患者，还应考虑先接受静脉溶栓治疗。其次，在不具备血管内治疗能力的医院，血管内治疗启动时间将不可避免地被延误，此时也应先给予静脉溶栓治疗，不观察或等待患者治疗反应，边溶栓边转运至具备血管内治疗的医院。再之，尽管患者初诊医院具备血管内治疗能力，但血管路径迂曲，预期取栓装置输送到位困难，导致无法快速实现血流再灌注时，也应先给予静脉溶栓治疗。而以下情形，可以考虑不给予静脉溶栓治疗，直接进行血管内取栓治疗。第一，患者首诊医院卒中绿色通道完善，卒中救治技术力量雄厚，具备快速实施血管内治疗能力。第二，闭塞血管管径较大，血栓负荷重，预期对静脉溶栓治疗不敏感。第三，闭塞病变性质考虑为大动脉粥样硬化型，且血管内治疗方式考虑选择球囊扩张和/或支架植入血管成形术，后续应接受抗栓治疗者。第四，大面积脑梗死、血脑屏障通透性较高、多发脑微出血以及严重脑白质病变等易导致患者出血转化的情形。
综上所述，不论是直接取栓还是桥接取栓，本身并无优劣之分，临床实践中应充分结合实际，强调个体化治疗，选择恰当的治疗策略。
4 问题及展望不可否认，所有6项试验统计设计中对非劣效界值的确定或样本量估算方法存在不足之处，导致试验结果的稳健性欠佳。因此，在病例水平合并数据再进行统计分析显得非常重要。在合作研究者美国Emory大学医学院NOGUEIRA教授的协调推动下，DEVT与SKIP数据资料率先进行合并，为脑卒中血管内治疗联合静脉溶栓的随机试验(systemic thrombolysis randomization in endovascular stroke therapy，SHRINE)。数据结果应邀于2021年3月18日在“国际卒中大会2021”上公布，正式研究成果也将于今年内发表。另外，DEVT、DIRECT-MT及SKIP 3项试验的研究对象均为亚裔人群，故试验结果的可推广性欠佳。我们非常期待SWIFT-DIRECT与DIRECT-SAFE尽快完成并公布结果。6项试验负责人也已经通过了MR CLEAN-NO Ⅳ团队主要研究者MAJOIE教授关于合并数据的提议，同意研究命名为缺血性卒中优化再通治疗策略(improving reperfusion strategies in ischemic stroke，IRIS)研究。SHRINE和IRIS研究都有助于克服非劣效界值设置不规范、样本量较少、入组标准不统一、研究人群不同以及入院至静脉溶栓开始时间较长带来的不利影响，将更加有力地证实直接取栓与桥接取栓的有效性和安全性。
替奈普酶是一种新型溶栓药物，血浆半衰期较阿替普酶显著延长，而且纤维蛋白特异性更高。多项随机对照试验表明替奈普酶静脉溶栓疗效优于阿替普酶。缺血性卒中血管内治疗前，对比替奈普酶与阿替普酶静脉溶栓疗效试验(tenecteplase versus alteplase before endovascular thrombectomy，EXTEND IA-TNK)结果表明，替奈普酶静脉溶栓血流成功再灌注比例显著高于阿替普酶，而且90 d功能结局也较好[18]。然而，替奈普酶静脉溶栓联合血管内治疗是否优于单独血管内治疗尚不明确。本临床研究团队计划开展急性颅内大血管闭塞对比替奈普酶静脉溶栓联合血管内治疗与单独血管内治疗安全性及有效性的多中心双盲随机对照临床试验(endovascular treatment with versus without intravenous tenecteplase in stroke，BRIDGE-TNK；注册网站：https://www.clinicaltrials.gov/；注册号：NCT04733742)，旨在探讨在血管内治疗的基础上替奈普酶静脉溶栓是否可以增加额外获益。BRIDGE-TNK试验将与NOGUEIRA教授在巴西开展的RESILIENT-DIRECT-TNK试验同期实施，结束后进行数据资料合并分析。
对于发病4.5 h内急性大血管闭塞且符合静脉溶栓标准的卒中患者，现有试验结果表明直接取栓与桥接取栓的临床疗效和安全性差异无统计学意义，但未能证实直接取栓的非劣性。从统计学和临床实践角度而言，需要更多统计设计规范的随机对照试验及其在病例水平的数据合并分析结果以证实直接取栓的非劣性。
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