IgG4相关性疾病(IgG4-related disease, IgG4-RD)是以多发脏器肿大、血清IgG4升高为特点的一类受免疫系统调控的慢性纤维化炎症性疾病，但亦有30%~50%的患者血清IgG4仍处于正常水平[1-2]。其相对罕见，病因及发病机制尚不明确，常累及多个系统、跨多个学科，诊断多依靠血清IgG4及组织IgG4检查。目前尚缺乏统一的诊断与治疗标准，此疾病无论是在早期或进展后均易误诊或漏诊。由于易形成肿块性病变，常被误诊为恶性肿瘤。因此，提高对该疾病的认识，是早期诊断、改善预后的关键。本研究回顾性分析29例IgG4-RD的临床特征，了解血清IgG4升高对诊断IgG4-RD的临床意义，提高对IgG4-RD的认识和临床诊断水平。
1 资料与方法 1.1 研究对象在陆军军医大学第一附属医院医疗大数据平台上，收集2010年1月至2020年11月就诊于我院诊断为IgG4-RD的临床资料。目前IgG4-RD的诊断主要依据2011年日本发布的综合诊断标准及2012年国际病理学界发表的IgG4-RD病理表现的诊断共识[3]：① 1个或多个器官出现弥漫性/局限性肿胀或肿块的临床表现；②血清IgG4升高浓度＞135 mg/dL(1.35 g/L)；③组织病理学检查，包括显著的淋巴细胞、浆细胞浸润和纤维化，以及IgG4(+)浆细胞浸润[IgG4(+)/IgG(+)＞40%，且IgG4(+)浆细胞＞10个/高倍视野]。①+ ②+③可确定诊断；①+③很可能诊断；①+②可能诊断。同时应排除恶性肿瘤(如淋巴瘤)、结缔组织病(如干燥综合征)及其他与IgG4-RD类似的疾病[4]。纳入标准：怀疑IgG4-RD，有血清学IgG4及/或病理学检查结果的患者。排除标准：病理学证实非IgG4-RD的患者。
1.2 方法统计患者基本信息(性别、年龄)、首发症状、累及器官、血清IgG4水平、影像学表现、病理诊断、治疗及疗效；回顾分析IgG4水平升高对诊断IgG4-RD的临床意义。
1.3 统计学分析根据统计资料分布类型，临床资料、血清学检查结果采用描述性统计分析，连续性资料若符合正态分布以x±s表示，若不符合正态分布以M(P25, P75)表示。2组间正态分布数据比较采用t检验，非正态分布数据比较采用Mann-Whitney U检验。多组间正态分布数据比较采用单因素方差分析，多样本间的两两比较采用LSD-t检验，非正态分布资料采用Kruskal-Wallis秩和检验。计数资料统计描述采用率、构成比、相对比表示，计数资料组间比较采用卡方检验。相关性分析采用Pearson’s或者Spearman相关性分析。所有统计资料用SPSS 22.0进行分析。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 病例基本信息符合入选条件的共33例患者，其中男性18例，年龄26~77(51.4±13.8)岁；女性15例，年龄33~78(54.6±11.6)岁。参考2011年IgG4-RD综合诊断标准[3]，结合临床表现、实验室检查、病理及免疫组织化学染色、治疗疗效等资料，IgG4升高、最终病理排除4例非IgG4-RD。29例诊断IgG4-RD，男性18例，年龄26~77 (51.4±13.8)岁；女性11例，年龄18~78(50.3± 15.7)岁；男∶女=1.64∶1。其中3例确诊、很可能诊断2例、可能诊断24例。
2.2 首发症状29例患者中，首发症状表现为颌下腺肿大7例，咳嗽5例，气促4例，多浆膜腔积液4例，多发淋巴结肿大3例，黄疸3例，眼肿胀2例，腹痛、腹胀2例，腰痛1例，多发皮损1例，右下唇包块、右乳包块、颈部包块各1例，发热1例，贫血1例。
2.3 累及器官诊断IgG-RD患者受累器官及与国内外研究的比较见表 1。29例IgG-RD患者淋巴结受累最常见，多为多发淋巴结肿大，其次为颌下腺肿大及肺脏受累(肺部斑片、结节或肿块、支气管壁增厚)，肝脏(表现为黄疸、门脉高压)、泪腺/眼睑(泪腺增大、眼睑肿胀)、胸膜(胸水)、心包膜(心包积液)、胰腺(肿胀、占位)、皮肤(包块)、胆道(梗阻)、腮腺(肿大)、肾脏、乳腺(包块)均可受累。
| 受累器官 | 本研究 | 张盼盼等[5] | INOUE等[6] | WALLACE等[7] | EBBO等[8] |
| 淋巴结 | 8(29.6) | 195(56.4) | 34(14.0) | 34(27.2) | 19(76.0) |
| 颌下腺 | 6(22.2) | 182(52.6) | 35(28.0) | ||
| 肺 | 6(22.2) | 97(28.0) | 13(5.5) | 22(17.6) | 8(32.0) |
| 肝脏 | 5(18.5) | ||||
| 泪腺/眼睑 | 3(11.1) | 161(46.5) | 53(23.0) | 28(22.4) | |
| 胸膜/胸水 | 3(11.1) | 21(6.1) | |||
| 胰腺 | 2(7.4) | 133(38.4) | 142(60.0) | 24(19.2) | 13(52.0) |
| 心包膜 | 2(7.4) | 4(1.2) | 2(1.6) | ||
| 皮肤 | 2(7.4) | 22(6.4) | 2(1.6) | ||
| 胆道 | 1(3.7) | 88(25.4) | 13(5.5) | 12(9.6) | 8(32.0) |
| 腮腺 | 1(3.7) | 75(21.7) | 34(14.5) | 21(16.8) | |
| 肾脏 | 1(3.7) | 24(6.9) | 54(23.0) | 15(2.8) | 11(44.0) |
| 乳腺 | 1(3.7) |
2.4 实验室检查 2.4.1 血清IgG4水平
3例确诊IgG4-RD患者血清IgG4介于323~2 000 mg/dL(正常参考值：5~154 mg/dL)；2例很可能诊断IgG4-RD患者血清IgG4介于57.3~70.7 mg/dL；24例可能诊断IgG4-RD患者血清IgG4介于168~1 910(715±570)mg/dL。4例非IgG4-RD患者血清IgG4介于233~896 mg/dL。
2.4.2 血清IgG水平29例患者中，13例检测了血清IgG，其中7例IgG升高(正常参考值：782~1 680 mg/dL)，2例很可能诊断IgG4-RD患者血清IgG4、IgG均处于正常参考范围，4例非IgG4-RD患者血清IgG也处于正常参考范围。
2.5 病理结果① 3例确诊病例中，2例免疫组化染色IgG(+)，阳性细胞热点区IgG4(+)约50个/HPF，IgG4(+)/IgG(+)≥30%；1例确诊IgG4相关性肾小管间质肾炎，CD138间质浆细胞(+)，IgG4散在浆细胞(+)。②2例很可能诊断IgG4-RD，病理组织均有淋巴细胞、浆细胞浸润及纤维组织增生。免疫组化IgG(+)、IgG4(+)，但未报告IgG4(+)与IgG(+)比值。③可能诊断IgG4-RD 24例，8例病理无典型IgG4-RD病理描述，16例无病理结果。④IgG4升高、最终病理提示非IgG4-RD 4例，1例ANCA核周型阳性、最终诊断“ANCA相关性血管炎肾损害伴亚急性肾小管间质”，1例确诊淋巴瘤，2例为结核性渗出性多浆膜腔积液。
2.6 治疗及治疗后疗效确诊IgG4-RD 3例中，1例予糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗，1例单用糖皮质激素，1例予随访观察。很可能诊断2例因主要表现为颈部淋巴结肿大，症状轻微，未予治疗。可能诊断24例中4例予激素联合免疫抑制剂(吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤片、硫唑嘌呤)治疗，3例单用糖皮质激素，1例单用免疫抑制剂，16例予随访观察。10例患者治疗后均反应良好，病灶缩小和/或IgG4降低。
2.7 典型病例患者，男性，62岁，以“咳嗽、咳少量黄黏痰、痰中带少量鲜红色血丝伴活动后明显气促”为主要临床表现，当地医院胸部CT提示“右侧大量胸腔积液，右肺压缩性不张，右肺门区见不规则形软组织影，双肺多发大小不等结节影；纵隔内多发肿大淋巴结；心包积液”，考虑“晚期肺癌”，为明确诊治来我院。患者既往有高血压、脑梗死。吸烟史40余年，吸烟指数20包年；偶饮酒。家族史无特殊。入院查体：心率109次/min，呼吸20次/min，血压152/106 mmHg，血氧饱和度(SO2)98%，呼吸稍促，右侧胸腔积液体征，余查体正常。
入院后行胸腔穿刺提示胸水为渗出性，CEA正常，X-Pert阴性。2次胸膜活检，第1次病理示：纤维组织增生，轻度慢性炎；第2次病理示：肉芽肿性炎(图 1)，免疫组化提示IgG(-)、IgG4(-)。胸水脱落细胞学检查见较多炎性细胞及散在间皮细胞，未见肿瘤细胞。胸水引流后查胸腹部CT(2019年10月10日)示：右肺中下叶实变不张，右肺门区强化不均；双侧颈部4区、双侧锁骨上、双肺门、纵隔、膈上、肝门部及腹膜后多发淋巴结肿大；右侧胸腔、叶间裂积液。纤支镜检查示：双侧支气管吸出较多分泌物，右主支气管黏膜粗糙不平，右亚隆突增粗，右上叶开口及各段支气管黏膜均显粗糙不平，右上各段支气管开口均显缩小，于右上后段行黏膜刷检，未见癌细胞、分枝杆菌检测阴性；于右上叶活检，病理示黏膜慢性炎。多肿瘤标志物(-)；T-Spot阴性；血清IgG4 264mg/dL；ANCA谱、ANCA、ACE、自身抗体谱15项、BALF G试验均阴性。
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| 图 1 胸膜组织细胞染色观察(HE×20) |
根据2011年日本发布的IgG4-RD综合分类标准，本病例诊断IgG4-RD肺浸润可能，拟行肺穿刺活检明确，患者拒绝，遂予“醋酸泼尼松片(强的松) 40 mg口服qd”诊断性治疗1个月，复查胸部CT(2019年11月15日)示：双肺病灶较前明显减少、吸收，右侧胸腔积液较前吸收减少，纵隔及双肺门淋巴结较前有所减小。后逐渐减量至10 mg qd维持，3个月后复查病灶基本吸收完全(图 2)。停药随访至今，无特殊不适。
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| 箭头示IgG4-RD肺浸润病灶 图 2 不同时间点的胸部CT扫描显示病变的变化 |
本病例通过排除其他疾病、实验室检查及诊断性治疗后诊断“IgG4-RLD”。胸膜组织病理免疫组化提示IgG(-)、IgG4(-)，考虑可能跟病理取材较少且局限有关。
3 讨论IgG4-RD是一种慢性自身免疫介导的炎症性系统性疾病，2018年5月11日，IgG4-RD被列入国家卫生健康委员会等5部门联合制定的《第一批罕见病目录》。其组织病理特点为IgG4(+)浆细胞浸润、席纹状纤维化、闭塞性脉管炎及嗜酸性粒细胞浸润[1]，可累及腺体、眼眶、鼻窦、腹膜后、胰腺、胆管、肺、肾、肝、淋巴结，甚至血管、脑垂体、皮肤等多器官[9-10]。早期临床表现无特异性，随着疾病进展，临床表现与受累器官或组织相关，同时可有局部压迫症状及相应部位功能障碍。
IgG4是IgG 4个亚型之一，正常人静脉血中IgG4仅占IgG 1%~7%。病原体感染导致抗原呈递细胞(antigen presenting cell, APC)表面Toll样受体(Toll-likereceptor, TLR)和NOD样受体(nucleotide-binding oligomerization domain-likereceptor, NLR)激活可能是IgG4-RD发生的启动因素[11]。APC表面的模式识别受体激活后，促进B细胞活化和IgG4产生，同时进行抗原呈递，促进CD4+T细胞激活，分化并产生IL-4、IL-5、IL-13、IL-21等细胞因子，进一步促进B细胞活化、转化为浆细胞，产生IgG4并促进Ig类别转换[12-13]。炎症状态下蛋白酶激活，可将IgG裂解为Fab和F(ab’)2片段，IgG4(ab’)2片段与抗铰链区抗体特异性结合形成免疫复合物，激活补体系统。另因IgG4重链脯氨酸改变为丝氨酸，导致其重链非共价键连接不紧密，二硫键功能不完善，且IgG4结合Fc受体能力弱，可导致半个分子脱落后与其他IgG4分子的一半进行重组，妨碍了IgG4与抗原的交联反应，抑制了免疫复合物沉积和中性粒细胞产生IL-8，最终抑制固有免疫反应。IgG4通过Fc-Fc相互作用和IgG的Fc段结合，作为一种自身抗体和体内抗原进行反应，导致疾病的发生[14-15]。一系列免疫反应最终导致组织器官内IgG4(+)的浆细胞浸润。
本研究通过回顾分析2010年1月至2020年11月我院IgG4-RD临床资料，依据上述综合诊断标准，确诊、可能性大和可能的患者分别占10.3%、6.9%和82.8%。部分诊断可能IgG4-RD病理结果显示无明显IgG4、IgG浸润，或Ig[3]与IgG(+)比值较低，考虑可能跟取材组织较局限、不能代表全部有关；另部分患者未行活检，与症状轻微患者拒绝有创检查、受累组织获取困难等有关。
本研究结果显示，IgG4-RD男性多发，男∶女=1.64∶1，其中中老年(大于40岁)占89.7%，与其他报道基本一致[7]。29例患者中有5例肝脏受累，而2017年发表的一篇包括346例IgG4相关性疾病病例分析[5]及其他国外研究[7-8]均未见肝脏受累报道。受累器官中淋巴结、肺脏比例高于INOUE等[6]及WALLACE等[7]研究，低于EBBO等[8]研究，而泪腺/ 眼睑、胰腺、胆道、肾脏受累比例均低于INOUE、WALLACE、EBBO等研究。提示IgG4-RD器官受累存在种族差异，与张盼盼等[5]研究结果一致。另外，首发症状有咳嗽、气促、多浆膜腔积液、多发淋巴结肿大、黄疸、腹痛、腹胀、皮损、发热等，无明显特异性。29例IgG4-RD，血清IgG4升高比例为93.1%，IgG升高比例为53.8%，约6.9% IgG4-RD血清IgG4处于正常范围；与我国2017年一项大样本研究结果一致[5]。推测初诊IgG4-RD血清IgG4水平可能跟机体细胞及体液免疫、蛋白水平等有关。另有部分患者血清IgG4升高，但最终病理证实非IgG4-RD(ANCA相关血管炎、淋巴瘤、结核性多浆膜腔积液)。提示IgG4-RD的诊断需要结合临床症状、影像学表现、实验室检查及病理结果，但均无特异性。29例IgG4-RD中，19例予随访观察，10例予糖皮质激素和/或免疫抑制剂治疗，均反应良好，病灶缩小，IgG4降低，预后得到改善。
综上所述，IgG4-RD中老年男性好发，可累及多器官，有不同首发症状及临床表现。血清IgG4水平是IgG4-RD诊断的重要参考指标，约93%患者血清IgG4高于正常参考范围；但即使血清IgG4升高，诊断IgG4-RD也需排除肿瘤性疾病、血管炎、感染性疾病、Castleman病及其他结缔组织病等。另外，即使血清IgG4处于正常范围，也不能完全排除IgG4-RD。IgG4-RD为一种罕见病，需要各科临床医师共同关注，提高对IgG4-RD的认识水平，做到早期诊断，避免漏诊和误诊，改善预后。
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