2. 850000 拉萨，西藏军区总医院神经内科
2. Department of Neurology, General Hospital of Tibet Military Command, Lasa, Tibet Autonomous Region, 850000, China
多项临床研究已证实, 对于急性缺血性卒中(acute ischemic stroke, AIS)进行血管内治疗(endovascular treatment，EVT)是安全有效的[1-5]。然而，在真实世界研究中，即便进行了EVT，能获得独立功能预后(改良Rankin评分≤2分)的患者比例仍只有43.5%~45%[6-7]。这意味着仍有一半以上的患者面临着严重致残甚至死亡的不良预后。颅内出血(intracranial hemorrhage，ICH)是EVT术后的常见并发症，也是影响EVT预后的重要因素之一，既往研究表明其发生比例可达46.1%[8]。而一项来自中国的真实世界的研究表明，EVT术后ICH发生率可高达49.5%[9]。在血管内治疗开展得如火如荼的今天，术后的ICH急需引起我们的重视。
根据欧洲急性卒中协作研究(European cooperative acute stroke study, ECASS)分型，ICH可分为出血性梗死(hemorrhagic infarction, HI)1、2型；实质性出血(parenchymal hemorrhage，PH)1、2型[10]。在既往的研究中，PH2型ICH与预后的关系有较为一致的结论。ECASS试验结果显示，PH2型ICH与早期神经症状加重及3个月死亡相关[11]。ECASSⅡ研究证实了这一结论，且发现PH2型患者病死率接近50%[12]。本研究拟对AIS患者进行血管内治疗后发生PH2型颅内出血的危险因素进行分析，为临床提供参考。
1 资料与方法 1.1 研究对象本研究纳入2020年4-12月在陆军军医大学第一附属医院神经内科住院且行EVT治疗的AIS患者共计64例，其中男性36例，女性28例。年龄36~87(63.61±2.05)岁。纳入标准：①年龄≥18岁；②明确诊断为急性脑梗死；③经电子计算机断层扫描血管成像(computed tomographic angiopraphy, CTA)、磁共振血管成像(magnetic resonance angiography, MRA)或数字减影血管造影(digital subtraction angiography, DSA)证实存在颅内大动脉闭塞；④美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale, NIHSS)≥6分；⑤发病时间≤6 h；⑥阿尔伯塔脑卒中计划早期诊断评分(Alberta Stroke Program Early CT Score，ASPECTS)≥6分；⑦其他虽未达到上述标准但综合评估后仍能从EVT治疗中获益的患者。排除标准：①围手术期临床资料及影像资料不完善的患者；②术前改良Rankin评分(Modified Rankin Scale, mRS)评分≥3分。本研究经本院伦理委员会批准(KY2021048)，所有患者签署手术知情同意书。
1.2 治疗方法术前如患者符合静脉溶栓适应证且排除相关禁忌证，则给予阿替普酶(勃林格殷格翰，使用剂量为0.9 mg/kg，最大剂量90 mg，总剂量的10%先从静脉推入，剩余剂量在随后60 min持续静脉滴注)静脉溶栓治疗。部分患者因血管负荷重及出血风险高等原因，也可跨越静脉溶栓直接行血管内治疗。血管内治疗包括支架取栓术、导管直接抽吸术、球囊扩张成形术、支架植入术、动脉溶栓等。术中局麻或全麻成功后，以8F导引导管内套中间导管在0.035英寸(inch，in)鱼鳅导丝引导下行至颈内动脉、大脑中动脉、椎基底动脉病变部位近端。撤除鱼鳅导丝，将0.014 in微导丝及微导管沿中间导管送至血管病变部位，相互配合小心通过病变部位至远端正常血管。撤除微导丝，从微导管内造影以证实位于血管真腔且远端血管通畅。将取栓支架沿微导管送至血管病变部位并释放，观察5 min使取栓支架与血栓充分嵌合，上推中间导管至取栓支架近端，并确保中间导管越过重要血管分支。回撤取栓支架同时予以20 mL空注射器对中间导管进行抽吸，取出支架及血栓。除上述支架联合中间导管取栓外，也可以视血管情况直接用抽吸导管抽吸血栓。血管成功再通定义为改良脑梗死溶栓血流分级(modified thrombolysis in cerebral infarction, mTICI)达到2b/3级。如1次取栓未通，可再次重复上次取栓步骤，取栓次数不超过5次。如取栓后证实病变血管存在重度狭窄且mTICI分级无法达到2b/3级，则可视情况予以单纯球囊扩张成形术及结合颅内动脉支架植入术。
1.3 影像学检查影像学检查包括头颅MRI(MAGNETOM Skyra, Siemens，德国)、头颅CT(Somatom Definition Flash, Siemens，德国)、头颈部CTA(Somatom Definition Flash, Siemens，德国)、电子计算机断层扫描灌注成像(computed tomography perfusion, CTP)(Somatom Definition Flash, Siemens，德国)、DSA(Artis Zee，Siemens，德国)等。所有患者的影像资料由1位资深神经内科专家及1位资深放射科专家独立阅片，对分歧通过讨论解决并最终达成一致意见。
1.4 观察指标需要收集患者的信息包括：年龄、性别、高血压病、糖尿病、高脂血症、房颤、冠心病、卒中史、NIHSS评分、收缩压、舒张压、糖化血红蛋白、血糖、血小板、国际标准化比值(INR)、术前抗凝治疗、术前抗血小板治疗、心源性栓塞、术前静脉溶栓、ASPECTS、发病到穿刺时间、发病到再通时间、穿刺到再通时间、颅内动脉粥样硬化性狭窄(intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS)、球囊成形术、支架植入术、术后mTICI分级≥2b、取栓次数>3、ASPECTS评分>6分。
术后即刻至72 h复查头颅CT平扫，判断是否存在ICH。按照ECASS分型将ICH分为HI1、HI2、PH1、PH2。如因造影剂外渗干扰无法准确判断是否存在ICH及其分型，可间隔24 h后再次复查头颅CT平扫以协助判断。根据CT检查将患者分为ICH组、非ICH组以及PH2组、非PH2组。
1.5 统计学分析使用SPSS 23.0统计软件。分类数据以比例表示，定量数据以x±s或者以中位数(四分位数间距)[M(P25，P75)]表示。对定量数据进行正态性检验，符合正态分布的定量数据两组间比较使用t检验，非正态分布的定量数据两组间比较使用Wilcoxon检验。对于分类数据的两组间比较使用χ2检验或Fisher精确概率法。检验水准α=0.05。单变量分析中P < 0.1的参数纳入至多变量Logistic回归模型，评估其作为PH2型ICH独立预测因子的能力。Logistic回归分析的数据用优势比(odds ratio，OR)和它们各自的95%置信区间表示。
2 结果 2.1 患者临床资料分析纳入的64例患者均经过血管内治疗，其中血管内治疗前使用静脉溶栓15例(15/64，23.4%)；ICAS有16例(16/64，25%)；使用球囊扩张成形术12例(12/64，18.8%)；使用支架植入术17例(17/64，26.6%)；术后mTICI分级达到2b/3级的有55例(55/64，85.9%)；术后72 h内诊断为ICH有28例(28/64，43.8%)，其中PH2型ICH有9例(9/64，14.1%)。在64例患者中血管病变部位累及前循环供血区的患者有54例(54/64，84.4%)，累积后循环供血区的患者有10例(10/64，15.6%)。
以是否存在ICH将患者分为ICH组(28例)和非ICH组(36例)，组间比较发现：ICH组ASPECTS评分显著低于非ICH组(中位数，6 vs 8，P=0.018)，房颤发生率显著高于非ICH组(64.3% vs 38.9%，P=0.044，表 1)。
| 特征 | ICH组(n=28) | 非ICH组(n=36) | P值 |
| 年龄/岁 | 67.25±12.77 | 63.61±12.29 | 0.205 |
| 性别(男性) | 14(50.0) | 22(61.1) | 0.374 |
| 高血压 | 16(57.1) | 18(50.0) | 0.570 |
| 糖尿病 | 5(17.9) | 8(22.2) | 0.667 |
| 高脂血症 | 2(7.1) | 9(25.0) | 0.122 |
| 冠心病 | 6(21.4) | 4(11.1) | 0.435 |
| 房颤 | 18(64.3) | 14(38.9) | 0.044 |
| 卒中史 | 3(10.7) | 4(11.1) | 1.000 |
| NIHSS评分 | 17(12, 20) | 15(10, 19) | 0.635 |
| 收缩压/mmHg | 149(135, 156) | 136(125, 156) | 0.290 |
| 舒张压/mmHg | 84.57±13.35 | 81.33±11.25 | 0.297 |
| 血糖/mmol·L-1 | 7.06(6.01, 8.72) | 6.62(5.91, 8.00) | 0.379 |
| 糖化血红蛋白(%) | 5.9(5.6, 6.9) | 6.1(5.7, 6.7) | 0.660 |
| 血小板/×109·L-1 | 176(133, 211) | 173(140, 213) | 0.823 |
| INR | 0.98(0.92, 1.03) | 0.97(0.91, 1.04) | 0.704 |
| 术前抗凝治疗 | 2(7.1) | 1(2.8) | 0.823 |
| 术前抗血小板治疗 | 3(10.7) | 1(2.8) | 0.435 |
| 心源性栓塞 | 19(67.9) | 16(44.4) | 0.062 |
| 术前静脉溶栓 | 8(28.6) | 7(19.4) | 0.393 |
| ASPECTS评分 | 6(5, 8) | 8(6, 9) | 0.018 |
| 发病到穿刺时间/min | 312(226, 412) | 338(259, 501) | 0.326 |
| 发病到再通时间/min | 400(310, 466) | 467(320, 604) | 0.140 |
| 穿刺到再通时间/min | 65(47, 105) | 98(62, 120) | 0.084 |
| ICAS病变 | 6(21.4) | 10(27.8) | 0.561 |
| 球囊成形术 | 3(10.7) | 9(25.0) | 0.146 |
| 支架植入术 | 6(21.4) | 11(30.6) | 0.412 |
| 术后mTICI分级≥2b | 22(78.6) | 33(91.7) | 0.257 |
| 取栓次数>3 | 2(7.1) | 1(2.8) | 0.823 |
| ASPECTS评分>6分 | 13(46.4) | 24(66.7) | 0.104 |
2.2 PH2型颅内出血的影响因素分析
以是否存在PH2型ICH将患者分为PH2组(9例)和非PH2组(55例)，组间比较发现：PH2组血糖(mmol/L)(中位数，7.50 vs 6.58，P=0.039)、女性比例(77.8% vs 38.2%，P=0.035)、心源性栓塞比例(88.9% vs 49.1%，P=0.033)显著高于非PH2组；ASPECTS(中位数，6 vs 7，P=0.026)、ASPECTS评分＞6分的比例(22.2% vs 63.6%，P=0.029)显著低于非PH2组，见表 2。
| 特征 | PH2组(n=9) | 非PH2组(n=55) | P值 |
| 年龄/岁 | 62.78±12.26 | 65.60±12.64 | 0.535 |
| 性别(男性) | 2(22.2) | 34(61.8) | 0.035 |
| 高血压 | 6(66.7) | 28(50.9) | 0.605 |
| 糖尿病 | 3(33.3) | 10(18.2) | 0.548 |
| 高脂血症 | 1(11.1) | 10(18.2) | 0.964 |
| 冠心病 | 2(7.1) | 8(14.5) | 0.926 |
| 房颤 | 7(77.8) | 25(45.5) | 0.150 |
| 卒中史 | 1(11.1) | 6(10.9) | 1.000 |
| NIHSS评分 | 17(14, 29) | 15(11, 19) | 0.238 |
| 收缩压/mmHg | 151(141, 158) | 138(126, 155) | 0.216 |
| 舒张压/mmHg | 88(76, 101) | 81(75, 86) | 0.212 |
| 血糖/mmol·L-1 | 7.50(7.01, 12.91) | 6.58(5.89, 8.21) | 0.039 |
| 糖化血红蛋白(%) | 5.9(5.7, 8.3) | 6.0(5.7, 6.6) | 0.568 |
| 血小板/×109·L-1 | 187(131, 216) | 172(138, 211) | 0.915 |
| INR | 1.02(0.92, 1.07) | 0.97(0.92, 1.03) | 0.384 |
| 术前抗凝治疗 | 1(11.1) | 2(3.6) | 0.894 |
| 术前抗血小板治疗 | 1(11.1) | 3(5.5) | 1.000 |
| 心源性栓塞 | 8(88.9) | 27(49.1) | 0.033 |
| 术前静脉溶栓 | 3(33.3) | 12(21.8) | 0.740 |
| ASPECTS评分 | 6(4, 7) | 7(6, 8) | 0.026 |
| 发病到穿刺时间/min | 330(205, 438) | 333(244, 430) | 0.706 |
| 发病到再通时间/min | 423(320, 618) | 430(311, 510) | 0.794 |
| 穿刺到再通时间/min | 115.56±83.26 | 87.31±44.11 | 0.346 |
| ICAS病变 | 1(11.1) | 15(27.3) | 0.533 |
| 球囊成形术 | 1(11.1) | 11(20.0) | 0.863 |
| 支架植入术 | 1(11.1) | 16(29.1) | 0.468 |
| 术后mTICI分级≥2b | 6(66.7) | 49(89.1) | 0.202 |
| 取栓次数>3 | 1(11.1) | 2(3.6) | 0.894 |
| ASPECTS评分>6分 | 2(22.2) | 35(63.6) | 0.029 |
2.3 PH2型颅内出血的Logistic回归分析
纳入Logistic回归分析的多因素包括性别、血糖、ASPECTS、ASPECTS评分＞6分、心源性栓塞。其中，血糖升高是发生PH2型出血的危险因素(OR=1.48；95%CI: 1.00~2.18, 表 3)。
| 危险因素 | OR(95%CI) | P值 |
| 性别 | 5.43(0.66~44.82) | 0.116 |
| 血糖 | 1.48(1.00~2.18) | 0.049 |
| ASPECTS | 1.14(0.50~2.61) | 0.751 |
| ASPECTS评分>6分 | 0.10(0.00~2.69) | 0.173 |
| 心源性栓塞 | 5.18(0.37~72.24) | 0.221 |
3 讨论
ZHANG等[13]研究发现，真实世界中的症状性颅内出血(symptomatic intracerebral hemorrhage，sICH)发生率高达13.8%，远高于既往随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)所报道的4.4%[14]。考虑到sICH目前尚无统一定义[15]，而以影像特点作为ICH类型的划分依据相对客观，且PH2型ICH与不良预后有明确相关性[11-12]。故本研究着重分析了PH2型ICH，进而发现PH2型ICH发生率也高达14.1%。这提示在真实世界中，血管内治疗术后的出血转化问题更为普遍，不论sICH还是PH2型ICH，均有较高的发生率，需要引起广泛重视。
本研究发现血糖增高增加血管内治疗术后PH2型ICH的发生风险。既往研究发现高血糖与静脉溶栓后sICH的发生存在相关性[16]，但与血管内治疗后的出血转化关系尚不明确。MONTALVO等[17]以血糖水平、ASPECTS、mTICI分级3项指标作为评分依据，制作出改良脑梗死溶栓血流分级-阿尔伯塔脑卒中计划早期诊断评分-血糖(mTICI-ASPECTS-glucose，TAG)量表，能较好的预测血管内治疗后sICH的发生风险。SUGIURA等[18]对204例血管内治疗的患者进行分析，发现高血糖、既往抗血小板聚集治疗、高NIHSS评分与术后sICH存在相关性。CHAMORRO等[19]对7项RCT研究的荟萃进行分析，发现血管内治疗术后sICH组的血糖显著高于非sICH组[(172.9±213.4) vs (129.6±54.3)mg/dL, P < 0.001]。ZANG等[20]针对血糖对血管内治疗术后发生sICH的影响进行荟萃分析，发现sICH的风险与入院时的高血糖有关，但可能与糖尿病史无关。本研究也发现PH2组与非PH2组患者的糖尿病史差异无统计学意义，提示糖尿病本身的慢性效应可能不会增加血管内治疗术后sICH的风险。这与既往的研究结果相似，有糖尿病病史与血管内治疗术后[21-22]或静脉溶栓后sICH风险增加无关[23]。ZANG等[24]研究发现，血管内治疗术后(而非术前)高血糖与术后sICH发生相关。其原因可能为手术本身的应激反应导致术后高血糖，再通过炎症反应、氧化应激及内皮功能紊乱等机制导致内皮损害发生出血转化。
高血糖可能通过多种机制对血管完整性产生有害影响，包括血脑屏障损伤、兴奋性趋化因子、酸中毒和水肿等[25]。一项研究表明，高血糖引发血栓炎性级联反应，放大大脑中动脉阻塞诱导的下游微血管血栓炎性反应，从而损害高血糖大鼠的再灌注并导致神经血管损伤、血脑屏障破坏和出血性转化[26]。本研究结果提示，对于急性缺血性卒中患者，血糖升高可能增加血管内治疗后发生PH2型出血的风险。但本研究为回顾性研究，且仅纳入64例患者，样本量偏小，这些均有可能造成结果的偏倚。未来需要更多的高质量研究、更大的样本量研究来证实这个结论。
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