梗阻性黄疸是肝外胆道系统完全或不完全阻塞后，胆汁排泄受阻，淤积于胆管内，导致胆红素和胆汁酸升高的一种病症。胆道梗阻解除手术耗时长，难度大，术中易发生血流动力学不稳定和心血管抑制^[1]。其术中血流动力学特征表现为高心排出量(cardiac output, CO)、低体循环阻力(system vascular resistence, SVR)，符合血管麻痹综合征(vasoplegic syndrome, VS)的临床诊断标准。

亚甲蓝在临床上常用作氰化物解毒、抗疟药、高铁血红蛋白血症治疗和医学染色剂^[2]。亚甲蓝的作用机制可能通过抑制一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)，减少一氧化氮(NO)的产生，抑制可溶性鸟苷酰环化酶活化进而抑制血管舒张^[3]。亚甲蓝在纠正感染性休克、肝移植、心脏手术患者的VS有较好效果，可使血压显著升高同时减少儿茶酚胺类药物用量^[4-5]，但未见在梗阻性黄疸患者术中的使用报道。由于梗阻性黄疸患者和心脏手术患者术中血流动力学特征相似，故本研究拟通过亚甲蓝在梗阻性黄疸患者术中的使用，纠正此类患者血流动力学紊乱，减少升压药物的用量，进而探索对术后肝肾功能的影响。

1 资料与方法 1.1 一般资料

本研究为前瞻性随机对照研究。纳入2019年9月至2020年12月，在本院肝胆外科接受手术治疗的梗阻性黄疸患者。纳入标准：年龄18~60岁；男女不限；诊断为胰腺癌或胰头癌或壶腹部周围癌，血清总胆红素高于34.2 μmol/L的患者。排除标准：术中失血超过血容量20%；发生过敏性休克；ASA分级≥Ⅳ级；患有需要药物治疗的高血压；患有慢性阻塞性肺疾病或氧合指数 < 300 mmHg；患有原发性肾病；患有糖尿病；患有精神性疾病、无自制力、不能明确表达者；正在参加其他临床试验者；研究人员认为其他原因不适合临床研究者。根据纳入排除标准，排除2例术中大出血患者和1例过敏性休克患者，共纳入患者50例。用随机数字表法将患者分别纳入亚甲蓝组和安慰剂组，每组各25例。本研究方案已获本院伦理委员会批准(KY2019099)，在临床试验注册中心注册(NCT04109859)，并与患者或家属签属知情同意书。

1.2 样本量估算

根据预试验的结果(n=4)，发现亚甲蓝组和安慰剂组术后1 d的谷草转氨酶分别为(323.35±223.71)IU/L和(238.32±245.66)IU/L，采用非配对t检验计算样本量(双侧α=0.05，β=0.1)，亚甲蓝组和安慰剂组各23例。考虑10%的样本脱落，将两组样本量增加到25例，合计50例。

1.3 方法

患者入手术室，行心电图、血压、氧饱和度监测，颈内静脉穿刺置入双腔深静脉导管用于输液。有创动脉穿刺置管后，连接PV8810(PULSION Medical Systems SE)监护仪连续监测血流动力学参数。所有压力传感器固定于患者头端手术床支架上并置于腋中线水平，每间隔30 min采集数据，需重新与大气压连通校零，记录患者生命体征，麻醉插管前准备完成。亚甲蓝组患者予以2 mg/kg亚甲蓝50 mL，静脉持续输注10 min，10 min后再以0.5 mg/(kg·h)持续输注直到手术结束；安慰剂组予以50 mL生理盐水持续输注10 min，并以10 mL/h持续输注直到手术结束。麻醉诱导使用咪达唑仑注射液1~2 mg、枸橼酸舒芬太尼0.5~1.0 μg/kg、依托咪酯注射液0.2~0.3 mg/kg、顺式阿曲库铵0.08~0.15 mg/kg；给氧去氮3 min后行气管插管，机械通气设置潮气量8~10 mL/kg、呼吸频率12~18次/min、呼气末正压设定5 cmH₂O、维持呼气末CO₂ 32~40 mmHg。麻醉维持吸入七氟烷0.8~1.0 MAC、瑞芬太尼2.5~4.0 ng/mL靶控输注，间断使用顺式阿曲库铵5~10 mg静脉输注维持肌肉松弛。心率维持在50~100次/min，当心率低于50次/min时，予以阿托品注射液0.3~0.5 mg静脉推注处理。两组患者均采用以每搏量变异度(stroke volume variation, SVV)为导向的液体治疗。当SVV < 13%，MAP>65 mmHg时，不予处理；当SVV < 13%，MAP < 65 mmHg，SVR < 800(dyn·s)/cm⁵时，予以去甲肾上腺素注射液8~12 μg/min输注处理，以维持SVR>800(dyn·s)/cm⁵；当SVV < 13%，MAP < 65 mmHg，SVR>800(dyn·s)/cm⁵，CO < 4 L/min时，予以多巴酚丁胺处理，以维持CO>4 L/min；当SVV>13%输注乳酸林格氏液至SVV < 13%。当术中失血量>500 mL或超过自身总血量10%时，予以红细胞输注处理。

1.4 观察指标

记录患者一般资料：年龄、性别、体质量、ASA分级、手术时长。记录两组患者麻醉诱导前(T0)、麻醉诱导后1 min(T1)、麻醉插管后1 min(T2)、皮肤切开时(T3)、病灶切除时(T4)、关腹时(T5)的平均动脉压，术中出入量、出血量、输血量、去甲肾上腺素的使用量和使用率及ICU停留时长。收集并分析患者术前、术后24、72 h的氧合指数、总胆红素、总胆汁酸、谷草转氨酶、谷丙转氨酶、肌酐、尿素氮等数据。

1.5 统计学分析

采用SPSS 19.0统计软件进行分析，计量资料以x±s表示，符合正态分布的计量资料采用t检验，计数资料行χ²检验，检验水准α=0.05。

2 结果 2.1 两组患者基本情况

两组患者一般资料、ASA分级、手术时长、氧合指数、总胆红素、总胆汁酸、谷草转氨酶、谷丙转氨酶、肌酐和尿素氮差异无统计学意义，见表 1。

2.2 两组患者术中平均动脉压情况

两组患者术中各时间点平均动脉压差异无统计学意义，见表 2。

2.3 两组患者术中及苏醒期情况

亚甲蓝组患者乳酸林格氏液用量、去甲肾上腺素用量和去甲肾上腺素使用率(32% vs 52%)均较安慰剂组少(P < 0.01)。亚甲蓝组的拔管时间及ICU停留时间均较安慰剂组时间短(P < 0.05, 表 3)。

2.4 两组患者氧合指数情况

两组患者术后氧合指数差异无统计学意义, 见表 4。

2.5 两组患者肝肾功情况

两组患者术后总胆红素和总胆汁酸差异无统计学意义。亚甲蓝组患者谷草转氨酶在术后24 h和72 h较安慰剂组患者降低，亚甲蓝组患者谷丙转氨酶在术后24 h和72 h较安慰剂组降低(P < 0.05, 表 5)。两组患者肌酐及尿素氮术后差异无统计学意义, 见表 6。

3 讨论

本研究发现，术中输注亚甲蓝可减少液体输注及升压药的使用，改善肝脏血流灌注，使术后肝脏功能损伤减轻，缩短拔管时间及ICU停留时长。

有研究表明，胆汁淤积可导致低血压、外周血管舒张和血管低反应性^[6]。胆红素通过直接抑制或拮抗血管收缩，表现出对血管平滑肌细胞表面受体的抑制作用^[7]，导致梗阻性黄疸患者的血压反射敏感性降低^[8]。梗阻性黄疸患者术中血流动力学波动大、血压不稳定，需要更大剂量升压药来维持血压，可能与上述病理生理的改变有关。考虑梗阻性黄疸患者可能存在以正常或高心排出量、低血压、低SVR和升压药使用量增加为特征的血管麻痹综合征(VS)，使用亚甲蓝可明显升高梗阻性黄疸患者的SVR，进而减少对血管活性药物的需求及液体输注^[9]。本研究发现，亚甲蓝组的液体输注量明显降低，亚甲蓝升高SVR的机制是直接抑制NOS的产生，或者通过阻断NO的扩血管作用，恢复SVR^[10]。亚甲蓝组的去甲肾上腺素的使用率和使用剂量降低，说明亚甲蓝改善了梗阻性黄疸患者的血管低反应性，进而减少了升压药的使用。术中大剂量升压药的使用必定会导致肝脏门脉系统的血流量减少以及肠系膜和皮肤的缺血。随后缺血再灌注又对相应的组织造成损伤，并可能发展为组织坏死或代谢性酸中毒^[11]，肝脏血流灌注状况的恶化，又加重因缺血导致的肝功能损伤^[12]。亚甲蓝的使用改善了肝脏血流灌注，使得术后肝功能损伤减轻，从而达到保护肝脏的目的。

有研究指出，梗阻性黄疸患者的肾血流量和肾小球滤过率存在降低，肾血流量的重新分布，有助于改善肾皮质的缺血，由于肾脏对其自身血流量强大的调节能力，血管升压药物的使用并未对其造成明显的影响^[13]。本研究中两组患者肾脏功能无明显损伤，与该文献结果相符。但有研究表明，尽管其Scr正常或仅有轻度增高，病理检查仍显示出急性肾小管坏死和静脉扩张^[7]，提示麻醉医师仍应注意升压药的用量，减少肾脏损伤。

肝脏是麻醉药物的代谢器官，亚甲蓝减轻肝脏功能损伤，使患者能更好地代谢麻醉药物，因此患者术后苏醒的时间和ICU停留时间均缩短，有助于患者更好地术后恢复。

本研究的局限性在于：本研究为单中心、小样本临床研究；目前正对患者长期预后进行随访，尚未得到相关数据。

综上所述，梗阻性黄疸患者术中持续输注亚甲蓝可减少血管活性药的使用，从而减少术后肝功能损害，达到提升围术期安全性的目的。