2. 400010 重庆，重庆医科大学附属第二医院: 心血管内科
2. Department of Cardiovascular Diseases, the Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing, 400010, China
心房颤动(简称房颤)是临床最常见的心律失常之一，随着人口老龄化，患病率逐年增高。房颤患者由于血流动力学紊乱，内皮功能异常和血液成分的改变，极易导致血栓形成，使缺血性卒中与体循环动脉栓塞的风险明显增加[1]。研究发现中国非瓣性膜房颤(nonvalvular atrial fibrillation, NVAF)患者卒中发生率是非房颤患者的6~8倍[2-3]，而栓塞事件发生率为每年5%左右，其在缺血性卒中所占的比例为15%~33%[4]。因此，合理规范的抗凝对预防房颤相关的缺血性卒中至关重要。我国及欧美房颤指南[5-8]均建议对于CHA2DS2-VASc评分≥2分的NVAF患者应接受规律的抗凝治疗。但据2019年中国房颤医疗质量控制报告[9]，我国房颤规范抗凝治疗仍有很大提升空间，且各医院院间差异较大。为了解我院心内科抗凝药物的使用与指南建议的一致性，本研究回顾性分析2016-2019年重庆医科大学附属第二医院心内科NVAF住院患者病例资料，了解抗凝药物使用情况并分析影响抗凝治疗的相关因素，为提高抗凝治疗规范性及安全性提供依据。
1 资料与方法 1.1 研究对象选取2016年1月1日至2019年12月31日期间重庆医科大学附属第二医院心内科符合纳入排除标准的NVAF住院患者共4 318例作为研究对象。纳入标准：(1)心电图或动态心电图检查证实为心房颤动；(2)NVAF患者，无风湿性二尖瓣狭窄、生物瓣或机械瓣置换、二尖瓣修复的情况下发生的心房颤动。排除标准：(1)存在抗凝禁忌的患者；(2)无完整房颤病史记录和用药记录的患者。
1.2 研究方法 1.2.1 资料采集对纳入患者，通过住院病历进行系统的回顾性调查，收集患者抗凝药物使用情况及基本资料，包括人口学基本信息(性别、年龄、饮酒史等)、疾病信息(临床诊断、手术史、实验室检查等)、抗血小板药物及抗凝药物使用信息、合并抗血小板药物等。并将未使用抗栓药物或仅单纯使用抗血小板药物的患者定义为未抗凝组，将使用口服抗凝药物[华法林、新型口服抗凝药物(NOAC)]的患者定义为抗凝组。
1.2.2 NVAF卒中风险评估根据国内外房颤指南所提出的NVAF卒中风险评分表，即CHA2DS2-VASc评分法，对患者进行卒中风险评估。CHA2DS2-VASc评分标准如下：充血性心衰/左心室功能障碍(C)为1分、高血压(H)为1分、年龄≥75岁(A)为2分、糖尿病(D)为1分、卒中/TIA/血栓栓塞病史(S)为2分、血管疾病(V)为1分、年龄65~74岁(A)为1分、性别(女性)(Sc)为1分。筛选出CHA2DS2-VASc≥2分患者，了解其抗凝药物使用状况，并对可能影响抗凝方案选择的因素进行单因素分析及多因素Logistic回归分析。
1.3 统计学方法采用SPSS 22.0软件进行统计描述和数据分析。计量资料以x±s表示，应用独立样本t检验(符合正态性且齐方差)进行两组间的比较；计数资料采用例(%)表示，应用Pearson χ2检验进行比较。对可能的影响因素采用Logistic进行回归分析。P < 0.05认为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 一般资料本研究患者4 318例，排除瓣膜性房颤患者154例、抗凝禁忌患者152例、无完整房颤病史记录和用药记录的患者28例，最终纳入符合条件病例3 984例。患者年龄19~101(71.29±12.18)岁，其中年龄≥75岁最多，为1 733例(43.5%)。未抗凝组与抗凝组相比，年龄、CHA2DS2-VASc评分、HAS-BLED评分、心力衰竭、血管疾病、卒中史、出血史、急性冠脉综合征(ACS)、经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后、房颤消融术后、肝功能不全、肾功能不全、药物等方面具有统计学差异(P < 0.05)，见表 1。
| 项目 | 未抗凝组 (n=1 546) | 抗凝组 (n=2 438) | P值 |
| 性别 | |||
| 男性 | 724(46.8) | 1 140(46.8) | 0.965 |
| 女性 | 822(53.2) | 1 298(53.2) | 0.965 |
| 年龄 | |||
| 平均年龄 | 73.97±12.61 | 69.59±11.58 | 0.009 |
| ≥75岁 | 831(53.8) | 902(37.0) | 0.000 |
| 65~74岁 | 403(26.1) | 833(34.2) | 0.000 |
| <65岁 | 312(20.2) | 703(28.8) | 0.000 |
| 卒中风险评估 | |||
| CHA2DS2-VASc评分 | 3.39±1.62 | 3.63±1.96 | 0.000 |
| 出血风险评估 | |||
| HAS-BLED评分 | 2.01±1.07 | 1.78±1.05 | 0.002 |
| 合并疾病 | |||
| 心力衰竭 | 397(25.7) | 552(22.6) | 0.028 |
| 高血压 | 894(57.8) | 1 398(57.3) | 0.763 |
| 糖尿病 | 330(21.3) | 521(21.4) | 0.985 |
| 血栓栓塞病史 | 340(22.0) | 554(22.7) | 0.590 |
| 血管疾病 | 967(62.5) | 1 337(54.8) | 0.000 |
| 卒中史 | 188(12.2) | 357(14.6) | 0.026 |
| 出血史 | 39(2.5) | 29(1.2) | 0.002 |
| 手术史 | |||
| ACS | 317(20.5) | 248(10.2) | 0.000 |
| PCI | 177(11.4) | 126(5.2) | 0.000 |
| 房颤消融术 | 113(7.3) | 331(13.6) | 0.000 |
| 实验室检查 | |||
| 肝功能不全 | 64(4.1) | 69(2.8) | 0.025 |
| 肾功能不全 | 139(9.0) | 114(4.7) | 0.000 |
| INR值异常 | 11(0.7) | 17(0.7) | 0.958 |
| 个人史 | |||
| 药物 | 288(18.6) | 254(10.4) | 0.000 |
| 饮酒 | 289(18.7) | 438(18.0) | 0.562 |
| 药物为合并使用抗血小板药物 | |||
2.2 NVAF住院患者抗凝药物的使用状况
本研究纳入患者3 984例，其中抗凝患者为2 438例(61.2%)。2016-2019年抗凝患者分别为247例(39%)、316例(42.6%)、736例(65.3%)、1 139例(76.9%)。抗凝药物的使用比例呈逐年增长趋势。
抗凝药物治疗的2 438例患者中，使用华法林和NOAC的患者分别为908例(37.2%)和1 530例(62.8%)。2016-2019年使用NOAC的患者分别为103例(41.7%)、165例(52.2%)、498例(67.7%)、764例(67.1%)。2018-2019年NOAC的使用比例较2016-2017年显著增长。
2.3 CHA2DS2-VASc≥2分患者抗凝药物使用状况CHA2DS2-VASc≥2分患者为3418例，抗凝患者为2 065例(60.4%)。CHA2DS2-VASc评分2~9分患者抗凝药物的使用分别为360例(58.1%)、433例(53.5%)、469例(58.9%)、368例(59.5%)、248例(72.5%)、124例(77%)、52例(88.1%)、11例(84.6%)。抗凝治疗率随着血栓危险评分的增加呈增长趋势。
CHA2DS2-VASc≥2分且接受抗凝药物治疗的2 065例患者中，使用华法林和NOAC的患者分别为812例(39.3%)和1253例(60.7%)。CHA2DS2-VASc评分2~9分使用NOAC的患者分别为210例(58.3%)、253例(58.4%)、282例(60.1%)、230例(62.5%)、158例(63.7%)、78例(62.9%)、36例(69.2%)、6例(54.5%)。NOAC的使用比例随着血栓危险评分的增加呈现较为平稳状态。
2.4 CHA2DS2-VASc≥2分患者的抗凝治疗方案影响因素分析本研究结合了CHA2DS2-VASc评分的栓塞风险因素和HAS-BLED评分的出血风险因素及相关指南推荐[5-8, 10]，对可能影响抗凝决策的因素进行总结归纳，包括人口学基本信息、疾病信息、用药信息、经济学等因素。
2.4.1 CHA2DS2-VASc≥2分患者的抗凝治疗方案单因素分析单因素分析结果显示，患者年龄因素(年龄65~74岁及≥75岁)、血管疾病、ACS、PCI术后、房颤消融术后、卒中史、出血史、肾功能不全、药物、药物价格因素会影响患者抗凝治疗方案的选择，且具有统计学差异(P < 0.05)，见表 2。
| 影响因素 | 药物 | χ2 | P值 | |
| 未抗凝组 (n=1 353) | 抗凝组 (n=2 065) | |||
| 女性 | 777(57.4) | 1202(58.2) | 0.204 | 0.651 |
| 年龄65~74岁 | 381(28.2) | 794(38.5) | 38.372 | 0.000 |
| ≥75岁 | 815(60.2) | 902(43.7) | 89.626 | 0.000 |
| 饮酒 | 22316.5) | 312(15.1) | 1.167 | 0.280 |
| 心力衰竭 | 391(28.9) | 537(26.0) | 3.461 | 0.063 |
| 高血压 | 877(64.8) | 1350(65.4) | 0.111 | 0.738 |
| 糖尿病 | 325(24.0) | 507(24.6) | 0.125 | 0.723 |
| 血管疾病 | 938(69.3) | 1304(63.1) | 13.832 | 0.000 |
| ACS | 310(22.9) | 245(11.9) | 73.352 | 0.000 |
| PCI | 174(12.9) | 124(6.0) | 48.272 | 0.000 |
| 房颤消融术 | 80(5.9) | 215(10.4) | 20.98 | 0.000 |
| 卒中史 | 188(13.9) | 357(17.3) | 7.022 | 0.008 |
| 出血史 | 35(2.6) | 28(1.4) | 6.846 | 0.009 |
| 血栓栓塞病史 | 340(25.1) | 554(26.8) | 1.221 | 0.269 |
| 肝功能不全 | 48(3.5) | 56(2.7) | 1.936 | 0.164 |
| 肾功能不全 | 137(10.1) | 110(5.3) | 28.077 | 0.000 |
| INR值易波动 | 9(0.7) | 16(0.8) | 0.135 | 0.713 |
| 药物 | 270(20.0) | 244(11.8) | 42.388 | 0.000 |
| NOAC降价前 | 705(52.1) | 457(22.1) | 327.328 | 0.000 |
| 药物为合并使用抗血小板药物 | ||||
2.4.2 CHA2DS2-VASc≥2分患者的抗凝治疗方案Logistic回归分析
Logistic回归分析显示：年龄≥75岁、血管疾病、ACS、PCI术后、出血史、肾功能不全、合并使用抗血小板药物、NOAC降价前为降低抗凝治疗率的影响因素，且具有统计学差异(P < 0.05)；房颤消融术、卒中史为提升抗凝治疗率的影响因素，且具有统计学差异(P < 0.05)，见表 3。
| 影响因素 | 偏回归系数B | 标准误(SE) | Wald卡方值 (Walds) | P值 | OR值 [Exp(B)] | OR值的95%置信区间 | |
| 下限 | 上限 | ||||||
| 年龄 | |||||||
| 65~74岁 | -0.116 | 0.123 | 0.9 | 0.343 | 0.89 | 0.7 | 1.132 |
| ≥75岁 | -0.705 | 0.117 | 36.4 | 0.000 | 0.494 | 0.393 | 0.621 |
| 血管疾病 | -0.176 | 0.088 | 4.046 | 0.044 | 0.838 | 0.706 | 0.996 |
| ACS | -0.539 | 0.11 | 24.004 | 0.000 | 0.583 | 0.47 | 0.724 |
| PCI | -0.43 | 0.138 | 9.64 | 0.002 | 0.651 | 0.496 | 0.853 |
| 房颤消融术 | 0.739 | 0.15 | 24.331 | 0.000 | 2.093 | 1.561 | 2.807 |
| 卒中史 | 0.301 | 0.108 | 7.842 | 0.005 | 1.351 | 1.095 | 1.669 |
| 出血史 | -0.831 | 0.278 | 8.902 | 0.003 | 0.436 | 0.253 | 0.752 |
| 肾功能不全 | -0.47 | 0.147 | 10.152 | 0.001 | 0.625 | 0.468 | 0.835 |
| 药物 | -0.456 | 0.111 | 16.875 | 0.000 | 0.634 | 0.51 | 0.788 |
| NOAC降价前 | -1.512 | 0.083 | 335.519 | 0.000 | 0.22 | 0.188 | 0.259 |
| 药物为合并使用抗血小板药物 | |||||||
3 讨论
房颤作为卒中的独立危险因素，与非房颤患者相比，其卒中风险增加了4~5倍，严重致残率增高74%、30 d内死亡率增高119%和1年内复发率增高61%[6]。抗凝治疗能有效降低卒中事件的发生而被国内外房颤指南所推荐[5-8]。2006年研究显示美国房颤患者总体抗凝治疗率约为66%[11]。2013年欧洲EORP-AF研究显示房颤患者总体抗凝治率约为80%[12]。GARFIELD研究显示中国房颤患者2009-2011年抗凝治疗率为28.7%[13]，中国房颤医疗质量控制报告显示中国房颤患者2018年抗凝治疗率为56.7%[9]。本研究结果显示，本院4年抗凝治疗率为61.2%，2016-2019年心内科住院患者抗凝治疗率由39%上升到76.9%，虽我院心内科抗凝治疗率有显著提高，但仍低于欧美国家，抗凝治疗不足的问题依然值得重点关注。
中国及欧美房颤指南将CHA2DS2-VASc≥2分的房颤患者定义为卒中高危人群，推荐患者长期使用抗凝药物预防卒中风险。但我国对卒中高危患者的抗凝治疗严重不足，2014年GARFIELD研究[13]中CHA2DS2- VASc≥2分的中国NVAF患者仅有28.3%接受抗凝治疗，2016年中国房颤患者抗凝治疗现状注册研究(CAFR)[14]中CHA2DS2-VASc≥2分房颤高危患者抗凝治疗率由2011年30.2%升至2014年57.7%。而本研究结果显示，CHA2DS2-VASc≥2分患者4年抗凝治疗率为60.4%，2016-2019年抗凝治疗率由36.5%上升到76.5%，虽然较既往国内研究有所改善，但是与GLORIA-AF Ⅱ期研究[15]的抗凝治疗率仍然存在差距。
本研究发现，房颤消融术后、卒中史、年龄≥75岁、血管疾病、ACS、PCI术后、出血史、合并使用抗血小板药物、肾功能不全、NOAC降价前与抗凝治疗率相关且具有统计学差异(P < 0.05)，其中房颤消融术后、卒中史的房颤患者倾向于抗凝治疗(OR>1)。房颤消融术后患者，指南建议应继续服用抗凝药物至少2个月，2个月后进行栓塞风险评估，对于CHA2DS2-VASc≥2分的患者推荐长期抗凝[5]。虽然有研究显示房颤消融术后抗凝策略存在争议[16]，但本院心内科仍遵循指南建议对患者进行规范抗凝治疗。中国国家卒中数据登记(CNSR)研究显示[17]，我国卒中合并房颤患者抗凝治疗率仅为14%，明显低于发达国家水平，与之相应的患者1年卒中复发率和病死率分别达32%和34%，明显高于国外报道。对于卒中合并房颤患者，因其再发卒中和系统性栓塞的风险高，即使存在高出血风险，也不应视为抗凝治疗的禁忌证，这些患者接受抗凝治疗仍有净获益[18]。对于该类患者本院心内科虽倾向于抗凝治疗，但抗凝治疗率较低，在今后的临床工作中应加强医师及临床药师专业培训，提升抗凝预防意识。
本研究发现，合并出血史、抗血小板药物、肾功能不全、NOAC降价前、年龄≥75岁、血管疾病、ACS、PCI术后的房颤患者倾向于不抗凝治疗(OR < 1)。合并出血史、抗血小板药物的房颤患者，应寻找潜在可控的出血危险因素并予以纠正，通过定期进行出血风险评估决定是否给予抗凝治疗[5]。本院心内科遵循指南建议，纠正可控因素，对患者定期监测评估及时调整抗凝方案。肾功能不全不仅增加患者出血风险，同时也增加房颤患者血栓栓塞风险[19]。给予抗凝治疗时，医师需密切监测肾功能变化，定期对患者进行卒中及出血评估，防止出血或栓塞事件发生。本院心内科医师对肾功能不全的房颤患者抗凝治疗较为谨慎。对于NOAC的价格因素，由于较高的价格导致使用率较低且倾向不抗凝，在药物价格降低后其使用率逐年增加，这符合市场规律。年龄≥75岁的老年患者，虽然有更高的出血风险，但与年轻人相比，有效抗凝治疗可带来更大的获益[5]。研究发现老年房颤患者的出血风险高、依从性差，是难以进行抗凝治疗的主要原因[20]。本院心内科对于老年房颤患者抗凝治疗率较低，在今后工作中，应对患者定期进行出血风险评估和抗凝知识的宣讲，加强患者依从性，同时临床药师应积极开展用药监护。对于合并血管疾病、ACS、PCI术后的房颤患者，一方面需抗凝治疗预防房颤卒中发生，另一方面需抗血小板治疗预防再缺血及支架内血栓形成。2018年欧洲房颤合并ACS/PCI患者管理指南[21]及我国2018年房颤专家共识[5]均指出，应根据血栓形成风险和出血风险决定二联或三联抗栓方案。本院心内科合并血管疾病、ACS、PCI术后的房颤患者倾向于不抗凝治疗，这与指南建议存在差异。针对该问题应通过加强医师培训、临床药师审核医嘱等方式改善。
本研究为单中心、回顾性研究，纳入的患者范围存在局限性，对研究结果产生一定的偏倚。另外本研究仅反映我院心内科抗凝药物使用情况及影响因素，并不能说明全国情况。但本研究来源于真实临床数据，为提高我院NVAF患者抗凝治疗的规范性及安全性提供依据。
综上所述，2016-2019年本院心内科NVAF住院患者抗凝治疗率呈逐年增长趋势，但较欧美国家仍有一定差距。分析造成抗凝治疗率低的因素包括出血史、合并使用抗血小板药物、肾功能不全、NOAC降价前、年龄≥75岁、合并血管疾病、ACS、PCI术后。在今后临床工作中，应纠正可控因素，加强医师专业培训提升抗凝预防意识，临床药师积极开展药学监护，形成多学科团队(MDT)，从而提高房颤治疗规范性及安全性，为房颤患者提供优质医疗服务。
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