高苯丙氨酸血症是我国最早筛查、最常见的一种常染色体隐性遗传的氨基酸代谢病，主要由苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase，PAH)或辅酶四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin，BH4)缺乏引起血苯丙氨酸(phenylalanine，Phe)升高，其中以PAH缺乏症为主。根据血苯丙氨酸浓度水平，分为经典型苯丙酮尿症(phenylketonuria，PKU)、轻度PKU及轻度高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia，HPA)。早期HPA缺乏特异性的临床表现，易误诊为脑炎、癫痫、脑瘫等神经系统疾病，若未及时诊断或正规治疗，可导致智能发育落后、小头畸形、抽搐等神经系统症状后遗症，年长儿可出现自残、暴力等行为、性格多方面异常的表现。而HPA是一种可防、可治的罕见病，尽早明确诊断及治疗可明显的改善预后。随着筛查及诊断技术的不断完善，目前多采用Sanger测序或二代高通量测序及多重连接依赖探针扩增技术(multi-ligase probe dependent amplification，MLPA)方法明确基因型，进而指导HPA的临床分型、判断预后、制订治疗方案及家系的遗传指导。PAH基因变异具有明显的遗传异质性，不同国家、地区、种族等之间的突变热点均有不同。本研究分析了重庆地区PAH缺乏症患儿的基因突变类型，了解重庆地区PAH缺乏症患者的基因突变特点及热点突变，为PAH缺乏症的诊断、治疗提供科学参考。现报告如下。
1 资料与方法 1.1 临床资料收集2014年1月1日至2020年10月25日于重庆医科大学附属儿童医院门诊因新生儿疾病筛查或临床高度疑似高苯丙氨酸血症就诊的患者，征得家属同意后完善病史采集、肝功能及基因检测等，经基因确诊的45例苯丙氨酸羟化酶缺乏症患儿纳入本次研究，并除外BH4缺乏症、早产及静脉营养等所致的暂时性高苯丙氨酸血症、肝功能异常及其他遗传代谢性疾病等导致的继发性高苯丙氨酸血症。本研究已经过医院医学伦理委员会批准[2020年伦审(研)第296号]。
1.2 PAH诊断标准根据高苯丙氨酸血症的诊治共识，治疗前的血Phe浓度＞120 μmol/L(即＞2 mg/dL)及血Phe/Tyr＞2.0统称为高苯丙氨酸血症。PAH缺乏症者因PAH缺乏导致不同程度的HPA，通常根据治疗的前血Phe最高浓度或摄入足够天然蛋白质情况下，按照Phe浓度分为：经典PKU(血Phe≥1200 μmol/L)、轻度PKU(血Phe 360~1200 μmol/L)及轻度HPA(血Phe120~360 μmol/L)[1-2]。
1.3 基因分析对所有患者在确诊时经父母知情同意前提下，抽取患儿及父母的静脉血各3 mL送至第三方检测实验室，提取DNA，通过二代高通量测序(利用GenCap定制富集试剂盒筛选并捕获PAH基因的所有外显子区域、部分内含子区域、部分5′UTR，3′UTR区域)及MLPA[采用SALSA MLPA试剂盒P055-D1 (MRC-Holland，Amsterdam，Netherlands)，SALSA MLPA probemix P055-D1 PAH包含38个MLPA探针，扩增产物在128 ~ 427个核苷酸(nt)之间]对已知的遗传代谢性疾病候选基因进行测序，并通过Sanger测序对发现的突变位点进行父母的基因验证。
2 结果 2.1 一般资料纳入研究的45例PAH缺乏症患者，均无明确的遗传代谢性疾病家族史，年龄分布为：21 d至16岁10个月，其中男性23例，女性22例，男女比例为1.05 ∶1。经典型PKU 13例，男性5例，女性8例，治疗前血Phe平均浓度为1 622.3 μmol/L；轻度PKU 8例，男性7例，女性1例，治疗前血Phe平均浓度为703.7 μmol/L；轻度HPA 24例，男性11例，女性13例，最高的血Phe平均浓度为198.4 μmol/L。
2.2 PAH基因突变结果45例PAH缺乏症患儿中43例均检测到2个突变位点，2例患者仅检测到1个突变位点，共检出34种突变，具体位点情况见表 1。其中有3例纯合突变，均为经典型PKU，2例c.728G＞A及1例c.722delG，纯合突变频率为6.7%(3/45)；2例为杂合突变，分别为经典型PKU及轻度PKU，其余患者均为复合杂合突变，且所有突变在父母相应突变位点均可检测到。
| 序号 | 核苷酸改变 | 氨基酸改变 | 变异类型 | 经典型苯丙酮尿症 | 轻度苯丙酮尿症 | 轻度高苯丙氨酸血症 | 高苯丙氨酸血症 |
| 1 | c.158G＞A | p.R53H | 错义突变 | 0 | 0 | 10(20.8) | 10(11.4) |
| 2 | c.1174T＞A | p.P392I | 错义突变 | 0 | 0 | 5(10.4) | 5(5.7) |
| 3 | c.611A＞G | Ex6-96A>G | 剪接突变 | 1(4.0) | 0 | 2(4.2) | 3(3.4) |
| 4 | c.940C＞A | p.P314T | 错义突变 | 0 | 0 | 1(2.1) | 1(1.1) |
| 5 | c.1045T＞G | p.S349A | 错义突变 | 0 | 0 | 1(2.1) | 1(1.1) |
| 6 | c.1197A＞T | p.V399V | 沉默/剪接突变 | 5(20.0) | 2(13.3) | 1(2.1) | 8(9.1) |
| 7 | c.728G＞A | p.R243Q | 错义突变 | 8(32.0) | 3(20.0) | 3(6.25) | 14(15.9) |
| 8 | c.478C＞T | p.G160* | 无义突变 | 0 | 1(6.7) | 3(6.25) | 4(4.5) |
| 9 | c.721C＞T | R241C | 错义突变 | 0 | 3(20.0) | 5(10.4) | 8(9.1) |
| 10 | c.671T＞C | p.I224T | 错义突变 | 0 | 0 | 1(2.1) | 1(1.1) |
| 11 | c.464G＞A | p.R155H | 错义突变 | 0 | 0 | 1(2.1) | 1(1.1) |
| 12 | c.3G＞A | p.M1I | 起始密码子突变 | 0 | 0 | 1(2.1) | 1(1.1) |
| 13 | c.59 60delinsCC | p.Q20P | 整码突变 | 0 | 0 | 1(2.1) | 1(1.1) |
| 14 | c.208 210delTCT | p.S70del | 整码突变 | 0 | 2(13.3) | 1(2.1) | 3(3.4) |
| 15 | c.516G＞T | p.Q172H | 错义突变 | 0 | 0 | 2(4.2) | 2(2.3) |
| 16 | c.1223G＞A | p.R408Q | 错义突变 | 0 | 0 | 2(4.2) | 2(2.3) |
| 17 | c.1238G＞C | p.R413P | 错义突变 | 0 | 1(6.7) | 1(2.1) | 2(2.3) |
| 18 | c.1243G＞A | p.D415N | 错义突变 | 0 | 0 | 1(2.1) | 1(1.1) |
| 19 | c.441+1G>A | IVS4+1G>C | 剪接突变 | 1(4.0) | 0 | 1(2.1) | 2(2.3) |
| 20 | c.1256A＞G | p.Q419R | 错义突变 | 0 | 0 | 1(2.1) | 1(1.1) |
| 21 | c.707-59C＞G | IVS6-59C>G | 剪接突变 | 0 | 0 | 1(2.1) | 1(1.1) |
| 22 | c.1342delC | p.L448Sfs* | 移码突变 | 0 | 0 | 1(2.1) | 1(1.1) |
| 23 | c.935G＞T | p.G312V | 错义突变 | 2(8.0) | 0 | 0 | 2(2.3) |
| 24 | c.510-86C＞G | … | 剪接突变 | 0 | 0 | 1(6.7) | 1(1.1) |
| 25 | c.307G＞A | p.G103S | 错义突变 | 0 | 0 | 1(6.7) | 1(1.1) |
| 26 | c.1162G＞A | P.V388M | 错义突变 | 1(4.0) | 0 | 0 | 1(1.1) |
| 27 | c.792delC | p.C265Afs*76 | 移码突变 | 1(4.0) | 0 | 0 | 1(1.1) |
| 28 | c.498C＞G | p.Y166* | 无义突变 | 2(8.0) | 0 | 0 | 2(2.3) |
| 29 | c.548A＞G | p.E183G | 错义突变 | 1(4.0) | 0 | 0 | 1(1.1) |
| 30 | c.331C＞T | p.R111X | 无义突变 | 1(4.0) | 0 | 0 | 1(1.1) |
| 31 | c.1315+6T＞A | IVS12+6T>A | 剪接突变 | 0 | 1(6.7) | 0 | 1(1.1) |
| 32 | c.739G＞C | p.G247R | 错义突变 | 0 | 1(6.7) | 0 | 1(1.1) |
| 33 | c.722delG | p.241Pfs*100 | 移码突变 | 2(8.0) | 0 | 0 | 2(2.3) |
| 34 | Del | 缺失 | 0 | 1(6.7) | 0 | 1(1.1) |
13例经典型PKU患者共检测出11种突变，其中c.728G＞A频率最高(32%，8/25)，其次为c.1197A＞T(20%，5/25)；3例纯合突变，1例杂合突变，其余均为复合杂合突变。
8例轻度PKU患者共检测出9种突变，其中c.728G＞A和c.721C＞T突变频率最高，均为20%。1例为杂合携带，其余均为复合杂合突变。
24例轻度HPA患者共检出24种突变，c.158G＞A突变频率最高(20.8%，10/48)，其次为c.1174T＞A和c.721C＞T，均为10.4%(5/48)；均为复合杂合突变。
34种突变的变异类型主要为错义突变18个(52.9%)、剪接突变5个(14.7%)、移码突变3个(8.8%)、整码突变2个(5.9%)、无义突变3个(8.8%)、大片段缺失1个(2.9%)、起始密码子突变1个(2.9%)。34种突变中有31个(91.2%)位于外显子区域，主要集中于外显子6、7和12；3个(8.8%)位于内含子区，分别位于5、6及12内含子区(图 1)。
|
| 图 1 PAH基因34种突变的位置分布 |
2.3 3种临床表型患儿的PAH基因突变位点
重庆地区PAH缺乏症患儿的基因突变以复合杂合突变为主，具有明显的热点突变，c.728G＞A(15.9，14/88)、c.158G＞A(11.4%，10/88)、c.721C＞T(9.1%，8/88)及c.1197A＞T(9.1%，8/88)，其中c.728G＞A及c.1197A＞T个变异位点在3种表型中均有检出，且均为致病性变异位点。但在各表型中热点突变有所不同，经典型PKU患儿以c.728G＞A和c.1197A＞T为主，轻度PKU以c.728G＞A和c.721C＞T为主，而轻度HPA患儿以c.158G＞A为主。
本研究检出的3个变异位点(c.792delC、c.1342delC及c.510-86C＞G)在HGMD、ClinVar、PAH基因数据库以及国内外文献中未被查询到，所涉及变异位点的患儿基因型分别为c.792delC/c.1162G＞A、c.307G＞A/c.1342delC及c.59-60delinsCC/c.510-86C＞G，3个患儿初筛的血Phe浓度分别为774 μmol/L、146.4 μmol/L和138.6 μmol/L，复查后的血Phe浓度分别为1302 μmol/L、151.8 μmol/L和157.2 μmol/L，前者诊断为经典型PKU，后二者诊断为轻度HPA。
2.4 热点突变的Phe浓度比较c.728G＞A及c.1197A＞T在3种不同表型的高苯丙氨酸血症患者中均有检出，血Phe浓度范围分别为137.4~2 088 μmol/L和204~2 784 μmol/L，平均浓度分别为1 061.5、1 332.8 μmol/L；c.721C＞T在轻度苯丙酮尿症及轻度高苯丙氨酸血症患儿中均有检出，血Phe的平均浓度为391.4 μmol/L；c.158G＞A仅在轻度高苯丙氨酸血症患儿中检测到，平均血Phe浓度为172 μmol/L。
按照2014年版《高苯丙氨酸血症的诊治共识》对所有高苯丙氨酸血症患儿长期随访生长发育，定期监测血Phe浓度，43例患儿暂无失访。其中有2例轻度HPA患儿初筛血Phe浓度分别为195、141 μmol/L，复查血Phe浓度分别为183、159 μmol/L，随访过程中血Phe最高浓度分别为367.6、394.2 μmol/L(＞360 μmol/L)，立即限制苯丙氨酸的摄入量，并定期监测血Phe浓度。随访至2岁半，患儿生长发育及血Phe浓度控制良好。暂无轻度PKU转为经典型PKU的患者。
3 讨论高苯丙氨酸血症是目前可治疗、可预防的遗传代谢病典范之一。我国进行血苯丙氨酸筛查及诊治以来，成果显著，在出生缺陷防控中起到不可磨灭的作用。目前随着具有高通量、高灵敏度、高特异性的质谱技术及二代测序技术的推广，高苯丙氨酸血症患儿在早期即可得到明确的分子遗传学诊断[3-4]。早期及时诊断治疗及规范化管理可明显改善患儿的预后，相反则会产生一系列不可逆的神经系统损害，年长患儿甚至出现暴力、自残、暴躁等性格行为异常的表现。早期诊断是前提，及时有效治疗是关键，而基因分型直接关系后续临床治疗方案及疗效，同时可为先证者家庭提供遗传咨询，有效地进行产前咨询诊断，但不同地区基因变异具有明显的差异。
有85%~90%的高苯丙氨酸血症患者为PAH缺乏症，PAH基因位于12号染色体长臂，由13个外显子及12个内含子组成，所有位置均可发生基因异常，但多数集中于外显子区域[5]，而本研究中共检出34种突变，且主要集中在6、7及12号外显子区，错义突变为主要变异类型，与国内已报道数据相符[6-11]。PAH基因突变种类较多，截止2020.9.14，PAHvdb基因数据库中(http://www.biopku.org/home/pah.asp)共收录1 188种PAH基因变异，且已登记记录的PKU病人数达17 071例(http://www.biopku.org/home/biopku.asp)。每个地区的基因热点有所不同，存在差异的同时也具有一定的相似性[12-13]。重庆地区PAH缺乏症患儿基因突变以复合杂合突变为主，占前4位的高频突变位点为c.728G＞A、c.158G＞A、c.721C＞T及c.1197A＞T，且为国内较常见的突变位点[14-15]。重庆地区c.728G＞A突变频率最高，这与我国中部地区[16]、青岛[15]、山东临沂[17]、安徽[18]、四川[19]、青海[20]、内蒙古[14]等地高苯丙氨酸血症患儿的PAH基因突变特征一致。c.158G＞A在重庆地区的检出频率也较高，但在山东临沂、四川、青海及内蒙古等地区并不是热点突变，同样在重庆地区检出频率相对较高的c.721C＞T突变位点在以上地区除青岛外均有较高频率的检出；检出频率相对较高的c.1197A＞T突变位点同样在山东临沂、安徽地区有较高频率的检出，但在其他多个地区检出频率较高的c.611A＞G、c.331C＞T，在重庆地区检出频率并不高，在其他地区属于热点突变的c.1068C＞A、c.442-1G>A突变位点在重庆地区并未检出。本研究3个变异位点(c.792delC、c.1342delC及c.510-86C＞G) 在HGMD、ClinVar、PAH基因数据库以及国内外文献中未被查询到，可能是新发致病突变位点，但其致病性尚需要进一步的功能验证。
本研究结果提示重庆地区经典型PKU、轻度PKU及轻度HPA患儿的PAH基因热点突变不同，经典型PKU以c.728G＞A和c.1197A＞T为主，轻度PKU以c.728G＞A和c.721C＞T为主，而轻度HPA以c.158G＞A为主。在检出的热点突变中，c.728G＞A及c.1197A＞T在各型高苯丙氨酸血症中均有检出，分别有12例和8例患者，平均血Phe浓度分别为1 061.5 μmol/L和1 332.8 μmol/L；c.721C＞T在轻度PKU及轻度HPA患儿中均有检出，6例患者的平均血Phe浓度为391.4 μmol/L；而c.158G＞A仅在轻度HPA患儿中检测到，10例患儿的平均血Phe浓度为172 μmol/L，该位点突变的患者血苯丙氨酸浓度相对较低，可能是重庆地区轻度HPA患者的热点突变位点。
因基因型、酶活性及临床表型之间存在一定的关联，不同临床表型的患者治疗、随访方案及预后不同，需根据基因型及生化水平进行明确诊断及分型[21]。按照高苯丙氨酸血症的诊治共识，对诊断明确的苯丙酮尿症患者予以低苯丙氨酸饮食控制治疗同时定期监测血Phe浓度，而对轻度HPA患者仅进行定期监测血Phe浓度。在本组随访2~3年的患者中，发现有2例轻度HPA转为轻度PKU，经适当限制蛋白质摄入后血Phe浓度及体格智能发育基本正常。
综上，本研究充分分析了重庆地区PAH基因变异谱，突变以复合杂合突变为主，确定了本地区PAH基因变异的热点突变(c.728G＞A、c.158G＞A、c.721C＞T及c.1197A＞T)，并分析了不同临床表型的HPA的热点突变，分别为经典型PKU患儿以c.728G>A及c.1197A＞T为主，轻度PKU患儿以c.728G＞A及c.721C>T为主，轻度HPA患儿以c.158G>A为主。本研究通过分析不同表型高苯丙氨酸血症患儿的热点突变，明确了重庆市PAH缺乏症患儿基因的突变类型与特点，基因诊断有利于及时明确疾病类型，为合理、及时调整治疗方案提供依据。
| [1] |
中华预防医学会出生缺陷预防与控制专业委员会新生儿筛查学组, 中华医学会儿科学分会临床营养学组, 中国医师协会医学遗传医师分会临床生化遗传专业委员会, 等. 苯丙氨酸羟化酶缺乏症饮食治疗与营养管理共识[J]. 中华儿科杂志, 2019, 57(6): 405-409. Neonatal Screening Group of the Professional Committee for Birth Defect Prevention and Control of the Chinese Preventive Medical Association, Clinical Nutrition Group of Chinese Pediatrics Society of Chinese Medical Association, Clinical Biochemistry and Genetics Committee of the Medical Geneticists' Society of the Chinese Medical Doctor Association. Consensus statement on dietary treatment and nutritional management for phenylalanine hydroxylase deficiency[J]. Chin J Pediatr, 2019, 57(6): 405-409. DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2019.06.002 |
| [2] |
中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组, 中华预防医学会出生缺陷预防与控制专业委员会新生儿筛查学组. 高苯丙氨酸血症的诊治共识[J]. 中华儿科杂志, 2014, 52(6): 420-425. Pediatric Endocrinology and Metabolism Group of Chinese Pediatrics Society of Chinese Medical Association, Neonatal Screening Group of the Professional Committee for birth Defect Prevention and Control of the Chinese Preventive Medical Association. Consensus on diagnosis and treatment of hyperphenylalaninemia[J]. Chin J Pediatr, 2014, 52(6): 420-425. DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2014.06.005 |
| [3] |
张俊, 刘俊山, 徐志东, 等. 两种检测方法筛查高苯丙氨酸血症的结果分析[J]. 安徽预防医学杂志, 2020, 26(2): 99-101. ZHANG J, LIU J S, XU Z D, et al. Analysis of two detection methods for screening hyperphenylalaninemia[J]. Anhui J Prevent Med, 2020, 26(2): 99-101. DOI:10.19837/j.cnki.ahyf.2020.02.005 |
| [4] |
刘伟, 马志军, 简永健, 等. 串联质谱法和荧光分析法筛查苯丙酮尿症的对比分析[J]. 中国妇幼保健, 2018, 33(24): 6020-6022. LIU W, MA Z J, JIAN Y J, et al. Comparative analysis of tandem mass spectrometry and fluorescence analysis in screening phenylketonuria[J]. Matern Child Health Care Chin, 2018, 33(24): 6020-6022. DOI:10.7620/zgfybj.j.issn.1001-4411.2018.24.119 |
| [5] |
GULDBERG P, REY F, ZSCHOCKE J, et al. A European multicenter study of phenylalanine hydroxylase deficiency: classification of 105 mutations and a general system for genotype-based prediction of metabolic phenotype[J]. Am J Hum Genet, 1998, 63(1): 71-79. DOI:10.1086/301920 |
| [6] |
SCRIVER C R, HURTUBISE M, KONECKI D, et al. PAHdb 2003: what a locus-specific knowledgebase can do[J]. Hum Mutat, 2003, 21(4): 333-344. DOI:10.1002/humu.10200 |
| [7] |
张菁菁, 孙云, 孙亦骏, 等. 江苏地区高苯丙氨酸血症患儿苯丙氨酸羟化酶基因突变谱和新突变研究[J]. 中华医学遗传学杂志, 2013, 30(5): 513-517. ZHANG J J, SUN Y, SUN Y J, et al. Mutational spectrum of phenylalanine hydroxylase gene and identification of novel mutations in patients with hyperphenylalaninemia in Jiangsu province[J]. Chin J Med Genet, 2013, 30(5): 513-517. DOI:10.3760/cma.j.issn.1003-9406.2013.05.002 |
| [8] |
王震文, 周保成, 毛华芬, 等. 连云港地区苯丙酮尿症患儿苯丙氨酸羟化酶基因突变谱的构建及其应用[J]. 临床检验杂志, 2016, 34(5): 362-365. WANG Z W, ZHOU B C, MAO H F, et al. Construction and application of phenylalanine hydroxylase gene mutational spectrum of the child patients with phenylketonuria in Lianyungang area[J]. Chin J Clinl Lab Sci, 2016, 34(5): 362-365. DOI:10.13602/j.cnki.jcls.2016.05.13 |
| [9] |
CHEN T, XU W, WU D, et al. Mutational and phenotypic spectrum of phenylalanine hydroxylase deficiency in Zhejiang Province, China[J]. Sci Rep, 2018, 8(1): 17137. DOI:10.1038/s41598-018-35373-9 |
| [10] |
苏润, 朱琳, 林壹明, 等. 福建泉州地区高苯丙氨酸血症相关基因变异特征的研究[J]. 中华医学遗传学杂志, 2019, 36(11): 1062-1066. SU R, ZHU L, LIN Y M, et al. Characteristics of gene variants among patients with hyperphenylalaninemia from Quanzhou region of Fujian province[J]. Chin J Med Genet, 2019, 36(11): 1062-1066. DOI:10.3760/cma.j.issn.1003-9406.2019.11.002 |
| [11] |
罗静思, 谢波波, 范歆, 等. 广西地区苯丙氨酸羟化酶基因突变谱和新突变[J]. 中华实用儿科临床杂志, 2019, 34(6): 443-448. LUO J S, XIE B B, FAN X, et al. Mutation spectrum and new mutation of phenylalanine hydroxylase gene in Guangxi region[J]. Chin J Appl Clin Pediatr, 2019, 34(6): 443-448. DOI:10.3760/cma.j.issn.2095-428Ⅹ.2019.06.011 |
| [12] |
LIU N, HUANG Q, LI Q, et al. Spectrum of PAH gene variants among a population of Han Chinese patients with phenylketonuria from Northern China[J]. BMC Med Genet, 2017, 18(1): 108. DOI:10.1186/s12881-017-0467-7 |
| [13] |
杨树法, 赵娟. 苯丙氨酸羟化酶基因突变研究进展[J]. 检验医学与临床, 2012, 9(9): 1097-1099. YANG S F, ZHAO J. Research progress of phenylalanine hydroxylase gene mutation[J]. Lab Med Clin, 2012, 9(9): 1097-1099. DOI:10.3969/j.issn.1672-9455.2012.09.038 |
| [14] |
侯丽青, 冀云鹏, 朱博, 等. 内蒙古地区汉族PKU患儿苯丙氨酸羟化酶基因突变分析[J]. 中国妇幼健康研究, 2020, 31(4): 464-469. HOU L Q, JI Y P, ZHU B, et al. Analysis of mutation in phenylalanine hydroxylase gene in the Han ethnic group in Inner Mongolia[J]. Chin J Woman Child Heal Res, 2020, 31(4): 464-469. DOI:10.3969/j.issn.1673-5293.2020.04.012 |
| [15] |
杜玮, 杨桂芸, 陆薇冰, 等. 青岛市苯丙氨酸羟化酶缺乏症患儿基因突变分析[J]. 发育医学电子杂志, 2020, 8(1): 24-28. DU W, YANG G Y, LU W B, et al. Study on mutations of gene in children with phenylalanine hydroxylase deficiency in Qingdao[J]. J Develop Med, 2020, 8(1): 24-28. DOI:10.3969/j.issn.2095-5340.2020.01.005 |
| [16] |
ZHANG Z, GAO J J, FENG Y, et al. Mutational spectrum of the phenylalanine hydroxylase gene in patients with phenylketonuria in the central region of China[J]. Scand J Clin Lab Invest, 2018, 78(3): 211-218. DOI:10.1080/00365513.2018.1434898 |
| [17] |
李华锋, 李永丽, 张力. 山东省临沂地区苯丙酮尿症患儿苯丙氨酸羟化酶基因突变的特点[J]. 中华医学遗传学杂志, 2017, 34(3): 361-364. LI H F, LI Y L, ZHANG L. Characteristics of phenylalanine hydroxylase gene mutations among patients with phenylketonuria from Linyi region of Shandong Province[J]. Chin J Med Genet, 2017, 34(3): 361-364. DOI:10.3760/cma.j.issn.1003-9406.2017.03.010 |
| [18] |
胡海利, 李卫东, 邵子瑜, 等. 72例安徽地区高苯丙氨酸血症患儿苯丙氨酸羟化酶基因变异观察[J]. 山东医药, 2018, 58(3): 70-72. HU H L, LI W D, SHAO Z Y, et al. Observation of phenylalanine hydroxylase gene mutation in 72 children with hyperphenylalaninemia in Anhui Province[J]. Shandong Med J, 2018, 58(3): 70-72. DOI:10.3969/j.issn.1002-266X.2018.03.022 |
| [19] |
张亚果, 叶飘, 欧明才, 等. 四川省部分地区43例高苯丙氨酸血症患儿相关基因突变分析[J]. 中国儿童保健杂志, 2020, 28(11): 1255-1258, 1262. ZHANG Y G, YE P, OU M C, et al. Genetic analysis of 43 children with hyperphenylalaninemia in some regions of Sichuan[J]. Chin J Child Heal Care, 2020, 28(11): 1255-1258, 1262. DOI:10.11852/zgetbjzz2020-0855 |
| [20] |
何江, 王惠珍, 徐发亮, 等. 青海地区苯丙酮尿症患者苯丙氨酸羟化酶基因突变分析[J]. 中国当代儿科杂志, 2015(11): 1221-1227. HE J, WANG H Z, XU F L, et al. Mutation analysis of the PAH gene in children with phenylketonuria from the Qinghai area of China[J]. Chin J Contem Pediatr, 2015(11): 1221-1227. DOI:10.7499/j.issn.1008-8830.2015.11.014 |
| [21] |
陈挺, 赵正言, 蒋萍萍, 等. 高苯丙氨酸血症表型与基因型研究进展[J]. 浙江大学学报(医学版), 2018, 47(3): 219-226. CHEN T, ZHAO Z Y, JIANG P P, et al. Research progress on phenotype and genotype of hyperphenylalaninemia[J]. J Zhejiang Univ Med Sci, 2018, 47(3): 219-226. DOI:10.3785/j.issn.1008-9292.2018.06.01 |