帕金森病(Parkinson's disease，PD)是目前全球第二大进展性退行性神经系统疾病，特征表现为静止性震颤、僵直、姿势不稳和运动迟缓等运动功能障碍^[1]。从20世纪60年代起，左旋多巴药物替代治疗已被广泛认定为治疗帕金森病的金标准，但是随着病程进展，药效随之减退，长期服药过程中可逐渐出现异动症(levodopa-induced dyskinesia，LID)和波动现象等药物并发症。近年随着神经外科立体定向手术的发展，脑深部刺激术已成为中晚期PD患者的首选外科治疗方式，可明显地改善患者运动障碍，提高其生存质量。近年来有关丘脑底核(subthalamic nucleus，STN)脑深部电刺激术(deep brain stimulation，DBS)改善PD患者的震颤、僵直等核心症状的研究较多，但对异动症的治疗效果研究较少，且存在一定的争议。因此，本研究对STN-DBS治疗伴有异动症的PD患者资料进行回顾性分析，评估STN-DBS对伴有异动的帕金森病的治疗效果，并探讨STN-DBS治疗LID的可行性及其可能机制。

1 资料与方法 1.1 临床资料

回顾性纳入2016年3月至2019年12月于我科行STN-DBS治疗伴有异动的PD患者的临床资料。本研究已获得重庆医科大学附属第一医院伦理委员会批准[2020年科研伦理(2020-312)号]和患者及家属知情同意。入选标准：①参照《中国帕金森病脑深部电刺激疗法专家共识》的标准，临床诊断符合典型的PD；②服用左旋多巴类药物后出现较重的异动症状[统一帕金森病评定量表(UPDRS)第Ⅳ部分的异动评分>2分]；③年龄30~75岁；病程>4年；④急性左旋多巴试验改善率≥30%；⑤依据Hoehn-Yahr分期，选择“关”期(未服药)2.5~4.0期；⑥无手术禁忌证；⑦采用药物控制症状不满意、药物疗效下降或出现运动并发症；⑧患者依从性良好，随访时间≥6个月。排除标准：①伴有严重的智能减退；②诊断为帕金森综合征或多系统萎缩；③术前检查发现MRI异常(脑肿瘤、脑积水、脑梗死)或严重的循环、呼吸、肾脏或肝脏疾病。

1.2 手术步骤

① 安装Leksell立体定向框架(Elekta，瑞典)：局麻下安置立体定向框架，安放立体定向基架时使其正中矢状面重叠于头颅正中矢状面，基架基线与前联合-后联合(AC-PC线)的体表投影线平行。②靶点定位：基架安装完成后，行CT薄层扫描定位，并导入手术计划系统，建立坐标系。然后利用SurgiPlan计划系统(Elekta，瑞典)将CT图像与术前MRI影像融合，确定双侧STN靶点，并设计穿刺路径，穿刺路径避开脑室及脑沟内血管。③术中微电极记录：根据手术计划标记头皮穿刺点，局部麻醉后，以1 mm微钻头透过头皮于颅骨上作确切入颅点，切开头皮后颅骨钻孔，切开硬脑膜。安装立体定向系统弧弓及推进系统，缓慢推入微电极，利用LeadPoint(Medtronic，美国)记录不同位置的神经元细胞放电，确定丘脑底核位置。若记录的丘脑底核信号不满意则缓慢退出微电极，重新调整坐标。④双侧STN电极植入、术中测试：确认电生理信号最佳处，依次植入双侧STN电极。将电极连接至临时刺激器，选择不同触点，刺激参数选择频率150 Hz、脉宽90 μs。刺激强度从1.0 V开始增加至5.0 V，观察患者四肢震颤、肌张力、僵直及运动的灵活性的改善情况并测试不良反应。确定位置良好。以电极夹固定电极，将电极尾端缠绕于皮下并缝合头皮关颅。复查头颅薄层CT，和术前计划融合，确定电极位置准确。⑤刺激器植入：确认电极在最佳位置且患者症状改善理想，则在全身麻醉下，于左锁骨下置入刺激器，并经颈部皮下隧道与电极延长导线相连。

1.3 疗效评估

术前对12例患者基线状态进行评估，采用国际统一帕金森病评定量表(the unified parkinson’s disease rating scale，UPDRS)Ⅲ部分、Ⅳ部分、帕金森患者生活质量问卷(Parkinson’s disease questionnaire，PDQ-39)、简易智力状态检查量表(minimum mental state examination，MMSE)和左旋多巴等效剂量(levodopa equivalent daily dose，LEDD)进行评估。

术后6个月进行随访，使用UPDRS Ⅲ部分、Ⅳ部分、异动评分[UPDRS Ⅳ部分第32~34项(第32项为异动持续时间评分，第33项为异动严重程度评分)]及左旋多巴等效剂量评估疗效。UPDRS Ⅲ部分在药物“关期”和药物“开期”分别进行评分。术前在急性左旋多巴冲击试验(acute levodopa challenge test, ALCT)中进行UPDRS Ⅲ部分评分，药物“关期”为至少停用多巴胺受体激动剂72 h、停用酶抑制剂24 h、左旋多巴类药物及其他抗PD药物12 h时的状态；而药物“开期”则为服用平时早上第1次服药的左旋多巴等效剂量1.5倍的左旋多巴后所达到的最佳改善状态^[2]。症状改善率评分=(术前评分-术后评分)/术前评分。左旋多巴等效剂量(LEDD)换算比例如下：100 mg标准左旋多巴片=125 mg多巴丝肼片=133 mg卡左双多巴缓释片=100 mg吡贝地尔缓释片=1 mg盐酸普拉克索片=5 mg罗匹尼罗=10 mg溴隐亭=100 mg金刚烷胺。

1.4 统计学分析

采用SPSS 26.0统计软件。共收集12例患者，样本量少，并且数据为非正态分布，故选用Wilcoxon检验方法进行数据分析，计量资料以x±s表示，以P < 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 一般资料

本研究共纳入12例患者(表 1)，其中男性8例，女性4例；年龄49~72(60.83±5.92)岁；病程6~15(10.25±3.19)年；术前PDQ39评分为(63.5±20.7)分；术前MMSE评分为(27.00±1.75)分。

2.2 手术效果

12例患者术后均行薄层CT，并与术前MRI融合，提示电极位置理想。12例患者术后均未发生感染、穿刺道出血、电极移位等并发症。患者均于术后1个月开机，刺激方式均为单极刺激，电压为1.5~2.5 V，频率130~160 Hz，脉宽90~100 μm。开机过程中，有4例患者出现明显电刺激相关异动，改为双极模式及降低刺激电压后，异动症状显著改善，并于程控过程中逐步调整模式及电压。

2.3 随访情况

2.3.1 UPDRS Ⅲ评分

术后6个月，12例患者运动症状均明显改善。关期术前、术后UPDRS Ⅲ评分差异有统计学意义(P < 0.05)。关期平均改善率为(68.14±9.51)%，与术前评估ALCT中预估最佳改善率[(71.18±6.21)%]比较差异无统计学意义(P=0.075)，表明术后关期疗效基本达到术前评估开期时的最佳状态。术后开期评分比术前低，虽差异无统计学意义，但提示术后6个月患者开期状态优于术前开期状态(表 2)。

2.3.2 UPDRS Ⅳ评分

患者术后6个月较术前的LID改善率，主要通过对比术前、术后异动评分及UPDRS Ⅳ评分体现。术前UPDRS Ⅳ和异动评分基线分别为(10.67±2.30)和(5.25±2.26)，术后6个月两者平均改善率分别为(45.91±13.01)%和(61.96±22.03)%，术前评分与术后评分对比差异均具有统计学意义(P < 0.05，表 2)。异动评分中异动持续时间及异动严重程度改善分别为(55.55±24.70)%和(63.89± 41.33)%(图 1)。

2.3.3 左旋多巴等效剂量

术后6个月，LEDD量由术前(805.20±406.11)mg降至(408.33±182.88)mg，减药率达到(43.58±25.56)%，与术前比较差异具有统计学意义(P < 0.05)。在12例患者中，有2例药物剂量维持术前剂量，其余10例患者均减少了药物剂量，最高减药率达到72%(表 2)。

3 讨论

左旋多巴诱发的LID是PD患者长期服用左旋多巴药物所致的诸多运动并发症之一。LID主要表现为肌张力障碍、舞蹈样动作、刻板样动作、肌阵挛及静坐不能等。依据病程、临床症状及服药时间相关性分为3大类：剂峰异动、双相异动和关期肌张力障碍。有研究报道：LID平均发病时间约为6.6年，在接受左旋多巴治疗4~6年的患者中，LID的发生率约为40%，并随着服用左旋多巴的时间延长，LID发生率逐渐增加，在治疗超过10年时，可有70%~90%的患者出现LID，特别是接受高剂量左旋多巴治疗的年轻女性患者风险尤其高^[4-7]。LID对PD患者生活质量的影响有时严重于帕金森疾病本身^[8]。本研究中有3例患者以剧烈的异动为主要诉求于本院行DBS治疗。

目前，LID的治疗手段依然十分有限。传统观念认为，改善帕金森患者的异动症状，调整药物是唯一途径。总结近年来治疗LID药物处理方法包括：①减少每次服用左旋多巴的剂量；②加用多巴胺受体激动剂或加用儿茶酚O-甲基转移酶(catechol-o-methyltransferase, COMT)抑制剂；③加用金刚烷胺。左旋多巴及其类似物是PD患者最有效的对症治疗药物，在服用左旋多巴治疗PD过程中出现LID，应首先考虑调整药物剂量，减少左旋多巴的单次摄入量。但随着PD病程发展，减少左旋多巴的摄入量会导致对震颤、僵直等核心症状控制欠佳，并存在对运动功能造成损害的潜在可能。由于众多左旋多巴相关的并发症被发现，以及左旋多巴可能加速神经元退化理论的提出^[9]，在PD病程中左旋多巴的最佳服用时间目前仍存在争论。部分学者提出在帕金森病程早期暂不服用左旋多巴，而选择以普拉克索为代表的多巴胺激动剂来延迟LID等运动并发症的发生。然而，一项大型随机试验表明：从长期随访中发现新诊断的PD患者中，早期使用左旋多巴的患者生活质量更佳，与多巴胺激动剂相关的不良反应更少，并且治疗费用明显低于同期使用多巴胺激动剂的患者^[10]。现有治疗指南推荐添加非竞争性谷氨酸受体(N-methyl-D-asparate，NMDA)拮抗剂金刚烷胺用于剂峰异动症的治疗^[11]。临床实践证实其对异动的改善作用，并能减轻帕金森症状。但有研究显示其疗效可能仅能持续8个月，并且使用金刚烷胺治疗1年以上，若撤药，可能导致异动症加重并会使精神障碍的发生风险增加^[12-13]。因此，金刚烷胺并非治疗LID的完美药物，仍需更多的临床试验数据证实。

当药物治疗控制帕金森症状不佳时，DBS已成为治疗PD及LID等运动障碍的首选手术方式。本研究结果显示：STN-DBS不仅能显著改善PD的震颤、僵直、运动迟缓等核心症状，还能有效治疗LID。DBS治疗效果虽得到广泛肯定，但目前对最佳的目标靶点选择仍存在广泛争议。DBS可选择的靶点包括丘脑腹中间核(thalamic ventralisintermedius nucleus，Vim)、苍白球内侧核(globus pallidus internus，GPi)、丘脑底核(subthalamic nucleus，STN)和脚桥核(pedunculopontine nuclei，PPN)，这些核团在PD的治疗中各有利弊，对患者预后和异动方面的疗效也不相同。其中Vim对PD症状改善局限于震颤，而PPN主要应用于改善姿势及步态不稳等中轴症状，并且机制不详临床证据少。因而近十多年来，以GPi-DBS和STN-DBS最为常见，国内机构多选用STN，而国外兼而有之。选择以GPi和STN作为靶点行DBS对PD患者运动症状的治疗作用已得到国际大量研究的认可，但目前有关DBS对LID的治疗研究报道较少。有文献对比了GPi-DBS和STN-DBS，发现两种术式均能改善异动症状^[14]。有研究表明：GPi和STN对LID的改善率分别为47%~88%、20%~83%，故GPi对LID的改善稍优于STN，但STN-DBS对关期运动障碍的控制明显优于GPi-DBS^[15]。在最近一项研究中，对800余例PD患者进行荟萃分析，结果显示：在术后12个月时GPi改善LID更佳，其余随访时间段GPi-DBS对LID的改善与STN-DBS没有明显差异^[16]。FOLLETT^[14]对GPi-DBS和STN-DBS进行24个月的长期随访表明，两个靶点对PD的预后改善和不良事件的发生未见明显差异。

GPi和STN-DBS在治疗异动上的机制不同。大多数学者支持GPi-DBS减轻LID症状是通过直接抑制多巴胺能环路来抑制GPi的活动的^{[9, 14, 16]}，而STN-DBS是通过减少LEDD剂量来改善异动症^[17-18]。但随着对STN-DBS减轻异动症的深入研究，观察到部分PD患者在术后早期即使没减少药物或仅减少少量药物，LID等运动障碍也得到了良好改善^{[2, 14]}。比如，在OSTERGAARD等^[19]研究中，行双侧STN-DBS的患者术后12个月LEDD只减少19%，而异动的持续时间减少了86%。KIM等^[2]发现：在行STN-DBS的PD患者中，术后LEDD减少量小于15%的患者，异动的改善可达到57%，并且总共100例患者异动的平均改善(约70%)远大于药物剂量的减少35%~40%。同时，本研究也发现2例患者术后药物LEDD量同术前，但异动症状明显改善，这与KIM等研究一致。此外，本中心在程控过程中也发现：未调整药物剂量，仅调整参数和模式，患者LID症状便能得到迅速控制，这表明STN-DBS不仅能通过减少药量也可以直接抑制LID的发生。

对于STN-DBS对LID的直接抑制作用，主要有以下3种假说：①多数研究表明，STN-DBS对异动最佳改善位置可能并非直接刺激STN核团内部的神经元，而是刺激了位于STN上方的苍白球、苍白球下丘脑或丘脑下部纤维或刺激了STN下缘与未定带上缘之间走行的1条来自GPi的白质束因而产生和刺激GPi-STN一样的反应。NISHIKAWA等^[20]在1例行STN-DBS的PD患者个案报道中，发现通过刺激STN上部区域对异动明显改善；KIM等的同期研究也发现，术后12个月的随访中，刺激点位于STN以上包括未应带内对异动的改善率为73.57%，而刺激点位于STN内仅有37.44%；以上报道证实了STN-DBS对异动的直接抑制作用。②一些学者认为STN-DBS对异动的直接抑制作用是连续高频电刺激靶点造成的^[21-23]。有研究报道，在给予冲击剂量的左旋多巴后，高频刺激STN使双相异动减轻47%，剂峰异动减轻30%，这也证实了STN的直接抑制作用，并表明STN对双相异动的改善程度优于剂峰异动的改善^[22]。③还有部分学者提出第3种假说，通过直接刺激STN与不应带之间走行的多巴胺能束，通过轴突的去极化阻滞而产生抗多巴胺能反应，因而直接抑制LID^{[2, 24]}。总体而言，GPi和STN DBS抑制异动的具体作用机制尚不清楚，还有待进一步研究。

本研究结果显示：STN-DBS术后6个月LEDD减少量为43%，这与既往研究结果一致，也证实了STN-DBS治疗LID与术后减药相关。GPi和STN在术后减药率方面，STN-DBS明显优于GPi-DBS^{[14, 17, 25]}。有文献报道，STN较GPi术后12个月减药量明显(分别为546、208 mg/d，P=0.01)^[17]。并有报道表明，STN-DBS术后药物剂量能减少35%~40%^[2]，而GPi-DBS却有报道术后药量不减反增^[26]。关于DBS术后减药对PD患者预后的影响尚存争议。部分学者认为STN-DBS术后减少多巴胺能药物药量，不仅能改善异动，并且能够减轻其他服用左旋多巴药物所致的诸多运动并发症^[14]。然而，有学者发现，随着多巴胺能药物的使用减少，可能会加重患者步态和平衡障碍、睡眠障碍、情感淡漠和抑郁，甚至加重自杀倾向^[27]。并且在用STN-DBS治疗LID时，仍需注意STN-DBS刺激本身可以起电刺激相关异动(stimulation-induced dyskinesia, SID)，本中心在程控中也遇到数例此类情况，但多数可通过调整药物、改变参数和刺激模式或使患者逐渐适应慢性刺激后改善，若上述措施无效，还考虑将靶点由STN转为GPi用于治疗SID^[18]。SID的发生可能与刺激参数和刺激STN位置靠前有关^[28]，具体机制不详，仍需大样本量的研究。根据本中心程控经验及结合文献报道表明，诱发患者异动明显的电极触点通常为改善症状最佳的触点位置^[15]。对于出现SID合并LID的患者，程控较为困难，本中心推荐的策略是可选择性地刺激STN核团上方区域、简化药物类型及药物剂量、以低电压为起点小幅度缓慢增加电压。

本研究为一项回顾性研究，未设置GPi-STN DBS对照组，且为单中心研究，样本量较少，需要进行多中心研究并扩大样本量进行研究。本研究中部分量表需评估者主观评分，不同评估医生的评估标准不同，可能对不同患者的评分存在一定程度上的偏倚^[29]。

综上所述，本研究中患者异动改善率达到61.96%，可见STN-DBS是治疗PD及LID的有效手术方式。GPi作为靶点虽对LID也有较好的改善作用，但本中心认为仅对合并精神认知障碍、脆性反应或以步态和平衡障碍等轴性症状为主的PD患者，可考虑选择GPi为靶点来改善LID，而STN-DBS在震颤、僵直、运动迟缓等运动症状明显优于GPi-DBS，并且选择STN作为靶点，疗效方面具有对药物“关期”症状持续改善更佳、经济方面具有低电耗和药物剂量明显减少的优点，且对异动的改善效果与GPi相当，是治疗伴有异动症的帕金森病的理想靶点。