脓毒症是指宿主对感染的反应失调而致的危及生命的器官功能障碍[1]。脓毒症的发生率高，是重症死亡的主要原因[2]，所以早诊断、早治疗显得尤为重要。血清降钙素原(procalcitonin，PCT)是目前临床上广泛应用于脓毒症诊断、治疗及预后评价的重要指标[3-5]。PCT生理情况下主要由甲状腺的C细胞(又称滤泡旁细胞)合成，健康人群的血液中血清PCT水平非常低(< 0.05 ng/mL)。当患有脓毒症时，在炎性细胞因子、细菌内毒素等多种因素刺激下，血清中PCT水平明显升高[6]。有研究表明，血清PCT在2~6 h之间迅速升高，在细菌感染过程中6~24 h内达到高峰[7]。
目前，PCT广泛应用于脓毒症等各种细菌感染性疾病的临床诊疗中，但是在脓毒症的诊断以及指导抗生素治疗的临界值上存在争议[8]。在临床上可以影响血清PCT水平的因素较多，除常见的细菌感染外，还有已知的免疫系统疾病、癌症及血液系统恶性疾病、重大手术外伤等因素，同时还有很多未被发现的影响因素。所以本研究主要探究脓毒症患者血清PCT水平的影响因素，为血清PCT在脓毒症中精准的个性化治疗指导提供临床资料。
1 资料与方法 1.1 研究对象收集我院老年科、急诊科及ICU等科室2014年1月至2019年12月收治住院的脓毒症患者的临床资料。入选标准：按照脓毒症[1]标准确诊的患者。排除标准：①年龄 < 18岁的患者；②入院前在外院经过抗生素治疗的；③患有严重免疫系统疾病的；④患有癌症或者血液系统相关的恶性疾病的；⑤近期有器官移植或者重大外伤的；⑥患有甲状腺相关疾病的；⑦出入院时间 < 24 h；⑧血培养真菌阳性及G试验、GM试验阳性的。本研究共收集1 025名患者，根据排除标准排除499例，最终纳入符合标准的患者526例(男性280例，女性246例)，年龄18~91(53±19)岁。本研究获得本院伦理委员会的批准(批件号：KY2020129)。
1.2 病例分组及研究方法将526例符合要求的患者按照PCT水平分为：PCT正常组(n=153，< 0.5 ng/mL)、PCT升高组(n=371，≥0.5 ng/mL)；记录患者年龄、性别及住院天数等一般资料，体温、脉搏、血压、呼吸频率等生命体征以及入院24 h内收集的血常规、肝肾功、PCT、C反应蛋白(CRP)及乳酸(lactic acid，LAC)等临床实验指标。
1.3 统计学分析使用SPSS20.0软件处理数据，计量资料以x±s表示，并使用Kolmogorow-Smirnov检验数据正态性；计数资料以绝对频数和相对频率表示，组间对比采用χ2检验。采用单因素和多因素Logistic回归分析对影响PCT的危险因素及病例组特征进行分析(单因素Logistic回归分析P < 0.1纳入多因素分析)。采用方差分析进行计量资料的多组间差异比较。
2 结果 2.1 患者一般特征共收集符合标准的526例脓毒症患者。患者年龄分布在18~91(53±19)岁，其中18~ < 60岁313例(59.50%)，≥60岁213例(40.50%)。男性280例(53.23%)，女性246例(46.77%)，行χ2检验，各年龄组男女发病率差异无统计学意义(P=0.102)。
合并基础疾病情况：无基础疾病263例(50.00%)，单一基础疾病166例(31.56%)，混合基础疾病97例(18.44%)；主要为糖尿病84例(15.97%)，高血压102例(19.39%)，冠心病39例(7.41%)，泌尿系结石75例(14.26%)；感染部位：混合感染158例(30.04%)，单一感染368例(69.96%)；病情程度：脓毒症401例(76.24%)，脓毒性休克125例(23.76%)。按照血清PCT水平分组对常用指标行t检验或χ2检验(表 1)，发现两组患者年龄有显著差异(P=0.008)，同时两组间白细胞计数(WBC)、白蛋白、CRP及LAC水平差异均有统计学意义(P=0.000)。
| 组别 | n | 男/女(例) | 年龄/例 | 住院天数/d | WBC/109/L | 白蛋白/g·L-1 | CRP/mg·L-1 | LAC/mmol·L-1 | |
| 18~ < 60岁 | 60~91岁 | ||||||||
| PCT正常组 | 153 | 75/78 | 106 | 47 | 12.97±9.95 | 9.06±4.19 | 32.02±5.66 | 59.42±64.49 | 1.02±1.25 |
| PCT升高组 | 371 | 171/200 | 211 | 160 | 14.58±11.04 | 12.84±7.96 | 29.38±5.82 | 92.77±85.50 | 1.84±1.63 |
| P | 0.541 | 0.008 | 0.118 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | ||
2.2 生化指标
526例患者中WBC异常(>12×109/L或 <4×109/L) 247例(46.96%)，正常279例(53.04%)；CRP>10 mg/L 451例(85.74%)，正常75例(14.26%)；PCT≥0.5 ng/mL 373例(70.91%)，正常153例(29.09%)；LAC>2 mmol/L 134例(25.48%)，正常392例(75.52%)；白蛋白≤30 g/L 270例(51.33%)，正常256例(48.67%)；肌酐≥110 μmol/L 151例(28.70%)，正常375例(71.30%)。
2.3 PCT水平影响因素Logistic回归分析将单因素分析中(表 2)所有与PCT相关的危险因素纳入多因素Logistic回归模型中(表 3)，发现合并基础疾病(P=0.033)、WBC(P=0.006)、呼吸频率(P=0.002)、白蛋白(P=0.000)、CRP(P=0.003)、脓毒性休克(P=0.005)可能是PCT升高的危险因素。
| 指标 | B | P | OR | 95% CI |
| 性别 | 0.092 | 0.631 | 1.096 | 0.753~1.596 |
| 年龄 | 0.397 | 0.000 | 1.487 | 1.195~1.851 |
| 感染部位 | -0.062 | 0.764 | 0.939 | 0.625~1.411 |
| 基础疾病 | 0.573 | 0.003 | 1.774 | 1.212~2.596 |
| WBC | 0.826 | 0.000 | 2.284 | 1.543~3.381 |
| 体温 | -0.176 | 0.407 | 0.839 | 0.554~1.271 |
| 脉搏 | 0.212 | 0.271 | 1.236 | 0.848~1.803 |
| 呼吸频率 | 0.959 | 0.000 | 2.609 | 1.679~4.054 |
| 白蛋白 | 1.038 | 0.000 | 2.822 | 1.906~4.178 |
| CRP | 1.076 | 0.000 | 2.932 | 1.780~4.830 |
| LAC | 1.572 | 0.000 | 4.815 | 2.667~8.693 |
| 脓毒性休克 | 1.999 | 0.000 | 7.380 | 3.635~14.980 |
| 指标 | B | P | OR | 95% CI |
| 年龄 | 0.175 | 0.196 | 1.192 | 0.914~1.555 |
| 基础疾病 | 0.513 | 0.033 | 1.670 | 1.043~2.672 |
| WBC | 0.602 | 0.006 | 1.826 | 1.185~2.815 |
| 呼吸频率 | 0.765 | 0.002 | 2.149 | 1.329~3.476 |
| 白蛋白 | 0.787 | 0.000 | 2.197 | 1.427~3.384 |
| CRP | 0.861 | 0.003 | 2.365 | 1.342~4.167 |
| LAC | -0.746 | 0.339 | 0.474 | 0.103~2.189 |
| 脓毒性休克 | 2.375 | 0.005 | 10.748 | 2.030~56.902 |
2.4 合并不同基础疾病对血清PCT水平影响的分析
按照合并基础疾病不同分组，进行单因素方差分析显示，混合疾病组(合并两种或以上基础疾病)PCT水平高于高血压、冠心病、糖尿病及泌尿结石组(P < 0.05)，糖尿病组PCT高于高血压及冠心病组(P < 0.05)，泌尿结石组PCT高于高血压及冠心病组(P < 0.05，表 4)。
| 疾病类型 | n | PCT/ng·mL-1 |
| 高血压 | 34 | 9.10±5.75abc |
| 冠心病 | 32 | 9.80±5.75abc |
| 糖尿病 | 36 | 15.38±6.68c |
| 泌尿结石 | 44 | 14.71±5.50c |
| 混合疾病 | 75 | 23.10±9.75 |
| F | 30.172 | |
| P | 0.000 | |
| a：P < 0.05，与糖尿病组比较；b：P < 0.05，与泌尿结石组比较；c: P < 0.05，与混合疾病组比较 | ||
3 讨论
脓毒症是一种严重且复杂的全身炎症反应综合征，常引起多脏器功能障碍，其发病率及死亡率居高不下的最主要原因是在诊断、治疗及预后评估方面缺乏特异的预警指标和血清生物标志物。循证研究表明，血清PCT是一种可用于指导脓毒症诊疗的相对高效的生物标志物，已写入相关诊治指南。但在临床应用中还存在很多问题：基础疾病对血清PCT影响、PCT最适临界值的界定、如何动态监测。迄今，很少有关于脓毒症患者血清PCT水平影响因素的研究，还没有关于合并多种基础疾病对血清PCT水平影响的相关研究。本文采用回顾性研究方法探究血清PCT的影响因素，以期为其在脓毒症中的精准应用提供依据。
3.1 血清PCT水平的影响因素本研究对526例脓毒症患者血清PCT水平进行多因素分析发现：合并基础疾病、白蛋白降低、脓毒性休克等因素可能是PCT水平升高的危险因素。研究表明白蛋白不仅代表营养状况，还在体内起到抗氧化与抗炎作用[9]；血清白蛋白水平与脓毒症严重程度负相关，白蛋白水平越低，病情越重[10]。另有研究发现脓毒症患者血清PCT水平随病情严重逐步增高[4]，脓毒性休克患者PCT水平明显高于脓毒症患者[11-12]。这些现象可以解释本研究中发现的白蛋白降低与PCT升高相关，可能是由于低白蛋白血症的患者抗炎、抗氧化作用更弱，感染情况更重，PCT水平可能会更高；而脓毒性休克患者病情更复杂，感染更加严重，合成抗体等需要消耗更多白蛋白而导致低白蛋白的发生。
3.2 合并基础疾病对血清PCT水平的影响本研究发现合并基础疾病可能是血清PCT水平的影响因素，按照合并基础疾病不同分组进行单因素方差分析发现，血清PCT水平在合并高血压、冠心病、糖尿病及泌尿系结石各组之间存在差异，混合疾病组明显高于上述各组。YAVUZER等[13]研究发现高血压患者的PCT水平明显高于血压正常的患者。在另一项关于冠心病与PCT水平的研究中发现高冠脉病变SYNTAX评分组的血清PCT水平高于SYNTAX低中评分组[14]，这些研究结果与我们研究中的发现是一致的，冠心病及高血压等都属于心血管疾病，可能由于存在血管内皮的损伤以及动脉的硬化，造成巨噬细胞释放炎性因子，促进PCT的释放，最后造成患有心血管疾病的患者PCT水平较正常人高[15]。有研究表明，合并泌尿系结石的脓毒症患者PCT诊断的截断值比目前较统一的0.5 ng/mL要高[16]，可能与结石会对泌尿系造成机械性损伤有关，也有可能是由于泌尿系感染的大多数是革兰阴性菌，研究表明革兰阴性菌感染的PCT水平较革兰阳性菌高[17]。同样的在一项关于PCT对178名2型糖尿病患者脓毒症的预测中发现，按照PCT的临界值(0.5 ng/mL)下显示出较低的敏感性，仅为21.8%，PCT在其临界值(0.99 ng/mL)上以最高的敏感性和特异性(分别为86.4%和84.5%)表现出最大的可预测败血症的AUC(0.914)[18]。在本研究中也得出相似结果，可能因为糖尿病患者中存在慢性低度炎症[19]，以及高血糖对血管内皮等的损伤[20]，由于这些病理的变化，会导致巨噬细胞的产生增加，从而刺激脂肪组织分泌一部分PCT[21]，最终使糖尿病患者感染风险增加且PCT水平升高。本研究也发现混合疾病组PCT要明显高于单一疾病组，在过去的研究中未发现相关报道，可能是由于多种疾病的共同作用或者疾病之间存在协同作用，使PCT水平明显升高，不过还需要进一步探究。
3.3 合并基础疾病对脓毒症患者血清PCT水平影响的意义近年的部分研究对血清PCT在脓毒症中的应用提出了质疑，如SONG等[22]的研究中指出，可溶性髓系细胞触发受体-1用于诊断脓毒症时可能优于PCT；2016年美国发布的《抗生素管理计划》[8]实施指南中也没有推荐将PCT的特定临界值用于指导抗生素治疗，可见PCT在脓毒症诊治的临界值上还存在争议。我们的研究发现合并基础疾病可能会使脓毒症患者PCT水平升高，而在目前的指南共识里均把血清PCT≥0.5 ng/mL作为诊断脓毒症的临界值，如果仍然采用该临界值可能会出现假阳性结果，从而降低了PCT在脓毒症中的诊断效率。我们的研究结果提示，在细菌性脓毒症患者使用血清PCT指导抗生素的使用时，应该充分考虑合并基础疾病对PCT水平的影响，建议在PCT≥0.5 ng/mL时，一定要排除合并疾病的影响后才开始抗生素治疗，治疗后在PCT下降达到80%或者PCT <0.5 ng/mL可考虑停止抗生素使用，否则可能会导致抗生素的滥用或者抗生素使用不及时而贻误病情。
本研究探讨了合并糖尿病、高血压、冠心病及泌尿系结石等多种常见基础疾病对脓毒症患者血清PCT水平的影响，发现不同基础疾病可能对血清PCT水平的影响有差异，混合疾病组的血清PCT水平明显高于单一基础疾病组。本研究结果表明，在使用血清PCT对合并基础疾病的脓毒症进行诊断及抗生素治疗时，若按照传统的0.5 ng/mL为临界值，可能存在过度诊断、抗生素应用等情况。因此，我们建议使用更高的临界值，具体根据不同合并疾病情况制定新的指导诊疗的临界值标准，以避免过度治疗或者贻误病情，提高血清PCT在脓毒症诊治中的应用价值。本研究存在一定的局限性，由于是单中心的回顾性研究，可能存在就诊患者的偏倚；且目前对于合并不同疾病情况下，确切的血清PCT基础水平仍不清楚，基础疾病类型限于常见多发病，未对其他疾病进行全面分析。下一步拟进行多中心、脓毒症合并更多种疾病状态下的血清PCT水平的影响因素研究，为脓毒症精准个性化诊疗提供更多证据。
综上所述，合并基础疾病、低白蛋白及脓毒性休克可能是血清PCT水平升高的危险因素，合并基础疾病种类及数量也将影响血清PCT的水平。临床上在用血清PCT指导脓毒症患者的诊治时，应考虑到合并基础疾病的影响，以提高个体化精准诊疗的水平；同时，积极治疗基础疾病和纠正低白蛋白血症等才能提高临床疗效。
志谢 感谢熊鸿燕教授在课题设计以及数据统计等方面的悉心指导。| [1] |
SINGER M, DEUTSCHMAN C S, SEYMOUR C W, et al. The third international consensus definitions for Sepsis and septic shock (Sepsis-3)[J]. JAMA, 2016, 315(8): 801-810. DOI:10.1001/jama.2016.0287 |
| [2] |
FLEISCHMANN C, SCHERAG A, ADHIKARI N K, et al. Assessment of global incidence and mortality of hospital-treated sepsis. current estimates and limitations[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2016, 193(3): 259-272. DOI:10.1164/rccm.201504-0781oc |
| [3] |
MUSTAFIÇ S, BRKIÇ S, PRNJAVORAC B, et al. Diagnostic and prognostic value of procalcitonin in patients with sepsis[J]. Med Glas (Zenica), 2018, 15(2): 93-100. |
| [4] |
RHODES A, EVANS L E, ALHAZZANI W, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock: 2016[J]. Crit Care Med, 2017, 45(3): 486-552. DOI:10.1097/CCM.0000000000002255 |
| [5] |
WEBB A L, KRAMER N, STEAD T G, et al. Serum procalcitonin level is associated with positive blood cultures, in-hospital mortality, and septic shock in emergency department Sepsis patients[J]. Cureus, 2020, 12(4): e7812. DOI:10.7759/cureus.7812 |
| [6] |
BECKER K L, SNIDER R, NYLEN E S. Procalcitonin assay in systemic inflammation, infection, and sepsis: clinical utility and limitations[J]. Crit Care Med, 2008, 36(3): 941-952. DOI:10.1097/ccm.0b013e318165babb |
| [7] |
CABRAL L, AFREIXO V, ALMEIDA L, et al. The use of procalcitonin (PCT) for diagnosis of Sepsis in burn patients: a meta-analysis[J]. PLoS ONE, 2016, 11(12): e0168475. DOI:10.1371/journal.pone.0168475 |
| [8] |
BARLAM T F, COSGROVE S E, ABBO L M, et al. Executive summary: implementing an antibiotic stewardship program: guidelines by the infectious diseases society of America and the society for healthcare epidemiology of America[J]. Clin Infect Dis, 2016, 62(10): 1197-1202. DOI:10.1093/cid/ciw217 |
| [9] |
SITAR M E, AYDIN S, CAKATAY U. Human serum albumin and its relation with oxidative stress[J]. Clin Lab, 2013, 59(9/10): 945-952. |
| [10] |
SCHMIDT DE OLIVEIRA-NETTO A C, MORELLO L G, DALLA-COSTA L M, et al. Procalcitonin, C-reactive protein, albumin, and blood cultures as early markers of Sepsis diagnosis or predictors of outcome: a prospective analysis[J]. Clin Pathol, 2019, 12: 2632010X. DOI:10.1177/2632010x19847673 |
| [11] |
YAVUZER H, CENGIZ M, YAVUZER S, et al. Procalcitonin and Pentraxin-3: Current biomarkers in inflammation in white coat hypertension[J]. J Hum Hypertens, 2016, 30(7): 424-429. DOI:10.1038/jhh.2015.59 |
| [12] |
ERTEM A G, EFE T H, YAYLA Ç, et al. The association between serum procalcitonin levels and severity of coronary artery disease assessed by SYNTAX score in patients with acute coronary syndrome[J]. Angiology, 2017, 68(1): 40-45. DOI:10.1177/0003319716638239 |
| [13] |
SENTVRK T. Measurement of procalcitonin in acute coronary syndrome[J]. Circ J, 2011, 75(5): 1059-1060. DOI:10.1253/circj.cj-11-0271 |
| [14] |
KO Y H, JI Y S, PARK S Y, et al. Procalcitonin determined at emergency department as na early indicator of progression to septic shock in patient with Sepsis associated with ureteral calculi[J]. Int Braz J Urol, 2016, 42(2): 270-276. DOI:10.1590/s1677-5538.ibju.2014.0465 |
| [15] |
TANG J H, GAO D P, ZOU P F. Comparison of serum PCT and CRP levels in patients infected by different pathogenic microorganisms: a systematic review and meta-analysis[J]. Braz J Med Biol Res, 2018, 51(7): e6783. DOI:10.1590/1414-431x20176783 |
| [16] |
WANG X S, SUN Y B, SHAO X N. Predictive value of procalcitonin for infection of patients with type-2 diabetes mellitus[J]. Exp Ther Med, 2019, 18(1): 722-728. |
| [17] |
RUIZ H H, LÓPEZ DÍEZ R, ARIVAZAHAGAN L, et al. Metabolism, obesity, and diabetes mellitus[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2019, 39(7): e166-e174. DOI:10.1161/atvbaha.119.312005 |
| [18] |
BARRETT E J, LIU Z, KHAMAISI M, et al. Diabetic microvascular disease: an endocrine society scientific statement[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2017, 102(12): 4343-4410. DOI:10.1210/jc.2017-01922 |
| [19] |
BECKER K L, NYL࠵N E S, WHITE J C, et al. Clinical review 167: Procalcitonin and the calcitonin gene family of peptides in inflammation, infection, and sepsis: a journey from calcitonin back to its precursors[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2004, 89(4): 1512-1525. DOI:10.1210/jc.2002-021444 |
| [20] |
SONG X, SONG Y, ZHANG X, et al. Soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 as a novel marker for abdominal Sepsis[J]. Surg Infect (Larchmt), 2017, 18(5): 577-581. DOI:10.1089/sur.2016.174 |
| [21] |
降钙素原急诊临床应用专家共识组. 降钙素原(PCT)急诊临床应用的专家共识[J]. 中华急诊医学杂志, 2012, 21(9): 944-951. Expert Consensus Group on Clinical application of Procalcitonin in Emergency Department. Expert consensus on clinical application of procalcitonin in emergency[J]. Chin J Emerg Med, 2012, 21(9): 944-951. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2012.09.005 |
| [22] |
SCHUETZ P, BEISHUIZEN A, BROYLES M, et al. Procalcitonin (PCT)-guided antibiotic stewardship: an international experts consensus on optimized clinical use[J]. Clin Chem Lab Med, 2019, 57(9): 1308-1318. DOI:10.1515/cclm-2018-1181 |