脓毒症是指宿主对感染的反应失调而致的危及生命的器官功能障碍[1]。脓毒症的发生率高,是重症死亡的主要原因[2],所以早诊断、早治疗显得尤为重要。血清降钙素原(procalcitonin,PCT)是目前临床上广泛应用于脓毒症诊断、治疗及预后评价的重要指标[3-5]。PCT生理情况下主要由甲状腺的C细胞(又称滤泡旁细胞)合成,健康人群的血液中血清PCT水平非常低(< 0.05 ng/mL)。当患有脓毒症时,在炎性细胞因子、细菌内毒素等多种因素刺激下,血清中PCT水平明显升高[6]。有研究表明,血清PCT在2~6 h之间迅速升高,在细菌感染过程中6~24 h内达到高峰[7]。
目前,PCT广泛应用于脓毒症等各种细菌感染性疾病的临床诊疗中,但是在脓毒症的诊断以及指导抗生素治疗的临界值上存在争议[8]。在临床上可以影响血清PCT水平的因素较多,除常见的细菌感染外,还有已知的免疫系统疾病、癌症及血液系统恶性疾病、重大手术外伤等因素,同时还有很多未被发现的影响因素。所以本研究主要探究脓毒症患者血清PCT水平的影响因素,为血清PCT在脓毒症中精准的个性化治疗指导提供临床资料。
1 资料与方法 1.1 研究对象收集我院老年科、急诊科及ICU等科室2014年1月至2019年12月收治住院的脓毒症患者的临床资料。入选标准:按照脓毒症[1]标准确诊的患者。排除标准:①年龄 < 18岁的患者;②入院前在外院经过抗生素治疗的;③患有严重免疫系统疾病的;④患有癌症或者血液系统相关的恶性疾病的;⑤近期有器官移植或者重大外伤的;⑥患有甲状腺相关疾病的;⑦出入院时间 < 24 h;⑧血培养真菌阳性及G试验、GM试验阳性的。本研究共收集1 025名患者,根据排除标准排除499例,最终纳入符合标准的患者526例(男性280例,女性246例),年龄18~91(53±19)岁。本研究获得本院伦理委员会的批准(批件号:KY2020129)。
1.2 病例分组及研究方法将526例符合要求的患者按照PCT水平分为:PCT正常组(n=153,< 0.5 ng/mL)、PCT升高组(n=371,≥0.5 ng/mL);记录患者年龄、性别及住院天数等一般资料,体温、脉搏、血压、呼吸频率等生命体征以及入院24 h内收集的血常规、肝肾功、PCT、C反应蛋白(CRP)及乳酸(lactic acid,LAC)等临床实验指标。
1.3 统计学分析使用SPSS20.0软件处理数据,计量资料以x±s表示,并使用Kolmogorow-Smirnov检验数据正态性;计数资料以绝对频数和相对频率表示,组间对比采用χ2检验。采用单因素和多因素Logistic回归分析对影响PCT的危险因素及病例组特征进行分析(单因素Logistic回归分析P < 0.1纳入多因素分析)。采用方差分析进行计量资料的多组间差异比较。
2 结果 2.1 患者一般特征共收集符合标准的526例脓毒症患者。患者年龄分布在18~91(53±19)岁,其中18~ < 60岁313例(59.50%),≥60岁213例(40.50%)。男性280例(53.23%),女性246例(46.77%),行χ2检验,各年龄组男女发病率差异无统计学意义(P=0.102)。
合并基础疾病情况:无基础疾病263例(50.00%),单一基础疾病166例(31.56%),混合基础疾病97例(18.44%);主要为糖尿病84例(15.97%),高血压102例(19.39%),冠心病39例(7.41%),泌尿系结石75例(14.26%);感染部位:混合感染158例(30.04%),单一感染368例(69.96%);病情程度:脓毒症401例(76.24%),脓毒性休克125例(23.76%)。按照血清PCT水平分组对常用指标行t检验或χ2检验(表 1),发现两组患者年龄有显著差异(P=0.008),同时两组间白细胞计数(WBC)、白蛋白、CRP及LAC水平差异均有统计学意义(P=0.000)。
组别 | n | 男/女(例) | 年龄/例 | 住院天数/d | WBC/109/L | 白蛋白/g·L-1 | CRP/mg·L-1 | LAC/mmol·L-1 | |
18~ < 60岁 | 60~91岁 | ||||||||
PCT正常组 | 153 | 75/78 | 106 | 47 | 12.97±9.95 | 9.06±4.19 | 32.02±5.66 | 59.42±64.49 | 1.02±1.25 |
PCT升高组 | 371 | 171/200 | 211 | 160 | 14.58±11.04 | 12.84±7.96 | 29.38±5.82 | 92.77±85.50 | 1.84±1.63 |
P | 0.541 | 0.008 | 0.118 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 |
2.2 生化指标
526例患者中WBC异常(>12×109/L或 <4×109/L) 247例(46.96%),正常279例(53.04%);CRP>10 mg/L 451例(85.74%),正常75例(14.26%);PCT≥0.5 ng/mL 373例(70.91%),正常153例(29.09%);LAC>2 mmol/L 134例(25.48%),正常392例(75.52%);白蛋白≤30 g/L 270例(51.33%),正常256例(48.67%);肌酐≥110 μmol/L 151例(28.70%),正常375例(71.30%)。
2.3 PCT水平影响因素Logistic回归分析将单因素分析中(表 2)所有与PCT相关的危险因素纳入多因素Logistic回归模型中(表 3),发现合并基础疾病(P=0.033)、WBC(P=0.006)、呼吸频率(P=0.002)、白蛋白(P=0.000)、CRP(P=0.003)、脓毒性休克(P=0.005)可能是PCT升高的危险因素。
指标 | B | P | OR | 95% CI |
性别 | 0.092 | 0.631 | 1.096 | 0.753~1.596 |
年龄 | 0.397 | 0.000 | 1.487 | 1.195~1.851 |
感染部位 | -0.062 | 0.764 | 0.939 | 0.625~1.411 |
基础疾病 | 0.573 | 0.003 | 1.774 | 1.212~2.596 |
WBC | 0.826 | 0.000 | 2.284 | 1.543~3.381 |
体温 | -0.176 | 0.407 | 0.839 | 0.554~1.271 |
脉搏 | 0.212 | 0.271 | 1.236 | 0.848~1.803 |
呼吸频率 | 0.959 | 0.000 | 2.609 | 1.679~4.054 |
白蛋白 | 1.038 | 0.000 | 2.822 | 1.906~4.178 |
CRP | 1.076 | 0.000 | 2.932 | 1.780~4.830 |
LAC | 1.572 | 0.000 | 4.815 | 2.667~8.693 |
脓毒性休克 | 1.999 | 0.000 | 7.380 | 3.635~14.980 |
指标 | B | P | OR | 95% CI |
年龄 | 0.175 | 0.196 | 1.192 | 0.914~1.555 |
基础疾病 | 0.513 | 0.033 | 1.670 | 1.043~2.672 |
WBC | 0.602 | 0.006 | 1.826 | 1.185~2.815 |
呼吸频率 | 0.765 | 0.002 | 2.149 | 1.329~3.476 |
白蛋白 | 0.787 | 0.000 | 2.197 | 1.427~3.384 |
CRP | 0.861 | 0.003 | 2.365 | 1.342~4.167 |
LAC | -0.746 | 0.339 | 0.474 | 0.103~2.189 |
脓毒性休克 | 2.375 | 0.005 | 10.748 | 2.030~56.902 |
2.4 合并不同基础疾病对血清PCT水平影响的分析
按照合并基础疾病不同分组,进行单因素方差分析显示,混合疾病组(合并两种或以上基础疾病)PCT水平高于高血压、冠心病、糖尿病及泌尿结石组(P < 0.05),糖尿病组PCT高于高血压及冠心病组(P < 0.05),泌尿结石组PCT高于高血压及冠心病组(P < 0.05,表 4)。
疾病类型 | n | PCT/ng·mL-1 |
高血压 | 34 | 9.10±5.75abc |
冠心病 | 32 | 9.80±5.75abc |
糖尿病 | 36 | 15.38±6.68c |
泌尿结石 | 44 | 14.71±5.50c |
混合疾病 | 75 | 23.10±9.75 |
F | 30.172 | |
P | 0.000 | |
a:P < 0.05,与糖尿病组比较;b:P < 0.05,与泌尿结石组比较;c: P < 0.05,与混合疾病组比较 |
3 讨论
脓毒症是一种严重且复杂的全身炎症反应综合征,常引起多脏器功能障碍,其发病率及死亡率居高不下的最主要原因是在诊断、治疗及预后评估方面缺乏特异的预警指标和血清生物标志物。循证研究表明,血清PCT是一种可用于指导脓毒症诊疗的相对高效的生物标志物,已写入相关诊治指南。但在临床应用中还存在很多问题:基础疾病对血清PCT影响、PCT最适临界值的界定、如何动态监测。迄今,很少有关于脓毒症患者血清PCT水平影响因素的研究,还没有关于合并多种基础疾病对血清PCT水平影响的相关研究。本文采用回顾性研究方法探究血清PCT的影响因素,以期为其在脓毒症中的精准应用提供依据。
3.1 血清PCT水平的影响因素本研究对526例脓毒症患者血清PCT水平进行多因素分析发现:合并基础疾病、白蛋白降低、脓毒性休克等因素可能是PCT水平升高的危险因素。研究表明白蛋白不仅代表营养状况,还在体内起到抗氧化与抗炎作用[9];血清白蛋白水平与脓毒症严重程度负相关,白蛋白水平越低,病情越重[10]。另有研究发现脓毒症患者血清PCT水平随病情严重逐步增高[4],脓毒性休克患者PCT水平明显高于脓毒症患者[11-12]。这些现象可以解释本研究中发现的白蛋白降低与PCT升高相关,可能是由于低白蛋白血症的患者抗炎、抗氧化作用更弱,感染情况更重,PCT水平可能会更高;而脓毒性休克患者病情更复杂,感染更加严重,合成抗体等需要消耗更多白蛋白而导致低白蛋白的发生。
3.2 合并基础疾病对血清PCT水平的影响本研究发现合并基础疾病可能是血清PCT水平的影响因素,按照合并基础疾病不同分组进行单因素方差分析发现,血清PCT水平在合并高血压、冠心病、糖尿病及泌尿系结石各组之间存在差异,混合疾病组明显高于上述各组。YAVUZER等[13]研究发现高血压患者的PCT水平明显高于血压正常的患者。在另一项关于冠心病与PCT水平的研究中发现高冠脉病变SYNTAX评分组的血清PCT水平高于SYNTAX低中评分组[14],这些研究结果与我们研究中的发现是一致的,冠心病及高血压等都属于心血管疾病,可能由于存在血管内皮的损伤以及动脉的硬化,造成巨噬细胞释放炎性因子,促进PCT的释放,最后造成患有心血管疾病的患者PCT水平较正常人高[15]。有研究表明,合并泌尿系结石的脓毒症患者PCT诊断的截断值比目前较统一的0.5 ng/mL要高[16],可能与结石会对泌尿系造成机械性损伤有关,也有可能是由于泌尿系感染的大多数是革兰阴性菌,研究表明革兰阴性菌感染的PCT水平较革兰阳性菌高[17]。同样的在一项关于PCT对178名2型糖尿病患者脓毒症的预测中发现,按照PCT的临界值(0.5 ng/mL)下显示出较低的敏感性,仅为21.8%,PCT在其临界值(0.99 ng/mL)上以最高的敏感性和特异性(分别为86.4%和84.5%)表现出最大的可预测败血症的AUC(0.914)[18]。在本研究中也得出相似结果,可能因为糖尿病患者中存在慢性低度炎症[19],以及高血糖对血管内皮等的损伤[20],由于这些病理的变化,会导致巨噬细胞的产生增加,从而刺激脂肪组织分泌一部分PCT[21],最终使糖尿病患者感染风险增加且PCT水平升高。本研究也发现混合疾病组PCT要明显高于单一疾病组,在过去的研究中未发现相关报道,可能是由于多种疾病的共同作用或者疾病之间存在协同作用,使PCT水平明显升高,不过还需要进一步探究。
3.3 合并基础疾病对脓毒症患者血清PCT水平影响的意义近年的部分研究对血清PCT在脓毒症中的应用提出了质疑,如SONG等[22]的研究中指出,可溶性髓系细胞触发受体-1用于诊断脓毒症时可能优于PCT;2016年美国发布的《抗生素管理计划》[8]实施指南中也没有推荐将PCT的特定临界值用于指导抗生素治疗,可见PCT在脓毒症诊治的临界值上还存在争议。我们的研究发现合并基础疾病可能会使脓毒症患者PCT水平升高,而在目前的指南共识里均把血清PCT≥0.5 ng/mL作为诊断脓毒症的临界值,如果仍然采用该临界值可能会出现假阳性结果,从而降低了PCT在脓毒症中的诊断效率。我们的研究结果提示,在细菌性脓毒症患者使用血清PCT指导抗生素的使用时,应该充分考虑合并基础疾病对PCT水平的影响,建议在PCT≥0.5 ng/mL时,一定要排除合并疾病的影响后才开始抗生素治疗,治疗后在PCT下降达到80%或者PCT <0.5 ng/mL可考虑停止抗生素使用,否则可能会导致抗生素的滥用或者抗生素使用不及时而贻误病情。
本研究探讨了合并糖尿病、高血压、冠心病及泌尿系结石等多种常见基础疾病对脓毒症患者血清PCT水平的影响,发现不同基础疾病可能对血清PCT水平的影响有差异,混合疾病组的血清PCT水平明显高于单一基础疾病组。本研究结果表明,在使用血清PCT对合并基础疾病的脓毒症进行诊断及抗生素治疗时,若按照传统的0.5 ng/mL为临界值,可能存在过度诊断、抗生素应用等情况。因此,我们建议使用更高的临界值,具体根据不同合并疾病情况制定新的指导诊疗的临界值标准,以避免过度治疗或者贻误病情,提高血清PCT在脓毒症诊治中的应用价值。本研究存在一定的局限性,由于是单中心的回顾性研究,可能存在就诊患者的偏倚;且目前对于合并不同疾病情况下,确切的血清PCT基础水平仍不清楚,基础疾病类型限于常见多发病,未对其他疾病进行全面分析。下一步拟进行多中心、脓毒症合并更多种疾病状态下的血清PCT水平的影响因素研究,为脓毒症精准个性化诊疗提供更多证据。
综上所述,合并基础疾病、低白蛋白及脓毒性休克可能是血清PCT水平升高的危险因素,合并基础疾病种类及数量也将影响血清PCT的水平。临床上在用血清PCT指导脓毒症患者的诊治时,应考虑到合并基础疾病的影响,以提高个体化精准诊疗的水平;同时,积极治疗基础疾病和纠正低白蛋白血症等才能提高临床疗效。
志谢 感谢熊鸿燕教授在课题设计以及数据统计等方面的悉心指导。[1] |
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