2. 400037 重庆，陆军军医大学（第三军医大学）第二附属医院血液病医学中心，全军血液病中心，创伤、烧伤与复合伤国家重点实验室;
3. 400039 重庆，重庆金域医学研究所;
4. 404000 重庆，重庆市三峡中心医院血液风湿免疫科;
5. 400042 重庆，陆军军医大学（第三军医大学）大坪医院血液内科;
6. 401120 重庆，重庆医科大学附属第三医院血液内科;
7. 401320 重庆，重庆市巴南区人民医院血液内科
2. State Key Laboratory of Trauma, Burns and Combined Injury, Medical Center of Hematology, PLA Center for Hematology, Second Affiliated Hospital, Army Medical University (Third Military Medical University), Chongqing, 400037;
3. Chongqing Kingmed Clinical Trial Service Center, Chongqing, 400039;
4. Department of Hematology and Rheumatology, Chongqing Three Gorges Central Hospital, Chongqing, 404000;
5. Department of Hematology, Daping Hospital, Army Medical University (Third Military Medical University), Chongqing, 400042;
6. Department of Hematology, the Third Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing, 401120;
7. Department of Hematology, Banan People's Hospital, Chongqing, 401320, China
据调查，全球约有2.7亿人群携带地中海贫血(以下简称地贫)基因，目前全世界尚无治疗地贫的有效方法[1]。据有关报道，我国南方地区尤其是广东、广西、海南地区发病率较高，其中α-地中海贫血(α-地贫)发生率高达8%~15%；β-地中海贫血(β-地贫)发生率为2%~11%[2-3]。重庆也是地贫的高发区，但目前仅有少数小样本的报道，缺乏大样本数据的分析。本研究联合重庆多家单位共收集108 140例样本进行地贫的基因型分析。通过数据整理分析，得到了重庆地区地贫基因型的初步概貌和分布特点。
1 资料与方法 1.1 研究对象收集2018年1月至2019年11月重庆市36个区县医院送检重庆金域医学的外周血标本。
标本先进行血细胞分析，以红细胞平均体积(mean corpuscular volume，MCV) < 80 fl和/或红细胞平均血红蛋白(mean corpuscular hemoglobin，MCH) < 27 pg和/或红细胞平均血红蛋白浓度(MCHC) < 300 g/L者为筛查阳性，纳入作为送检对象。本研究2015年3月通过重庆市綦江区人民医院伦理委员会审核批准，纳入病例均获得患者知情同意。
1.2 实验室方法 1.2.1 细胞分析采用希森美康Sysmex XN-1000血液分析仪检测MCV、MCH、MCHC。
1.2.2 基因型分析缺失型α-地贫基因检测采用单管多重聚合酶链反应法(gap single polymerase chain reaction，GSPCR)；β地贫的基因检测采用PCR-反向点杂交技术(reverse dot blot hybridization，RDB)，两者基因检测试剂盒均由深圳亚能生物技术有限公司提供。
1.2.3 诊断标准MCV < 80 fl和或MCH < 27 pg和或MCHC < 300 g/L；基因检测：α-地贫：以PCR法检岀缺失基因型为标准。β-地贫：RDB法在17种常见突变点检出一种及以上突变类型为标准。
1.3 统计学分析采用SPSS 17.0统计软件进行数据整理和分析，组间比较采用卡方检验，P < 0.05为差异具有统计学意义。
2 结果共收集和送检108 140例样本，其中男性7 565例，女性100 575例。根据世界卫生组织最新年龄划分标准，分为以下4组，未成年组(17岁及以下)5 132例，青年组(18~44岁)101 775例，中年组(45~59岁)879例，老年组(60岁及以上)354例。共检出9 988例地贫携带者，检出率为9.24%。
2.1 重庆地区α-地贫基因检测结果α-地贫携带者5 448例，在样本中的检出率为5.04%(5 448/108 140)，男性711例，女性4 737例，男女比例为1 :6.7，其检出率差异具有统计学意义(χ2=323.298，P < 0.001)。未成年组中检出792例(阳性率14.53%)，青年组检出4 540例(阳性率83.33%)，中年组检出85例(阳性率1.56%)，老年组检出31例(阳性率0.58%)，除中年组和老年组检出率相比差异无统计学意义(χ2=0.247，P=0.619)外，其余两两比较差异均具有统计学意义(P < 0.05)。各年龄组在α-地贫中男女检出率比较差异均具有统计学意义(P < 0.05，表 1)。男性构成比各年龄组呈递减趋势，而女性青年组构成比较未成年组明显升高。3种缺失基因型，共检出以下8种类型，具体如下：-α3.7/αα、--SEA/αα、-α4.2/αα、-α3.7/-α3.7、-α4.2/-α4.2、--SEA/-α3.7、-α3.7/-α4.2、--SEA/-α4.2。其中以--SEA/αα携带率最高，占总体α-地贫的45.71%，具体构成比见表 2。
| 组别 | n | 男性 | 女性 | χ2值 | P值 |
| 未成年组 | 792 | 406(57.10) | 386(8.15) | 1 192.475 | ＜0.001 |
| 青年组 | 4 540 | 271(38.12) | 4 269(90.12) | 1 203.812 | ＜0.001 |
| 中年组 | 85 | 21(2.95) | 64(1.35) | 10.337 | 0.001 |
| 老年组 | 31 | 13(1.83) | 18(0.38) | 22.923 | ＜0.001 |
| 合计 | 5 448 | 711(100.00) | 4 737(100.00) | ||
| 括号内百分数为构成比 | |||||
| 基因型 | 例数 | 构成比(%) |
| --SEA/αα | 2 492 | 45.74 |
| -α3.7/αα | 2 385 | 43.78 |
| -α4.2/αα | 460 | 8.44 |
| --SEA/-α3.7 | 60 | 1.10 |
| -α3.7/-α3.7 | 20 | 0.37 |
| --SEA/-α4.2 | 19 | 0.35 |
| -α4.2/-α4.2 | 4 | 0.07 |
| -α3.7/-α4.2 | 8 | 0.15 |
2.2 重庆地区β-地贫基因检测结果
检出β-地贫携带者4 368例，在样本中的检出率为4.04%(4 368/108 140)，其中男性878例，女性3 490例，男女比例约为1 :4，男性与女性检出率比较差异具有统计学意义(χ2=1 201.567，P < 0.001)。未成年组1 170例，青年组3 029例，中年组111例，老年组58例，与α-地贫相同，除中年组和老年组检出率相比差异无统计学意义(χ2=3.01，P=0.083)外，其余两两比较差异均具有统计学意义(P < 0.05)。4 359例为杂合子，共检出13种基因突变类型，其构成比在前三的基因型为：CD41-42(-CTTT)/N(30.31%)、CD17(AAG>TAG)/N(30.29%)、IVS2-654(C>T)/N(24.13%)。β-地贫基因构成比具体类型见表 3。
| 基因型 | -28(A>G)/N | -29(A-G)/N | CAP(A-C)/N | CD14-15(+G)/N | CD17(AAG>TAG)/N | CD27-28(+C)/N | CD41-42(-CTTT)/N | CD43(G-T)/N | CD71-72(+A)/N | IVS-1-1(G-T)/N | Int(ATG>AGG)/N | IVS2-654(C>T)/N | βE(GAG>AAG)/N | 合计 |
| 未成年组 | 13(1.12) | 3(0.26) | 2(0.17) | 3(0.26) | 386(33.19) | 19(1.63) | 407(35.00) | 27(2.32) | 21(1.80) | 1(0.09) | 0(0.00) | 271(23.3) | 10(0.86) | 1 163(100.00) |
| 青年组 | 143(4.76) | 33(1.10) | 40(1.31) | 7(0.23) | 888(29.33) | 44(1.45) | 866(28.60) | 66(2.18) | 62(2.04) | 6(0.20) | 1(0.03) | 733(24.21) | 138(4.56) | 3 027(100.00) |
| 中年组 | 4(3.60) | 0(0.00) | 1(0.90) | 1(0.90) | 30(27.03) | 1(0.90) | 35(31.54) | 4(3.60) | 0(0.00) | 0(0.00) | 0(0.00) | 32(28.83) | 3(2.70) | 111(100.00) |
| 老年组 | 0(0.00) | 0(0.00) | 0(0.00) | 2(3.45) | 19(32.76) | 2(3.45) | 16(27.59) | 1(1.72) | 0(0.00) | 1(1.72) | 0(0.00) | 17(29.31) | 0(0.00) | 58(100.00) |
| 合计 | 160(3.69) | 36(0.83) | 43(0.97) | 13(0.31) | 1 323(30.34) | 66(1.51) | 1 324(30.37) | 98(2.25) | 83(1.90) | 8(0.18) | 1(0.02) | 1 053(24.16) | 151(3.47) | 4 359(100.00) |
女性青年组检出率较未成年组明显升高，而男性青年组检出率较未成年组明显降低，差异具有统计学意义(P < 0.05，表 4)。
| 组别 | n | 男性 | 女性 | χ2值 | P值 |
| 未成年组 | 1 170 | 597(68.00) | 573(16.42) | 951.595 | ＜0.001 |
| 青年组 | 3 029 | 247(28.13) | 2 782(79.71) | 878.027 | ＜0.001 |
| 中年组 | 111 | 19(2.16) | 92(2.64) | 0.631 | 0.427 |
| 老年组 | 58 | 15(1.71) | 43(1.23) | 1.215 | 0.270 |
| 合计 | 4 368 | 878(100.00) | 3 490(100.00) | ||
| 括号内百分数为构成比 | |||||
本研究检出1例-28(A>G)/-28(A>G)纯合子基因突变型，此前重庆地区未见该类型报道，该患者为重度贫血，伴有肝脾肿大，存在输血依赖。共发现8例β-地贫双重杂合子突变基因型，具体见表 5。其中CAP(A-C)/IVS2-654(C>T)和CD17(AAG>TAG)/βE(GAG>AAG)国内目前未见报道。
| 基因型 | 例数 | 构成比(%) |
| -28(A>G)/-29(A-G) | 1 | 0.02 |
| CD27-28(+C)/IVS2-654(C>T) | 1 | 0.02 |
| CAP(A-C)/IVS2-654(C>T) | 1 | 0.02 |
| CD41-42(-CTTT)/CAP(A-C) | 1 | 0.02 |
| CD41-42(-CTTT)/-28(A>G) | 1 | 0.02 |
| CD41-42(-CTTT)/CD17(AAG>TAG) | 1 | 0.02 |
| CD41-42(-CTTT)/βE(GAG>AAG) | 1 | 0.02 |
| CD17(AAG>TAG)/βE(GAG>AAG) | 1 | 0.02 |
本研究中未检测到IVS-I-5(G-C)、CD31(-C)、-30(T-C)、-32(C-A) 4种基因型。这4种基因型在其他地区也鲜有报道。
2.3 重庆地区α-地贫复合β-地贫基因检测结果α-地贫复合β-地贫携带者共检测出172例，在样本中的检出率0.16%(172/108 140)，其中男性25例，女性144例，检出率差异有统计学意义(χ2=18.798，P < 0.001)。按年龄分组，未成年组33例，青年组135例，中年组3例，老年组1例，其中仅未成年组与青年组的检出率比较差异具有统计学意义(χ2=79.661，P < 0.001)。α-地贫复合β-地贫基因型中以-α3.7/αα缺失型合并CD41-42(-CTTT)突变型最为常见，其中有4种类型的三重复合基因型，其构成比具体类型见表 6。
| 基因型 | 例数 | 构成比(%) |
| -α3.7/αα，CD41-42(-CTTT) | 30 | 17.4 |
| -α3.7/αα，IVS2-654(C>T) | 24 | 13.8 |
| -α3.7/αα，CD17(AAG>TAG) | 23 | 13.4 |
| --SEA/αα，CD41-42(-CTTT) | 18 | 10.5 |
| --SEA/αα，CD17(AAG>TAG) | 14 | 8.1 |
| --SEA/αα，IVS2-654(C>T) | 10 | 5.8 |
| -α3.7/αα，βE(GAG>AAG) | 9 | 5.2 |
| -α4.2/αα，CD41-42(-CTTT) | 7 | 4.0 |
| --SEA/αα，βE(GAG>AAG) | 6 | 3.5 |
| -α3.7/αα，-28(A>G) | 5 | 2.9 |
| -α3.7/αα，CD27-28(+C) | 3 | 1.7 |
| -α3.7/αα，CD43(G-T) | 3 | 1.7 |
| --SEA/αα，CAP(A-C) | 2 | 1.2 |
| -α4.2/αα，CD17(AAG>TAG) | 2 | 1.2 |
| -α4.2/αα, βE(GAG>AAG)，IVS2-654(C>T) | 2 | 1.2 |
| -α4.2/αα，βE(GAG>AAG) | 1 | 0.6 |
| --SEA/αα，-28(A>G) | 1 | 0.6 |
| --SEA/αα，CD43(G-T) | 1 | 0.6 |
| -α4.2/αα，CD43(G-T) | 1 | 0.6 |
| --SEA/αα，CD71-72(+A) | 1 | 0.6 |
| --SEA/αα，CD27-28(+C) | 1 | 0.6 |
| -α3.7/αα，CD71-72(+A) | 1 | 0.6 |
| -α4.2/αα，CD71-72(+A) | 1 | 0.6 |
| -α4.2/αα，IVS2-654(C>T) | 1 | 0.6 |
| -α3.7/αα，-29(A-G) | 1 | 0.6 |
| --SEA/αα，CD14-15(+G) | 1 | 0.6 |
| -α3.7/αα，-28，IVS2-654(C>T) | 1 | 0.6 |
| -α3.7/αα，-α4.2/αα，-29(A-G) | 1 | 0.6 |
| -α3.7/αα，-α4.2/αα，CD17(AAG>TAG) | 1 | 0.6 |
本研究发现4种类型的三重杂合突变复合型，分别为-α4.2/αα，βE(GAG>AAG)，IVS2-654(C>T)、-α3.7/αα，-28(A>G)，IVS2-654(C>T)、-α3.7/αα，-α4.2/αα，-29(A-G)、-α3.7/αα，-α4.2/αα，CD17(AAG>TAG)，除-α3.7/αα，-28(A>G)，IVS2-654(C>T)类型曾在重庆地区报道1例，其余3种类型笔者搜索相关文献尚未见报道。
3 讨论地中海贫血又名海洋性贫血或珠蛋白生成障碍性贫血，以地中海地区、非洲、中东、印度和东南亚地区最为常见，其发病率为5%~30%[4-6]。我国地贫基因携带者超过3 000万人，主要集中在长江沿岸及以南地区，以广东、广西、海南为重[2, 7-8]，随着人口的地域迁移，四川、重庆等地发病率也逐渐提高。地中海贫血主要分为α-地贫和β-地贫两大类。陈江明等[8]报道了广西地区地中海贫血基因携带率达21.9%，α-地贫和β-地贫分别为12.9%和8.16%。YIN等[9]对广东省14 332家庭进行地贫基因筛查，α-地贫基因携带率为13.31%，β-地贫基因携带率为4.53%。李猛等[3]对海南省三亚地区1 060例地贫疑诊患者进行筛查，其α-地贫和β-地贫的检出率分别为31.13%和15.28%。
本研究对10万余例重庆人群贫血样本进行地中海贫血基因检测，共检出5 448例α-地贫基因携带者，4 368例β-地贫基因突变携带者，172例确诊为β-地贫合并α-地贫携带者。这与国内报道的α-地贫发病率高于β-地贫一致[10]。本研究中女性地贫的发病率高于男性，原因暂不明确，有待进一步研究或需要更大样本量的支持。5 448例确诊为α-地贫基因携带者中，以基因型构成比排序，以东南亚缺失型--SEA/αα(45.71%)最常见，除与于洁等[11]报道的儿童α-地贫基因型构成比顺序不一致外(以-α3.7/αα最常见)，与已报道的重庆地区的其他研究结果一致[12-13]，与湖南、云南、福建、广东、广西、四川6省的报道相同[14-19]，同时与武汉、贵阳等地区常见基因类型相同[20-21]。男性构成比各年龄组呈递减趋势，而女性青年组构成比较未成年组明显升高。检索相关文献未发现关于按年龄组区分男女检出率的报道，本结果值得进一步研究。
本研究共发现13种β-地贫突变基因，超过了重庆地区其他β-地贫基因报道的种数，现我国已经发现超过60种β-地贫基因突变类型[2]。本研究重庆地区的β-地贫突变基因前3种依次为：CD41-42(-CTTT)、CD17(AAG>TAG)、IVS2-654(C>T)，而重庆其他报道前3种顺序为CD17(AAG>TAG)、CD41-42(-CTTT)、IVS2-654(C>T)[12-13]；本研究与广西的β-地贫基因突变类型一致[18]，而与国内一些地区的β-地贫基因突变类型均不完全相同。国内有的地区以CD17(AAG>TAG)最常见，有的以IVS-II-654(C>T)最常见，而云南β-地贫基因突变类型以CD26最多[14-17, 19-20]。在国外，有报道显示β-地贫基因突变类型以-88(C-T)、-29(A-G)、IVS-II-849(A>G)较为常见[22]。这表明β-地贫受地域影响其基因突变构成谱呈多样性，不同地区、不同种族β-地贫的基因分布特点不尽相同。本研究中β-地贫基因突变以杂合子为主，因此本地区的β-地贫主要为轻型，通常无贫血症状或少数为轻度贫血。本次研究中检测出纯合子-28(A>G)/-28(A>G)1例，占β-地贫的0.02%，重庆尚未有此类型纯合子的报道，但广西、福建地区有此类型报道[16-23]。8例双重杂合子占β-地贫的0.18%，其发病率明显低于两广、福建地区，其中CAP(A-C)/IVS2-654(C>T)和CD17(AAG>TAG)/βE(GAG>AAG)这两种类型笔者检索相关文献尚未发现在国内有报道，其余6种类型重庆和国内均有报道[12-19, 23]。本研究发现IVS-1-1(G-T)基因型8例、int(ATG>AGG)基因型1例，是重庆地区比较少见的基因型，在国内也较少见，但IVS-1-1 (G-T)基因型在埃及人中常见[24]。有意思的是，-28(A>G)、CD71-72(+A)仅在未成年组和青年组发现，由于杂合子多为轻型β-地贫，一般不影响正常生活，由此我们猜想，是否存在这2种类型的β-地贫随着年龄增长逐渐转为重型地贫或容易合并其他并发症的可能，但目前尚无类似情况报道，还需要持续追踪研究。
本研究共检测出172例α和β复合型地中海贫血携带者，检出率为0.16%，其检出率高于福建地区(0.09%)，但低于广东(5.8%)、广西(3.42%)、湖南(0.7%)、海南(4.4%)、云南(2.3%)等地区[3, 14-19]。其中最常见的基因型为-α3.7/αα，CD41-42(-CTTT)，其构成比为17.4%。这与重庆地区其他报道，与福建和海南地区相同；而广东和广西地区最常见复合类型为--SEA/ααβCD41-42(-CTTT)，云南最常见复合类型为-α3.7/ααβCD26(G-A)，湖南最常见复合类型为--SEA/ααβIVS2-654(C>T)，均与重庆不同；这可能与β-地贫具有地域性特征有关[3, 13-19]。本研究还发现5例三重杂合子(占复合地贫的2.9%)，共4种类型，这几种类型在国内鲜有报道。5例三重杂合的复合地贫表现为中重度贫血，伴有生长发育延迟、脾脏肿大、眼距增宽、前额突出等临床特征，2例患者存在输血依赖。结合其构成比，故考虑重庆地区α和β复合型地贫以轻型或中间型为主，与国内报道一致[3, 14-19]。
本研究相较于以往针对重庆地区地中海贫血的相关研究，样本量更大，覆盖率更广，相关统计数据能更真实地反映重庆地区人群的地中海贫血基因分布特点。本研究验证了α-地贫常见类型与国内地区相同，发现了β-地中海贫血和复合型地中海贫血的特殊基因型，为临床早期观察和治疗提供依据，为后续的研究奠定基础。
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