我国人口正日趋老龄化，随着平均寿命的延长，女性一生约有1/3的时间在绝经期度过。绝经对女性健康影响重大，主要体现在卵巢功能衰退、性激素缺乏，容易发生骨质疏松、血管疾病等问题[1-2]。有研究报道，性激素水平改变会导致血脂异常，易引起静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism, VTE)[3-4]，影响女性绝经后的生活。寻找绝经期女性发生VTE的危险因素，并构建预测模型，有助于识别高危人群，利于早期采取预防措施，降低VTE发生率。本研究选择我科收治的268例绝经期非肿瘤疑似VTE女性患者作为研究对象，对其临床资料进行单因素和多因素分析，找出绝经期非肿瘤女性发生VTE的危险因素，并构建预测模型，为绝经期非肿瘤女性VTE的风险评估提供一种新思路。
1 资料与方法 1.1 一般资料选取2018年5月至2019年12月我科收治的268例绝经期非肿瘤疑似VTE女性患者作为研究对象。纳入标准：①具有完整的临床资料；②处于绝经期，雌二醇 < 40 nmol/L；③入院前3个月未接受过调脂药物及激素治疗者；④入院时具有Caprini血栓风险评估和血管彩色多普勒超声检查者。排除标准：①严重心、脑、肺、肝、肾功能不全者；②正在服用抗凝剂和(或)抗血小板药物者；③入院前3个月内有过跌到、意外创伤或大型手术治疗者；④卵巢器质性疾病者；⑤合并感染、风湿免疫性疾病者。以彩色多普勒超声确诊是否发生VTE作为分组依据，将发生VTE的42例患者纳入VTE组，未发生VTE的患者226例纳入非VTE组。所有入组对象均有签署知情同意书，本研究取得首都医科大学附属北京朝阳医院伦理委员会批准[2019年伦审(L506号)]
1.2 方法 1.2.1 资料收集通过查阅绝经期非肿瘤女性的电子病历，获取纳入对象的年龄、体质指数(BMI)、是否合并高血压、是否合并糖尿病、入院时Caprini评分、白蛋白、血小板计数(platelet count，PLT)、D-二聚体、活化部分凝血酶原时间(activated partial thromboplas tintime，APTT)、血脂四项[总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein，LDL-C)]、性激素六项[卵泡激素(follicle stimulating hormone，FSH)、黄体生成素(luteinizing hormone，LH)、睾酮(testosterone，T)、孕酮(progesterone，P)、雌二醇(estrodiol，E2)、催乳素(Prolactin，PRL)]。
1.2.2 各指标赋值将收集的计数资料和计量资料进行赋值。计数资料：年龄(≥50岁=1, < 50岁=0); BMI(≥24 kg/m2=1, <24 kg/m2=0);合并高血压(是=1，否=0);合并糖尿病(是=1，否=0);Caprini评分(≥5分=1，< 5分=0)。计量资料：为便于统计，将计量资料以中位数分或均数的形式划分，即白蛋白(< 35 g/L=1，≥35 g/L=0)；PLT(>300×109/L=1，≤300×109/L=0)；D-二聚体(>0.5 mg/L=1，≤0.5 mg/L=0)；APTT(< 31 s=1，≥31 s=0)；TC(>5.1 mmol/L=1，≤5.1 mmol/L=0)；TG(>1.7 mmol/L=1，≤1.7 mmol/L=0)；HDL-C(< 1.2 mmol/L=1，≥1.2 mmol/L=0)；LDL-C (>2.6 mmol/L=1，≤2.6 mmol/L=0)；FSH(< 19.3 U/L=1，≥19.3 U/L=0)；LH(>52.3 U/L=1，≤52.3 U/L=0)；T(< 2.7 ng/dL=1，≥2.7 ng/dL=0)；P(< 1.0 ng/mL=1，≥1.0 ng/mL=0)；E2( <30 nmol/L=1，≥30 nmol/L=0)；PRL(>20 ng/mL=1，≤20 ng/mL=0)。
1.2.3 VTE诊断VTE诊断分为症状性和无症状性[5]，其中症状性VTE诊断标准：患者临床症状表现为上肢或下肢出现局部肿胀、疼痛、皮温升高、皮肤呈现瘀斑和发绀，可经彩色多普勒超声确诊。无症状性VTE诊断标准：患者肢体无任何临床症状，仅在血管彩色多普勒超声筛查才发现。
1.3 统计学方法使用SPSS 19.0软件进行数据统计，计数资料用百分比(%)表示，采用χ2检验；计量资料用x±s表示，采用t检验；将单因素分析中有统计学意义的变量纳入多因素Logistic回归模型分析，根据回归系数与常数项构建预测模型；采用ROC曲线确定诊断点评价模型的灵敏度和特异度，以建模样本进行混淆矩阵回代分析，检验模型的正确率。
2 结果 2.1 绝经期非肿瘤女性发生VTE的单因素分析单因素分析结果显示：年龄、糖尿病、Caprini评分、D-二聚体、TG、LH、E2指标与绝经期非肿瘤女性发生VTE有关(P < 0.05)，见表 1。
| 组别 | n | 年龄/岁 | BMI/kg·m-2 | 高血压 | 糖尿病 | Caprini评分 | 白蛋白/g·L-1 | PLT/×109·L-1 | D-二聚体/mg·L-1 | APTT/s | TC/mmol·L-1 | TG/mmol·L-1 | HDL-C/mmol·L-1 | LDL-C/mmol·L-1 | FSH/U·L-1 | LH/U·L-1 | T/ng·dL-1 | P/ng·mL-1 | E2/nmol·L-1 | PRL/ng·mL-1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ≥50 | ＜50 | ≥24 | ＜24 | 有 | 无 | 有 | 无 | ≥5分 | ＜5分 | ＜35 | ≥35 | ＞300 | ≤300 | ＞0.5 | ≤0.5 | ＜31 | ≥31 | ＞5.1 | ≤5.1 | ＞1.7 | ≤1.7 | ＜1.2 | ≥1.2 | ＞2.6 | ≤2.6 | ＜19.3 | ≥19.3 | ＞52.3 | ≤52.3 | ＜2.7 | ≥2.7 | ＜1.0 | ≥1.0 | ＜30 | ≥30 | ＞20 | ≤20 | ||||||||||||||||||||
| VTE组 | 42 | 27(64.29) | 15(35.71) | 13(30.95) | 29(69.05) | 3(7.14) | 39(92.86) | 9(21.43) | 33(78.57) | 19(45.24) | 23(54.76) | 6(14.29) | 36(85.71) | 9(21.43) | 33(78.57) | 37(88.10) | 5(11.90) | 23(54.76) | 19(45.24) | 14(33.33) | 28(66.67) | 36(85.71) | 6(14.29) | 25(59.52) | 17(40.48) | 18(42.86) | 24(57.14) | 7(16.67) | 35(83.33) | 22(52.38) | 20(47.62) | 24(57.14) | 18(42.86) | 5(11.90) | 37(88.10) | 26(61.90) | 16(38.10) | 23(54.76) | 19(45.24) | ||||||||||||||||||
| 非VTE组 | 226 | 107(47.35) | 119(52.65) | 49(21.68) | 177(78.32) | 19(8.41) | 207(91.59) | 17(7.52) | 209(92.48) | 16(7.08) | 210(92.92) | 19(8.41) | 207(91.59) | 28(12.39) | 198(87.61) | 33(14.60) | 193(85.40) | 91(40.27) | 135(59.73) | 62(27.43) | 164(72.57) | 32(14.16) | 194(85.84) | 102(45.13) | 124(54.87) | 118(52.21) | 108(47.79) | 64(28.32) | 162(71.68) | 17(7.52) | 209(92.48) | 106(46.90) | 120(53.10) | 12(5.31) | 214(94.69) | 84(37.17) | 142(62.83) | 105(46.46) | 121(53.54) | ||||||||||||||||||
| χ2 | 4.066 | 1.712 | 0.075 | 5.562 | 45.42 | 1.447 | 2.432 | 99.135 | 3.045 | 0.607 | 95.771 | 2.942 | 1.24 | 2.469 | 57.318 | 1.487 | 2.593 | 8.956 | 1.32 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| P | 0.044 | 0.191 | 0.784 | 0.018 | < 0.001 | 0.229 | 0.119 | < 0.001 | 0.081 | 0.436 | < 0.001 | 0.086 | 0.265 | 0.116 | < 0.001 | 0.223 | 0.107 | 0.003 | 0.251 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2.2 绝经期非肿瘤女性VTE的多因素Logistic回归分析
将单因素分析中具有统计学意义的特征纳入多因素Logistic回归分析, 结果显示：合并糖尿病(OR=15.318，95%CI:6.563~13.168，P=0.036)、Caprini评分≥5分(OR=7.737，95%CI:2.459~13.168，P=0.012)；D-二聚体>0.5 mg/L(OR=10.602，95%CI:3.767~17.706，P=0.000)；TG>1.7 mmol/L(OR= 2.651，95%CI:1.238~5.357，P=0.002)；LH>52.3 U/L (OR=1.539，95%CI:1.127~4.673，P=0.031)；E2 < 30 nmol/L(OR=1.164，95%CI: 1.051~2.058，P=0.047)为绝经期非肿瘤女性发生VTE的危险因素，见表 2。
| 变量 | B | SE | Wald χ2 | P | OR (95%CI) |
| 年龄 | 0.347 | 0.275 | 1.592 | 0.183 | 1.415(0.462~1.964) |
| 合并糖尿病 | 2.729 | 1.218 | 5.021 | 0.036 | 15.318(6.563~74.275) |
| Caprini评分≥5分 | 2.046 | 0.745 | 7.542 | 0.012 | 7.737(2.459~13.168) |
| D-二聚体＞0.5 mg/L | 2.361 | 0.623 | 14.362 | 0.000 | 10.602(3.767~17.706) |
| TG＞1.7 mmol/L | 0.975 | 0.294 | 10.998 | 0.002 | 2.651(1.238~5.357) |
| LH＞52.3 U/L | 0.431 | 0.176 | 5.996 | 0.031 | 1.539(1.127~4.673) |
| E2＜30 nmol/L | 0.152 | 0.085 | 3.198 | 0.047 | 1.164(1.051~2.058) |
| 常数项 | -36.578 | 9.153 | 15.970 | 0.000 | - |
2.3 预测模型的构建及效果验证
根据Logistic回归分析中的各因素变量回归系数与常数项构建绝经期非肿瘤女性VTE预测模型，Prob=1/(e^-Y), Y=36.578-2.729×合并糖尿病-2.046× Caprini评分-2.361×血清D-二聚体-0.975×血清TG-0.431×血清LH-0.152×血清E2。以Prob作为检验指标，结果显示：模型的灵敏度为90.30%，特异度为94.10%，曲线下面积为0.915，说明模型具有较好的预测价值，见图 1。以模型ROC曲线中指标Prob临界值(0.51)作为依据，当Prob≥0.51时表明发生VTE。当Prob < 0.51时则表明不发生VTE，以模型样本进行混淆矩阵回代检验，结果发现该模型在预测42例绝经期非肿瘤女性发生VTE的情况与实际情况的符合率为90.47%(38/42)，预测226例绝经期非肿瘤女性未发生VTE的情况与实际情况的符合率为88.05%(199/226), 总体预测正确率为88.43%(237/268)，见表 3。
|
| 图 1 绝经期非肿瘤女性发生VTE预测模型的ROC曲线分析 |
| 实际值 | n | 预测值 | |
| 发生VTE | 未发生VTE | ||
| 发生VTE | 42 | 38(90.48) | 4(9.52) |
| 未发生VTE | 226 | 27(11.95) | 199(88.05) |
3 讨论
女性在绝经过渡期，其卵巢功能的衰退，激素水平的改变，会使血管的保护功能和抗血栓形成功能明显降低，存在易发VTE倾向。而VTE发展过程中会出现栓子脱落，引起肺栓塞，威胁患者生命[6]。因此，研究绝经期女性发生VTE的危险因素，对临床采取措施来降低绝经期女性发生VTE具有重要意义。基于绝经期非肿瘤女性的流行病学和临床资料，采用Logistic回归找出危险因素，并通过危险因素的回归系数和常量构建预测模型，可为早期预防绝经期非肿瘤女性发生VTE提供依据。
早在2010年，邱荣飞等[7]研究报道，在未采取任何干预的绝经期女性中，其VTE发生率为18.75%。本文在对268例绝经期非肿瘤女性是否发生VTE的流行病学统计分析中发现42例存在VTE，发生率为15.67%(42/268)，略低于2010年的研究数据，这可能与人们的健康意识提高或是抽样误差有关。目前关于绝经期发生VTE的机制尚未明确，有可能是多因素相互作用所致。本研究对268例绝经期非肿瘤女性的临床资料进行统计分析发现：年龄、是否患糖尿病、Caprini评分、D-二聚体、TG、LH、E2存在差异。经多因素Logistic回归分析得出：合并糖尿病、Caprini评分≥5分、D-二聚体>0.5mg/L、TG>1.7 mmol/L、LH>52.3 U/L、E2 < 30 nmol/L是绝经期非肿瘤女性发生VTE的危险因素。其原因分析为：糖尿病患者的机体长期处在血糖紊乱中，血液黏稠度增高，血流速度减缓[8]，使聚集的红细胞容易对血管壁造成损伤，从而增加VTE风险[9]。激素水平能促进胰岛β细胞分泌胰岛素，起到调节血糖的作用[10-11]。但绝经期女性的性激素水平发生了改变，雌激素水平降低，会增加胰岛素抵抗[12-13]，影响碳水化合物代谢，导致雌激素调节血糖的作用减弱或丧失，进而增加合并有糖尿病的绝经期女性VTE发生风险。Caprini量表是一个极为细致的个体化血栓风险评估量表，许多研究也证实了该量表在评估血栓风险中的有效性和可行性[14-15]。在肿瘤中，有研究表明Caprini评分≥5分(极高危)与VTE发病呈正相关，且是低危患者的36.573倍[16]。但也有研究表明，单独使用Caprini评估妇科恶性肿瘤深静脉血栓的灵敏度不高，需联合D-二聚体一起评估[17]。循环血液中的D-二聚体表达水平升高，标志着纤溶和凝血系统均被激活。因为D-二聚体由纤维蛋白单体经活化因子Ⅹ Ⅲ交联后再经纤溶酶水解所产生，而在这水解过程中，会破坏毛细血管间的紧密连接和基底膜，造成血管损害，使血液循环和血流动力学发生改变，易出现大量的微血栓。国外也有学者推荐血栓风险评分量表应联合D-二聚体值方能提高VTE的诊断价值[18]。但中华医学会外科学分会血管外科学组制定的静脉血栓诊断和治疗指南中提出[19]。VTE的可能性评估应先由D-二聚体检测，再经彩色多普勒超声检查，最后作出诊断。这说明了即便是检测到绝经期女性的D-二聚体处于高水平，也还需彩超作进一步的确诊。然而，彩超检查会因操作仪器和医务人员水平等因素，使其在某些基层医院中应用受限。TG是反映血脂的重要指标之一，血脂异常会降低血管内皮依赖性的舒张功能及血管内皮抗氧化能力。绝经期女性因卵巢功能退化，卵巢颗粒细胞芳香化酶活性明显降低，雌激素生成减少，低水平的雌激素会使TG水平异常增高[20-21]，而血脂异常升高容易损伤血管内皮细胞[22]，刺激血小板进入活化状态，诱发血小板聚集，增加血流阻力，使血液黏稠度增高，诱发VTE。另外，卵巢功能退化，卵巢激素的合成与分泌也会不断减少，最终会打破机体性激素的平衡，使女性机体的LH水平异常升高，E2水平异常下降，进而影响血管内皮功能，上调TG水平，导致血脂代谢紊乱[23]，诱发血栓疾病。
一个良好的预测模型能够准确预测疾病发生的可能性，发现高危人群进行密切监测及有效干预可降低疾病的发生风险，而选择有效指标是建立预测模型的关键。本研究通过Logistic回归分析筛选影响绝经期非肿瘤女性发生VTE的危险因素，根据各因素变量的回归系数与常数项建立预测模型，发现模型具有较高的灵敏度和特异度，其原因分析为：首先进行独立样本数据的验证，对一些不相关或相关不大的因素进行排除，避免过拟合现象，降低不相关临床指标对模型产生的影响。多个指标组合实现信息互补，增强诊断的灵敏度和特异度。经验证该模型在预测绝经期非肿瘤女性发生VTE的总体正确率为88.43%。说明通过上述绝经期非肿瘤女性发生VTE的危险因素来构建预测模型，能有效提高绝经期非肿瘤女性发生VTE预测效能。同时也反映了临床变量的组学数据模型预测效果具有一定的实用价值。
综上，合并糖尿病、Caprini评分≥5分、D-二聚体> 0.5 mg/L、TG>1.7 mmol/L、LH>52.3 U/L、E2 < 30 nmol/L均是绝经期非肿瘤女性发生VTE的危险因素，根据这些危险因素构建预测模型，有助于提高临床对绝经期非肿瘤女性VTE风险评估能力。由于本研究的病例资料均来自我科，仅为单中心研究，且样本数有限，结果难免存在一些偏倚，将在今后加大样本量并进行多中心研究，进一步增强研究结果可靠性。
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